Часть 2

тами и чрезмерно всасывается в кишечнике). Усиление всасывания связано со снижением плазменного уровня гепцидина (регулятора поглощения железа), выработка которого уменьшается на фоне неэффективного эритропоэза (например, при большой β-талассемии). Если больные не получают препараты хелаторов железа в достаточном количестве, у них развивается вторичный гемохроматоз. При этом смерть обычно наступает на втором или третьем десятилетии жизни от сердечной недостаточности. Наиболее эффективный метод лечения — трансплантация костного мозга в раннем детском возрасте (применение ограничено поиском подходящего донора).

При малой β-талассемии обычно наблюдают лишь умеренную гипохромную микроцитарную анемию; заболевание практически не влияет на продолжительность жизни. Так как аналогичная гематологическая картина характерна и для железодефицитной анемии, требуется дифференциальная диагностика с применением соответствующих лабораторных исследований (описанных далее в этой главе). Основной метод диагностики малой β-талассемии — электрофорез гемоглобина. Помимо снижения содержания HbA (α2β2), происходит повышение уровня HbA2 (α2δ2). Диагностика большой β-талассемии может основываться на клинических проявлениях. Картина мазков периферической крови соответствует тяжелой микроцитарной анемии, форма эритроцитов значительно варьирует (пойкилоцитоз), количество ретикулоцитов повышено. При электрофорезе Hb отмечают значительное снижение содержания или полное отсутствие HbA, увеличение доли HbF; характерно нормальное или повышенное содержание HbA2. При помощи ДНК-анализа проводят пренатальную диагностику обеих форм талассемии.

Болезнь HbH (обусловленная делецией трех копий гена α-глобина) протекает легче, чем большая β-талассемия, так как образование α- и β-цепей глобина относительно сбалансировано и гемопоэз остается эффективным. Развивается умеренная анемия, обычно не требующая гемотрансфузий. У таких больных редко происходит избыточное накопление железа (характерное для большой β-талассемии). Носительство с признаками α-талассемии (при делеции двух копий гена α-глобина) — обычно бессимптомное — характеризуется микроцитозом и легкой анемией.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Эритроциты подвергаются воздействию различных окислителей эндогенного и экзогенного происхождения, которые в норме инактивируются при помощи восстановленного глутатиона. Нарушения функции ферментов, отвечающих за образование глутатиона, сопровождаются снижением антиоксидантной защиты красных кровяных клеток и могут приводить к гемолитической анемии. Наиболее изученная (и распространенная) форма таких анемий — недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Идентифицировано свыше 400 вариантов гена (расположенного на Х-хромосоме), кодирующего данный фермент, однако только немногие приводят к развитию заболевания. Один из наиболее значимых — ген

Г6ФД-А, носителями которого являются приблизительно 10% афроамериканцев. Активность такого фермента остается нормальной, однако укорачивается период полураспада. Поскольку способность эритроцитов к обновлению белков крайне ограничена, содержание и активность Г6ФД-А в стареющих клетках прогрессивно снижается, соответственно, они становятся более уязвимыми к оксидативному стрессу.

Недостаточность Г6ФД остается бессимптомной до тех пор, пока пациент не подвергается воздействию неблагоприятных факторов внешней среды, приводящих к усиленному образованию свободных радикалов (наибольшее значение имеют инфекции и прием лекарственных препаратов). Подобные эффекты обнаружены у противомалярийных препаратов (в том числе примахина), сульфонамидов, нитрофуранов, фенацетина , аспирина♠ (в большой дозировке) и производных витамина К. Чаще причиной гемолиза становятся инфекции (сопровождающиеся усиленной выработкой свободных радикалов фагоцитами). При вышеуказанных состояниях образуются такие активные соединения, как перекись водорода (нейтрализуются восстановленным глутатионом с образованием его окисленной формы). Поскольку у больных с недостаточностью Г6ФД нарушена регенерация глутатиона, свободные радикалы повреждают различные элементы эритроцита, например, цепи глобина (содержащие легко окисляющиеся сульфгидрильные группы). Окисленный гемоглобин денатурирует и выпадает в осадок с образованием внутриклеточных включений — телец Гейнца. Последние, в свою очередь, могут вызывать значительное повреждение клеточной мембраны (внутрисосудистый гемолиз). Сохраняющиеся клетки характеризуются снижением пластичности. Кроме того, их мембрана может повреждаться при попытке фагоцитов селезенки извлечь тельца Гейнца, что сопровождается появлением в крови так называемых «укушенных» клеток (рис 12.7). Изменения эритроцитов способствуют их задержке и фагоцитозу в синусоидах селезенки (внесосудистому гемолизу).

