Часть 2

568 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

лая или тяжелая тромбоцитопения развивается у 3–5% больных, получающих нефракционированный гепарин в течение 1–2 нед. В основе лежит гепарин-зависимое связывание антител класса IgG с поверхностным тромбоцитарным фактором IV, приводящее к активации

иагрегации тромбоцитов (то есть усугубление тромбообразования, для предотвращения которого и назначают этот препарат). Несмотря на выраженную тромбоцитопению, как в венах, так и в артериях образуются тромбы, что приводит к инвалидизирующим или смертельным осложнениям (например, гангрене конечности). С отменой гепарина патологическая активация

ипотребление тромбоцитов прекращается.

Тромботические микроангиопатии: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром

К тромботическим микроангиопатиям относят различные клинические синдромы, из них наибольшее значение имеют тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС). Согласно первоначально предложенному определению, ТТП включает пять основных проявлений: лихорадку, тромбоцитопению, микроангиопатическую гемолитическую анемию, преходящие неврологические нарушения и почечную недостаточность. Хотя ГУС, как и ТТП, сопровождается микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией, этот синдром характеризуется преимущественным развитием в детском возрасте (см. главу 14), отсутствием неврологических симптомов и преобладанием симптомов острой почечной недостаточности. На практике различия стираются, так как у больных с ТТП один или несколько симптомов могут не выявляться, а ГУС в свою очередь иногда сопровождается лихорадкой и неврологическими нарушениями. Морфологическое выражение этих синдромов — распространенное образование гиалиновых тромбов, состоящих преимущественно из тромбоцитов и нитей фибрина в микроциркуляторном русле. Расход тромбоцитов приводит к тромбоцитопении, а сужение кровеносных сосудов тромбами (с большим количеством тромбоцитов) — к микроангиопатической гемолитической анемии.

Многие годы патогенез ТТП оставался загадкой, хотя уже в начале 1970-х годов был достигнут успех в лечении этого заболевания: вместо практически 100% летальности у 80% больных удается достичь ремиссии. Недавно выяснили основную причину большинства случаев ТТП — дефицит металлопротеиназы ADAMTS13. Недостаточная активность этого фермента сопровождается накоплением в плазме крови его субстрата — высокомолекулярного полимера, фактора Виллебранда, который при некоторых условиях вызывает образование микротромбов во всем сосудистом русле. Повреждение эндотелия (способствующее тромбозу) при некоторых других заболеваниях может служить пусковым механизмом для ТТП или утяжелять клиническое течение.

Низкая активность ADAMTS13 иногда связана с наследственным дефектом и чаще всего обусловлена образованием аутоантител, связывающих и блокирующих металлопротеиназу. Диагноз ТТП следует исключать во всех случаях необъяснимой тромбоцитопении

имикроангиопатической гемолитической анемии, так как задержка лечения может иметь фатальные последствия.

Хотя клинические проявления ГУС и ТТП близки, патогенез этих заболеваний различен, при первом нарушении активность ADAMTS13 сохраняется на нормальном уровне. ГУС у детей и лиц пожилого возраста обычно развивается после острой кишечной инфекции, вызванной Escherichia coli (штамм O157:H7). Этот микроорганизм вырабатывает Шига-подобный токсин, повреждающий эндотелиальные клетки, что приводит к активации и агрегации тромбоцитов. Поражение ЖКТ часто сопровождается диареей с появлением крови в стуле, ГУС развивается спустя несколько дней. Заместительное переливание плазмы в сочетании с симптоматической терапией позволяет достичь излечения, при тяжелом течении может наступать необратимое повреждение почек и летальный исход. Приблизительно в 10% случаев заболевания у детей бактерии, продуцирующие Шига-подобный токсин, выявить не удается. У некоторых таких пациентов обнаруживают мутации генов, кодирующих регуляторные белки комплемента, особенно фактор H. Дефицит последнего приводит к бесконтрольной активации комплемента и тромбозу после незначительного воздействия на эндотелий. ГУС также могут вызывать и другие факторы, повреждающие эндотелиальную выстилку сосудов (например, некоторые лекарственные препараты, лучевая терапия). При этом прогноз в значительной степени определяется основным заболеванием, так как оно нередко протекает хронически или угрожает жизни.