Гемолиз, индуцированный приемом лекарственных средств, протекает остро; тяжесть клинических проявлений варьирует. Как правило, признаки гемолиза обнаруживают после небольшого скрытого периода (обычно 2–3 дня). Поскольку ген Г6ФД расположен на Х-хромосоме, у лиц мужского пола поражаются все красные кровяные клетки. У гетерозиготных носителей женского пола благодаря случайному характеру инактивации одной из Х-хромосом (см. главу 7) имеется две популяции эритроцитов (нормальная и со сниженной активностью Г6ФД). Таким образом, носительство аномального гена приводит к более выраженным проявлениям у мужчин (повышенной чувствительности к оксидантному стрессу), тогда как у большинства женщин протекает бессимптомно, за исключением случаев значительного преобладания клеток с дефицитом фермента (неблагоприятная лайонизация половой хромосомы). При носительстве гена Г6ФД-А недостаточность фермента (способствующая лизису клеток) более выражена в старых эритроцитах. Гемолиз обычно само-

520 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Рис. 12.7. Мазок периферической крови при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) после приема лекарственного средства-окислителя. При малом увеличении представлены эритроциты, содержащие преципитаты из денатурированного глобина (тельца Гейнца), выявленные при помощи суправитального окрашивания. При извлечении этих включений макрофагами селезенки образуются «укушенные клетки», одна из которых показана в данном мазке. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна [Robert W. McKenna], кафедра патологии, Югозападная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

стоятельно купируется (даже при продолжении приема лекарственного средства) благодаря компенсаторному усилению выработки молодых (резистентных) красных кровяных телец костным мозгом. Носительство других вариантов генов Г6ФД, например средиземноморского (наиболее распространенного среди жителей Ближнего Востока), характеризуется более выраженной недостаточностью этого фермента и склонностью к развитию тяжелого гемолиза при воздействии окислителей.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкий вариант гемолитической анемии, обусловленный поражением полипотентных клеток-пред- шественников миелопоэза (в основе лежит мутация, приводящая к дефектам мембраны). Аномалия затрагивает ген PIGA, необходимый для синтеза трансмембранного гликолипида — фосфатидилинозитолгликана (PIG), удерживающего различные белки на поверхности клетки. При отсутствии мембранного якоря последние не могут эспрессироваться на поверхности клетки. Также в патологический процесс вовлекаются белки, предотвращающие спонтанную активацию комплемента на поверхности клеток. В результате из клеток-предшественников с дефицитом PIG образуются крайне чувствительные к действию комплемента эритроциты. Считают, что причина преимущественно ночного развития гемолиза — относительный респираторный ацидоз во время сна (в связи с задержкой углекислого газа). Причина развития приступов (пароксизмов) гемолиза неясна. Кроме того, у больных уменьшено количество

ряда других PIG-связанных белков в мембране гранулоцитов и тромбоцитов, чем можно объяснить склонность к инфекционным заболеваниям и тромбозу.

Ген PIGA расположен на X-хромосоме, соответственно клетки в норме содержат лишь одну активную копию; при мутациях обычно развивается дефицит PIG. Поскольку при ПНГ поражаются все миелоидные клетки, предполагают, что мутации возникают

вполипотентной клетке-предшественнике миелопоэза. Примечательно, что в норме у подавляющего большинства (если не у всех) здоровых людей костный мозг содержит некоторое число клеток с низким уровнем PIG, несущих мутации аналогичные таковым при ПНГ. Вероятно, клиника ПНГ развивается лишь

втех редких случаях, когда возникают благоприятные условия для выживания клона с дефицитом PIG. Одна из таких ситуаций — первичная недостаточность костного мозга (апластическая анемия), связанная обычно с иммунным разрушением или подавлением клеток-предшественников. Выдвигают гипотезу, что при ПНГ аутореактивные Т-лимфоциты распознают PIG-связанные антигены нормальных клетокпредшественников. Поскольку клетки с дефицитом PIG не экспрессируют на своей поверхности такие

«мишени», они избегают иммунного разрушения и постепенно замещают нормальные элементы костного мозга. В настоящее время проходят испытания препараты, основанные на антителах, подавляющих образование мембраноатакующего комплекса из компонентов комплемента C5–9 (и следовательно предотвращающих гемолиз).

Иммунные гемолитические анемии

Эти редкие формы гемолитической анемии обусловлены образованием антител к антигенным детерминантам мембраны эритроцитов. Образование аутоантител может быть спонтанным либо экзогенно индуцированным (некоторыми лекарственными средствами и химическими соединениями). Классификация иммунных гемолитических анемий основана на двух принципах:

типе антител и наличии фоновых состояний (приведены в табл. 12.4).

Вне зависимости от этиологии, основным критерием для постановки диагноза иммунных гемолитических анемий считают наличие антител и /или комплемента, фиксированных на эритроцитах. Для этого проводят прямую антиглобулиновую пробу Кумбса, основанную на определении количества антител животных к человеческим иммуноглобулинам или комплемента, необходимого для агглютинации эритроцитов исследуемой крови. Для определения мишени для аутоантител используют непрямую пробу Кумбса (агглютинация определенных эритроцитов при помощи сыворотки крови пациента).

Иммунные гемолитические анемии, опосредованные тепловыми антителами

Гемолиз вызывают иммуноглобулины класса G (IgG) или (реже) класса А (IgA), активные при 37 °С. Более чем у 60% пациентов заболевание развивается идиопатически (первично), в 25% случаев — на фоне патологии иммунной системы (например, при системной крас-

ной волчанке), в остальных случаях — провоцируется лекарственными средствами. Опсонизация эритроцитов аутоантителами приводит к их фагоцитозу в селезенке

Таблица 12.4. Классификация иммунных гемолитических анемий

Опосредованные тепловыми антителами

•Первичная (идиопатическая) анемия

•Вторичные анемии: опухоли из В-лимфоцитов (например, хронический лимфоцитарный лейкоз), аутоиммунные нарушения (например, системная красная волчанка), расстройства на фоне

приема лекарственных препаратов (например, α-метилдопы, пенициллина, В-хинина)

Опосредованные холодовыми антителами

•Острые анемии: микоплазменная инфекция, инфекционный мононуклеоз

•Хронические анемии: идиопатическая, при опухолях из В-лимфоцитов (например, лимфоплазмоцитарной лимфоме)

или за ее пределами. В мазках периферической крови нередко обнаруживают сферические клетки, что может напоминать картину наследственного сфероцитоза. По-видимому, такие клетки появляются в результате неполного фагоцитоза эритроцитов, покрытых антителами (с уменьшением отношения площади поверхности к объему). Образующиеся сфероциты через короткий промежуток времени разрушаются в селезенке (см. выше). Тяжесть течения иммунных гемолитических анемий варьирует в достаточно широких пределах. В большинстве случаев развивается хроническая среднетяжелая анемия и умеренная спленомегалия, зачастую лечение не требуется.

Механизмы гемолиза, индуцированного лекарственными средствами, различны и в некоторых случаях до конца не ясны. Некоторые препараты (как например, α-метилдопа) стимулируют образование аутоантител

кспецифическим антигенам эритроцитов (особенно

кдетерминантам резус-фактора). Клинические проявления при этом идентичны идиопатической (первичной) иммунной гемолитической анемии. По-видимому, лекарственные средства изменяют нормальные эпитопы, позволяя таким образом Т-лимфоцитам преодолевать толерантность к мембранным белкам (см. главу 5). Препараты типа пенициллина могут играть роль гаптенов и вызывать гуморальный иммунный ответ после связывания мембранными белками эритроцитов. В других случаях антитела связываются с лекарственным соединением с образованием осаждающихся на эритроцитах иммунных комплексов. Гемолиз может быть обусловлен связыванием комплемента или фагоцитозом (иммунные комплексы при этом выполняют функцию опсонинов).

Иммунные гемолитические анемии, опосредованные холодовыми антителами

Эти анемии вызывают низкоаффинные иммуноглобулины класса М (IgM), которые могут связываться с

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 521

мембраной эритроцитов лишь при снижении температуры до 30 °С или менее (обычно в дистальных частях тела — ушных раковинах, пальцах рук и ног). Хотя IgM хорошо связывает комплемент, взаимодействие компонентов последнего неэффективно при температуре ниже 37 °С. В результате большинство клеток, несущих IgM на своей мембране, связывает некоторое количество молекул C3b, но не разрушается в периферическом кровотоке. Когда они перемещаются в более теплые области, слабо связанные антитела IgM отщепляются, однако «оболочка» из C3b сохраняется. Поскольку C3b играет роль опсонина (см. главу 2), такие эритроциты фагоцитируются мононуклеарными фагоцитами (особенно клетками Купфера), и происходит внесосудистый гемолиз. Холодовые агглютинины иногда образуются в период реконвалесценции после микоплазменной пневмонии или инфекционного мононуклеоза, что сопровождается легкой анемией, не имеющей существенного клинического значения. Хроническая гемолитическая анемия, опосредованная холодовыми антителами, может развиваться при лимфоидных опухолях или идиопатически. У таких больных, помимо анемии, часто наблюдают феномен Рейно (возникающий за счет агглютинации эритроцитов в капиллярах открытых частей тела).

Гемолитические анемии, обусловленные механическим повреждением эритроцитов

Механическое повреждение красных кровяных клеток происходит при многих состояниях. Клинически значимый гемолиз может развиваться у больных с протезами клапанов сердца или при сужении (частичной непроходимости) сосудов. Травматическую гемолитическую анемию иногда случайно выявляют после деятельности, связанной с повторяющимися ударами (например, после марафонского бега или продолжительной игры на барабане «бонго»). На практике наибольшее значение имеет гемолиз у больных с искусственными сердечными клапанами, когда возникает достаточная для разрушения эритроцитов турбулентность кровотока. Микроангиопатическая гемолитическая анемия развивается на фоне частичной обструкции мелких сосудов, чаще всего при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (см. далее), которое сопровождается отложением фибрина в микроциркуляторном русле. Микроангиопатическая гемолитическая анемия может возникнуть также при следующих состояниях: злокачественной артериальной гипертензии, системной красной волчанке (СКВ), тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП), гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) и диссеминированном раке. Морфологические признаки повреждения эритроцитов ярко выражены и характеризуются наличием таких патологических форм, как «зубчатые клетки» или «клетки-репьи» (эхиноциты), «шлемообразные клетки» (шизоциты) и «треугольные клетки» или «клетки-шпоры» (шистоциты) (рис. 12.8). Хотя микроангиопатический гемолиз обычно не требует специального лечения, его обнаружение может помочь в диагностике основного заболевания.

522 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Рис. 12.8. Микроангиопатическая гемолитическая анемия. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) [мазок периферической крови]: в поле зрения обнаруживается несколько фрагментированных красных кровяных клеток. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Малярия

Малярию считают одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний (во всем мире страдает 200 млн человек). Малярия эндемична для многих стран Азии и Африки, однако в связи с развитием авиационной транспортной сети случаи заболевания регистрируют повсеместно. Возбудители малярии (различают четыре вида) — одноклеточные паразиты. Наибольшее значение имеет Plasmodium falciparum, вызывающий тропическую (злокачественную 3-днев- ную) малярию с высокой летальностью. Другие патогенные для людей разновидности плазмодиев —

P. malariae, P. vivax и P. ovale вызывают малярию с относительно доброкачественным течением. Существует лишь один путь передачи — через укус женских особей комаров рода Anopheles, человек служит единственным естественным резервуаром для возбудителя.

Этиология и патогенез. Жизненный цикл плазмодиев сложен. Комариный укус сопровождается проникновением спорозоитов из слюны переносчика в кровь человека. В течение нескольких минут инфицируются клетки печени, где паразиты начинают интенсивно делиться с образованием шизонтов, содержащих тысячи мерозоитов. После завершения инкубационного периода (продолжительность которого зависит от вида плазмодия

исоставляет от нескольких дней до недель) мерозоиты выходят в кровь и заражают эритроциты. В последних плазмодии продолжают бесполовое размножение (шизогонию) с образованием новых мерозоитов и гаметоцитов, способных инфицировать очередного комара. В процессе эритроцитарной шизогонии плазмодии проходят стадию трофозоитов, имеющих специфичное для каждой из четырех форм малярии строение (возбудителя идентифицируют в толстых мазках периферической крови, окрашенных специальными методами). Завершает бесполый цикл превращение трофозоитов в мерозоиты

иих выход в кровь с лизисом клеток.

Клинические проявления. Клинико-морфологические особенности различных видов малярии обусловлены следующими факторами.

Высвобождение новых мерозоитов из эритроцитов происходит с определенными интервалами, составляющими приблизительно 48 ч для P. vivax, P. ovale

иP. falciparum и 72 ч для P. malariae. Приступы лихорадки совпадают с выходом возбудителей в кровь. Разрушение большого количества красных кровяных клеток приводит к развитию гемолитической анемии. Благодаря выделению из лизированных клеток малярийного пигмента бурого цвета (сходного с гематином) развивается пигментация, главным образом селезенки, в меньшей степени — печени, лимфатических узлов

икостного мозга. Компенсаторное усиление защитных фагоцитарных механизмов приводит к выраженной гиперплазии мононуклеарной системы в различных частях организма. Как правило, у больных наблюдают выраженную спленомегалию, реже — гепатомегалию.

Тропическая малярия часто осложняется поражением мозга — это так называемая церебральная малярия. В норме поверхность эритроцитов заряжена отрицательно, что препятствует их взаимодействию с эндотелием сосудов. На клетках, инфицированных P. falciparum, обнаруживают положительно заряженные белки (вырабатываемые плазмодиями), которые связываются с молекулами адгезии, экспрессируемыми активированным эндотелием (в том числе с молекулой межклеточной адгезии-1). При этом происходит накопление красных кровяных клеток в посткапиллярных венулах. В головном мозге обнаруживают переполненные инфицированными зараженными эритроцитами расширенные сосуды, часто обтурированные микротромбами. Церебральная малярия скоротечна, на фоне судорожных припадков или комы летальный исход обычно наступает в течение нескольких дней (недель). Тем не менее тропическая малярия чаще протекает хронически, может осложняться гемоглобинурической лихорадкой (представляет собой массивный гемолиз, приводящий к желтухе, гемоглобинемии и гемоглобинурии). Патогенез этого редкого осложнения неясен.

При адекватной химиотерапии прогноз большинства форм малярии благоприятен; однако терапия тропической малярии все больше затрудняется (из-за появления резистентных штаммов). В связи с возможным развитием тяжелых осложнений большое значение имеют своевременная диагностика и лечение, которые иногда откладываются при недостаточной врачебной настороженности. Снижения заболеваемости можно было бы достичь с помощью эффективной вакцины, которая, несмотря на длительный поиск, все еще не разработана.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гемолитические анемии

•Наследственный сфероцитоз — наследственное аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное аномалиями белков мембранного скелета эритроцитов, приводящими к потере

фрагментов плазмолеммы с дальнейшей трансформацией клеток в сфероциты. Фагоцитоз сфероцитов в селезенке приводит к развитию

анемии и спленомегалии.

•Серповидно-клеточная анемия — заболевание

с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит мутация β-глобина. При отщеплении кислорода происходит обра-

зование высокомолекулярных полимеров гемоглобина, вызывающих деформацию эритроцитов (образование серповидных клеток). Закупорка сосудов серповидными клетками (ведущая к инфарктам различных тканей) проявляется острыми болевыми кризами. Развитие гемолитической анемии (среднетяжелой или тяжелой) связано с повреждением мембраны эритроцитов при многократных эпизодах образования серповидных клеток.

•Талассемии — группа аутосомно-кодоминант-

ных заболеваний, при которых мутации в генах α- или β-глобина приводят к снижению синте-

за белкового продукта (развивается микроцитарная гипохромная анемия). При β-талассемии неспаренные цепи α-глобина образуют нерастворимые скопления, повреждающие эритроцитарные клетки-предшественники и, соответственно, нарушающие эритропоэз.

•Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидро- геназы (Г6ФД) — сцепленная с X-хромосомой аномалия, при которой красные кровяные клетки чрезвычайно чувствительны к оксидативному стрессу.

•Иммунные гемолитические анемии обусловлены связыванием антител с поверхностными антигенами эритроцитов — нормальными структурными компонентами клеток или антигенами, модифицированными за счет присоединения гаптенов (например, лекарственных средств). Фиксация иммуноглобулинов может приводить к опсонизации и фагоцитозу эритроцитов в селезенке или активации системы комплемента и внутрисосудистому гемолизу.

Анемии вследствие снижения эритропоэза

Воснове развития этих анемий может лежать недостаточное поступление необходимых для эритропоэза питательных веществ, особенно железа, фолиевой кислоты

и витамина B12. Снижение эритропоэза также возникает при нарушении функций костного мозга (апластических анемиях) или при его замещении опухолевыми либо воспалительными клетками (анемия на фоне миелофтиза).

Вэтом разделе представлены наиболее распространенные варианты дефицитных и апластических анемий.

Железодефицитная анемия

По различным данным, анемией страдает от 10 до 25–50% общей популяции в развитых и развиваю-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 523

щихся странах соответственно, наиболее распространенной причиной служит дефицит железа (также наиболее частая форма недостаточности питания).

Впатогенезе развития заболевания участвуют различные факторы (в зависимости от региона), которые будут рассмотрены в контексте нормального метаболизма железа.

Общее содержание железа в организме составляет около 2 г у мужчин и 6 г у женщин. Приблизительно 80–85% железа включается в метаболизм (активный пул), 80% приходится на гемоглобин, остальная часть — на миоглобин и железосодержащие ферменты (например, каталазу и цитохромы). В среднем 15–20% общего количества железа депонируется в форме гемосидерина и в виде комплексов с ферритином. Функцию депо выполняют главным образом печень, селезенка, костный мозг и скелетная мускулатура. Поскольку ферритин представляет одну из форм накопленного железа, его сывороточный уровень позволяет судить о состоянии пула депонирования. Исследование аспиратов костного мозга — более достоверный (хотя и инвазивный) метод оценки содержания железа в организме. За транспорт железа отвечает плазменный белок — трансферрин.

Внорме насыщение трансферрина железом составляет приблизительно 33% (при среднем сывороточном уровне железа 120 мкг/дл у мужчин и 100 мкг/дл у женщин). Таким образом, общая железосвязывающая способность сыворотки находится в диапазоне от 300 до 350 мкг/дл. Высокая распространенность дефицита железа в различных регионах привела к развитию механизмов задержки железа в процессе эволюции человека. Его экскреция ограничивается 1–2 мг в день, в основном за счет слущивания эпителиальных клеток кожи и слизистых оболочек; регулируемые пути выведения отсутствуют. Таким образом, основной механизм поддержания баланса железа — изменение его усвоения из пищи. Большинство жителей постиндустриальных стран получают ежедневно 10–20 мг железа. В основном железо находится в гемовой форме (животные продукты), остальная часть приходится на неорганическое, негемовое, железо (в овощах и фруктах). Усваивается приблизительно 20% поступающего гемового железа и 1–2% негемового, таким образом, западная диета полностью восполняет ежедневные потери.

Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, при этом оно должно пройти через мембраны апикальной и базолатеральной поверхностей энтероцитов (рис. 12.9). Механизмы транспорта негемового железа через каждую из этих мембран различны. После восстановления трехвалентного железа редуктазой оно переносится сквозь апикальную мембрану в цитоплазму при помощи двухвалентного металлического транспортера-1 (DMT1). В переносе железа через базолатеральную мембрану на трансферрин плазмы крови участвует, по крайней мере, два белка: ферропортин (отвечающий за транспорт) и гефестин (снова окисляющий железо до трехвалентного состояния). Ферропортин и DMT1 экспрессируются во многих тканях организма, где также участвуют в транспорте железа. С трансферрином плазмы связывается не все желе-

зо, поглощенное энтероцитами (рис. 12.9). Оставшаяся часть железа переходит на ферритин и теряется со слущивающимися клетками слизистой оболочки.

Если организм насыщен железом, большая часть этого минерала после проникновения в энтероциты двенадцатиперстной кишки связывается с ферритином и не передается на трансферрин; при его дефиците или в случае неэффективного эритропоэза перенос на трансферрин плазмы усиливается. Это равновесие регулирует гепцидин — низкомолекулярный полипептид, вырабатываемый в печени (интенсивность синтеза и высвобождения зависит от уровня железа). Плазменный гепцидин связывается с ферропортином, вызывая его интернализацию (переход в цитоплазму) и разрушение. Таким образом, повышение уровня гепцидина приводит к уменьшению числа молекул ферропортина на энтероцитах и замедлению переноса железа на трансферрин. Напротив, при низком уровне гепцидина на фоне гемохроматоза (см. главу 16) перенос железа из энтероцитов в плазму крови усиливается, что лежит в основе избыточного системного накопления железа.

К отрицательному балансу железа и развитию анемии могут приводить следующие причины. В США недостаточное поступление железа с пищей — относительно редкая причина анемии, так как большая часть населения ежедневно с пищей получает его в объеме 10–20 мг, что в достаточной степени компенсирует физиологические потери у женщин и даже избыточно для мужчин. Тем не менее во многих регионах мира дефицит железа обусловлен, в первую очередь, неполноценным питанием и низкой его биопригодностью в продуктах растительного происхождения (у вегетарианцев). Другой причиной железодефицита служит нарушение всасывания (мальабсорбция) на фоне целиакии (кишечная спру, или глутеновая энтеропатия), а также постгастрэктомическое состояние (см. главу 15). Повышенная потребность (во время беременности и у грудных детей),

не компенсированная поступлением железа с пищей, также приводит к его дефициту. В развитых странах ведущей причиной железодефицитной анемии является хроническая кровопотеря, обусловленная патологией желудочно-кишечного тракта (при язвенной болезни, опухолях толстого кишечника, геморрое, анкилостомозе и т.д.) или женской половой системы (например, при меноррагии, метроррагии, опухолях).

Независимо от причины, дефицит железа нарастает незаметно. Первоначально происходит истощение депо и, следовательно, уменьшение сывороточного уровня ферритина (при этом наблюдают отрицательное окрашивание костного мозга на железо). В дальнейшем в сыворотке снижается уровень железа, повышается ее железосвязывающая способность. В итоге нарушается синтез гемоглобина, миоглобина и других железосодержащих белков, что приводит к анемии, снижению физической и умственной работоспособности, а также ослаблению иммунной защиты.

Морфология

За исключением отдельных случаев, железодефицитная анемия протекает относительно легко. В крови обнаруживают микроцитоз и гипохромию эритроцитов, отражающие уменьшение MCV и MCHC (рис. 12.10). По неясным причинам дефицит железа часто сопровождается увеличением количества тромбоцитов в крови. Несмотря на компенсаторное повышение уровня эритропоэтина, из-за ослабления реакции костного мозга (на фоне дефицита) он подвергается лишь незначительной гиперплазии. Экстрамедуллярное кроветворение развивается редко.

Клинические проявления. В большинстве случаев железодефицитная анемия протекает бессимптомно.

Рис. 12.10. Гипохромная микроцитарная железодефицитная анемия. В поле зрения визуализируются мелкие эритроциты с узким кольцом гемоглобина на периферии, а также отдельные насыщенные гемоглобином клетки из крови, перелитой незадолго перед исследованием. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

При тяжелом течении иногда отмечают неспецифические проявления — слабость, апатию, бледность кожных покровов и слизистых оболочек. У лиц, страдающих анемией в течение продолжительного времени, происходит истончение, уплощение и деформация ногтевых пластинок. Нередко наблюдают извращение аппетита (больные употребляют в пищу несъедобные вещества, например, мел или глину).

Диагностические критерии — анемия, гипохромия

имикроцитоз, низкие сывороточные уровни ферритина и железа, уменьшение насыщения трансферрина

иувеличение полной железосвязывающей способности, а также положительный ответ на терапию препаратами железа. Эта форма анемии редко служит непосредственной причиной смерти, хотя заболевание диагностируют у многих умерших. Необходимо отметить, что у лиц, получающих полноценное питание, микроцитарная гипохромная анемия, — не самостоятельное заболевание, а симптом другой патологии.

Анемия при хронических заболеваниях

Это самая распространенная форма анемии у госпитализированных больных. Несмотря на сходные с железодефицитной анемией симптомы, патогенез анемии при хронических болезнях представляет задержку железа в фагоцитах ретикулоэндотелиальной системы на фоне воспалительных процессов при таких состояниях, как хронические бактериальные инфекции (остеомиелит, бактериальный эндокардит и хронический абсцесс легкого), иммунопатологические заболевания (ревматоидный артрит и болезнь Крона)

иопухоли (например, лимфома Ходжкина, рак легкого

имолочной железы).

Сывороточный уровень железа обычно снижен; красные кровяные клетки представлены как нормо-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 525

хромными нормоцитами, так и гипохромными микроцитами (при этом гематологическая картина напоминает железодефицитную анемию). Тем не менее анемия при хронических заболеваниях имеет ряд особенностей — накопление железа в костном мозге, высокий уровень ферритина и снижение полной железосвязывающей способности сыворотки (эти признаки облегчают дифференциальную диагностику). Эти проявления обусловлены ингибирующим влиянием гепцидина на активность ферропортина мононуклеарных фагоцитов, приводящим к замедлению передачи железа из депонированного состояния в клеткипредшественники эритроидного ряда. Выработку гепцидина печенью стимулируют провоспалительные цитокины. Кроме того, на фоне хронического воспаления компенсаторное увеличение уровня эритропоэтина подавлено и не соответствует тяжести анемии. Роль задержки железа в депо при хронических воспалительных процессах неясна; выдвигают гипотезы о подавлении роста железо-зависимых микроорганизмов или стимуляции иммунного ответа при помощи этого механизма. Назначение препаратов эритропоэтина и железа позволяет корригировать анемию, однако полное излечение возможно лишь при условии эффективной терапии основного заболевания.

Мегалобластные анемии

В основе мегалобластных анемий лежат две основные причины: недостаток фолиевой кислоты или витамина B12. Оба вещества участвуют в синтезе ДНК, следовательно, приводят к сходным нарушениям гемопоэза. Однако, как будет показано далее, причины и следствия дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты имеют ряд существенных различий.

Патогенез. Основная морфологическая особенность мегалобластных анемий — увеличение размеров клеток-предшественников эритроидного ряда (мегалобластов), от которых происходят аномально крупные эритроциты (макроциты). Изменения затрагивают и другие миелоидные клетки. В частности, из предшественников гранулоцитов образуются гигантские метамиелоциты, а затем — характерные

гиперсегментированные нейтрофилы. Увеличение клеток связано с нарушением синтеза ДНК и созревания ядер, приводящим к задержке деления. Сохранение нормальной скорости синтеза РНК и белков органелл при замедлении процессов в ядре ведет к асинхронному созреванию ядер и цитоплазмы гемопоэтических клеток-предшественников. Анемия связана с рядом последствий этого нарушения. Дефект синтеза ДНК приводит к апоптозу части мегалобластов в костном мозге (неэффективному гемопоэзу). Остальные мегалобласты дифференцируются до красных кровяных телец после меньшего (по сравнению с нормой) числа делений, то есть снижается их потенциал. Изменения предшественников гранулоцитов и тромбоцитов развиваются аналогично. В итоге у большинства больных мегалобластной анемией развивается панцитопения — анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения.

526 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Рис. 12.11. Сравнительная характеристика нормобластов (слева) и мегалобластов (справа). Мегалобласты отличаются более крупными размерами, незрелыми ядрами с равномерно распределенным сетчатым хроматином и наличием хорошо развитой базофильной цитоплазмы. [Препарат любезно предоставлен доктором Жозе Эрнандез [José Hernandez], отделение патологии, Юго-западной военно-медицинской школы Университета штата Техас, г. Даллас.]

Морфология

Существует ряд морфологических особенностей, общих для всех форм мегалобластных анемий. В костном мозге развивается выраженная гиперплазия (повышение клеточности) за счет увеличения числа мегалобластов. Эти клетки крупнее нормобластов и содержат нежный сетчатый ядерный хроматин (признак незрелости ядер) и хорошо развитую цитоплазму с выраженной базофилией (рис. 12.11). Несмотря на повышение степени дифференцировки мегалобластов (сопровождается появлением в них гемоглобина), в ядрах сохраняется равномерное распределение хроматина, так как не происходит его конденсации, в норме наблюдаемой на стадии нормохромных нормобластов. Аналогичные изменения (ядерно-цитоплазматический асинронизм) происходят и в клетках-предшественниках гранулоцитов, приводя к образованию гигантских метамиелоцитов. Мегакариоциты также нередко аномально увеличены и содержат причудливые дольчатые ядра.

Одно из первых изменений в картине периферической крови — появление гиперсегментированных нейтрофилов, нередко предшествующее анемии. В норме ядра нейтрофилов разделены на три или четыре сегмента, при мегалобластной анемии — на пять или более частей. Среди эритроцитов обнаруживают крупные клетки овальной формы (макроовалоциты), MCV часто превышает 110 фл (в норме 82–92 фл). Хотя макроциты кажутся гиперхромными, в действительности MCHC не изменяется. Также обнаруживают увеличенные деформированные тромбоциты. Это заболевание сопровождается патологическими изменениями других систем с соответствующими клиническими проявлениями.

Фолиеводефицитная анемия

Мегалобластная анемия вследствие недостатка фолиевой кислоты развивается редко, однако пограничное истощение запасов этого витамина — относительно распространенное состояние (в том числе и среди практически здоровых людей). Дефицит фолиевой кислоты может развиваться при неполноценном питании (у малообеспеченных или пожилых лиц) или повышенной метаболической потребности (при беременности, хронических гемолитических анемиях).

Фолиевая кислота содержится в достаточном количестве практически во всех пищевых продуктах, но быстро разрушается (в течение 10–15 мин) при термической обработке. Основной источник этого витамина — свежие сырые овощи и фрукты. С пищей фолиевая кислота поступает преимущественно в форме полиглутамата и всасывается после расщепления до моноглутамата (преобразование подавляют кислые пищевые продукты и некоторые соединения, содержащиеся в бобах). Некоторые лекарственные средства, такие как дифенин (дилантин* — лекарственное средство из группы противосудорожных средств), также ингибируют поглощение фолиевой кислоты в желудочно-кишечном тракте, другие, например метотрексат, нарушают ее метаболизм. Всасывание главным образом происходит в верхней трети тонкого кишечника; может замедляться при синдроме мальабсорбции с поражением двенадцатиперстной и тощей кишки (при глютеновой энтеропатии и тропической спру).

Освещение всех аспектов метаболизма и физиологической роли фолиевой кислоты не входит в задачи данного учебника. В настоящей главе представлена лишь краткая информация. После поступления в организм фолиевая кислота транспортируется в крови в основном в форме моноглутамата. В клетках из нее образуется нескольких производных, наибольшее значение имеет трансформация дигидрофолата до тетрагидрофолата с участием фермента дигидрофолатредуктазы. Тетрагидрофолат выполняет функцию акцептора и донора одноуглеродных радикалов в процессе синтеза пуриновых и пиримидиновых (тимидилата) оснований — элементарных звеньев цепи ДНК. Дефицит фолиевой кислоты ведет к нарушению синтеза ДНК, что и лежит в основе развития мегалобластной анемии.

Анемия развивается скрытно, симптомы неспецифичны и включают слабость и утомляемость. Диагностику могут затруднять признаки дефицита других витаминов, особенно при алкоголизме. Поскольку желудочнокишечный тракт (как и органы гематопоэза) характеризуется быстрым обновлением клеток, часто наблюдают симптомы (иногда тяжелые) со стороны этой системы, например глоссит и ангулярный хейлит. Необходимо подчеркнуть, что в отличие от дефицита витамина B12, неврологические нарушения не развиваются.

Диагноз мегалобластной анемии ставят на основании исследования мазков периферической крови и костного мозга. Наиболее эффективным методом уточнения причины анемии считают определение уровня витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах.

B12-дефицитная (пернициозная) анемия

Нехватка витамина B12 (как и фолиевой кислоты) приводит к развитию макроцитарной мегалобластной анемии. Это состояние характеризуется демиелинизацией периферических нервов и проводящих путей спинного мозга. Причины дефицита витамина B12 (кобаламина) многообразны. Термин «пернициозная» (пагубная) анемия, дошедший до нас с тех времен, когда причины и методы лечения этого заболевания еще не были изучены, сейчас используют для обозначения нехватки витамина B12 вследствие неадекватной выработки желудком или нарушения функции внутреннего фактора Касла. Последний играет ключевую роль во всасывании витамина B12, которое осуществляется следующим образом.

•В процессе переваривания пищи в желудке вита-

мин B12 высвобождается, а затем соединяется со связывающими белками слюны — кобалофилинами

(R-белками).

•В двенадцатиперстной кишке витамин B12 отщепляется от комплекса R—B12 (под действием панкреатических протеаз) и соединяется с внутренним фактором, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки тела желудка.

•Абсорбция витамина происходит в дистальной части подвздошной кишки после взаимодействия комплек-

са внутренний фактор — витамин B12 с рецепторами фактора Касла на эпителиальных клетках слизистой оболочки.

•После всасывания витамин B12 переносится в печень и другие клетки организма при помощи транспорт-

ных белков — транскобаламинов.

Этиология. Основная причина дефицита кобаламина — мальабсорбция в течение продолжительного времени.

Витамином B12 богато большинство продуктов животного происхождения (например, яйца, молоко), он устойчив к нагреванию. Дневная норма может обеспечиваться даже за счет микроорганизмов, содержащихся в воде, и растительной пищи. Таким образом, алиментарный дефицит развивается редко, практически исключительно у строгих вегетарианцев. После всасывания витамин B12 депонируется в печени, причем потребность в нем у большинства людей может полностью обеспечиваться за счет внутренних резервов в течение 5–20 лет.

Вподавляющем большинстве случаев дефицита витамина

B12 (в развитых странах) ставят диагноз пернициозной анемии. В основе этого заболевания лежит образование аутоантител к антигенам париетальных клеток слизистой оболочки желудка с развитием ее атрофии (см. главу 15) и к самому внутреннему фактору. Об аутоиммунной природе свидетельствуют многие факты.

Всыворотке и желудочном соке большинства больных пернициозной анемией обнаруживают аутоантитела. В настоящее время выделено три типа аутоантител: париетальные канальцевые антитела к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка, блокирующие антитела, нарушающие образова-

ние комплекса из витамина B12 и внутреннего фактора, и связывающие антитела, вступающие в реакцию

с комплексом внутренний фактор — витамин B12

ипрепятствующие его взаимодействию со своим рецептором на энтероцитах подвздошной кишки. Зафиксировано множество случаев сочетания пернициозной анемии и других аутоиммунных заболеваний, таких как тиреоидит Хасимото, болезнь Аддисона и сахарный диабет 1-го типа. По сравнению с общей популяцией, у лиц, страдающих аутоиммунными заболеваниями, чаще выявляют антитела к внутреннему фактору.

Хроническая мальабсорбция витамина B12 также нередко развивается после гастрэктомии (в связи с потерей клеток, продуцирующих внутренний фактор), резекции или при заболеваниях подвздошной кишки (в которой происходит всасывание комплекса вну-

тренний фактор — витамин B12), например при болезни Крона, болезни Уиппла, тропической спру. У лиц старше 70 лет в связи с атрофией слизистой оболочки желудка и ахлоргидрией может уменьшаться высво-

бождение витамина B12 из поступающей с пищей его связанной формы.

Патогенез. Патогенез анемии связан с нарушением

метаболизма фолиевой кислоты. Витамин B12 участвует в восстановлении тетрагидрофолата, его дефицит приводит к уменьшению содержания этой формы фолиевой кислоты (необходимой для синте-

за ДНК). Соответственно, лечение B12-дефицитной анемии включает препараты фолиевой кислоты. Биохимические нарушения, приводящие к невропатии при нехватке кобаламина, остаются малоизученными; назначение фолиевой кислоты может провоцировать усиление неврологической симптоматики. Поражение нервной системы заключается в демиелинизации задних

ибоковых столбов спинного мозга, в некоторых случаях сначала вовлекаются периферические нервы. Со временем может развиваться дегенерация аксонов. Выраженность неврологических нарушений не коррелирует с тяжестью анемии (в редких случаях они возникают и при отсутствии клинических проявлений мегалобластной анемии).

Клинические проявления. Симптомы дефицита вита-

мина B12 неспецифичны. Как и при любой другой анемии, наблюдают бледность кожных покровов и слизистых оболочек, утомляемость, а при тяжелом течении — одышку и застойную сердечную недостаточность. Усиленное разрушение эритроидных клеток-предшественников может сопровождаться умеренной желтухой. Симптомы со стороны желудочнокишечного тракта сходны с проявлениями недостатка фолиевой кислоты. При поражении спинного мозга больные вначале отмечают симметричное онемение, покалывание и жжение в ступнях или кистях рук. Позднее развивается неустойчивость походки, нарушение чувства положения в пространстве (особенно больших пальцев стоп). Хотя анемия легко корригируется парентеральным введением витамина B12, неврологические нарушения зачастую сохраняются в течение длительного времени. У пациентов с пернициозной анемией повышен риск развития рака желудка (см. главу 15).