Хотя ДВС и тромботические микроангиопатии имеют ряд сходных характеристик (окклюзия капилляров

имикроангиопатическая гемолитическая анемия), патогенез их различен. В отличие от ДВС, при ТТП

иГУС активация каскада свертывания играет лишь второстепенную роль, а лабораторные показатели коагуляции (ПВ и АЧТВ) обычно остаются в пределах нормы.

НАРУШЕНИЯ КОАГУЛЯЦИИ

Эти нарушения могут быть проявлением врожденного или, чаще, приобретенного (как правило, сочетанного)

дефицита факторов свертывания крови. Недостаток витамина К, необходимого для синтеза протромбина и факторов VII, IX и X (см. главу 8), приводит к тяжелым нарушениям коагуляции. Поражение паренхимы печени часто сопровождается геморрагическим диатезом, поскольку она отвечает как за синтез ряда факторов свертывания крови, так и за удаление их из кровотока.

В настоящее время идентифицированы наследственные дефекты всех факторов свертывания крови, при этом

их дефицит обычно изолированный. Гемофилия A (недостаток фактора VIII) и гемофилия B, или болезнь Кристмаса (недостаток фактора IX), имеют сцепленный с X-хромосомой рецессивный тип наследования, большинство других редких форм относят к аутосомным нарушениям. Ниже будут рассмотрены относительно распространенные заболевания — болезнь Виллебранда, а также две разновидности гемофилии (A и B).

Дефицит компонентов комплекса фактор VIII — фактор Виллебранда

Гемофилия A и болезнь Виллебранда — наиболее распространенные наследственные нарушения гемостаза — обусловлены качественным или количественным дефектом комплекса фактор VIII — фактор Виллебранда, который состоит из двух белков (рис. 12.29). Фактор VIII (прокоагулянтный белок VIII) необходим для активации фактора X при осуществлении внутреннего пути коагуляции, его дефицит приводит к развитию гемофилии A. Он нековалентно связывается со значительно более крупным белком — фактором Виллебранда, образующим высокомолекулярные полимеры весом до 20 мегадальтон (Мда). Фактор Виллебранда содержится в плазме (образуя комплексы с фактором VIII), гранулах тромбоцитов, цитоплазме эндотелиальных клеток (в виде особых везикул — телец Вейбеля) и субэндотелиальном слое стенки сосудов (в связанном с коллагеном состоянии).

Слущивание поврежденных или патологически измененных эндотелиальных клеток приводит к обнажению расположенного под ними фактора Виллебранда,

связывающего тромбоциты при взаимодействии с их рецепторами — гликопротеидами Ib и IIb/IIIa (рис. 12.29). Основная функция фактора Виллебранда состоит в обеспечении адгезии тромбоцитов к поврежденному участку кровеносного сосуда, важного инициирующего события при образовании гемостатической пробки. Предполагают, что при болезни Виллебранда этот процесс нарушается. Помимо участия в адгезии тромбоцитов, фактор Виллебранда обеспечивает транспорт фактора VIII.

При оценке различных форм болезни Виллебранда используют иммунологические методы, а также проводят пробу ристомициновой агглютинации. Ристомицин (первоначально препарат предлагали в качестве противомикробного средства) связывается с тромбоцитами

испособствует взаимодействию между их поверхностным гликопротеидом Ib и фактором Виллебранда. Закрепление фактора сопровождается образованием «мостиков» между тромбоцитами, приводя к их агглютинации, которая хорошо заметна при лабораторном исследовании. Таким образом, метод ристомицинзависимой агглютинации тромбоцитов можно использовать в качестве показателя биологической активности фактора Виллебранда.

Фактор Виллебранда вырабатывается мегакариоцитами и эндотелием (основная часть плазменного фактора), фактор VIII образуется преимущественно в печени. Таким образом, комплекс фактор VIII — фактор Виллебранда состоит из синтезируемых раздельно

иобъединяющихся в крови компонентов, обеспечивает свертывание, а также взаимодействие между тромбоцитами и стенкой сосуда (является необходимым звеном гемостаза).

570 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Ниже представлены характеристики отдельных болезней, обусловленных дефицитом комплекса факторов VIII и Виллебранда.

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда характеризуется спонтанными кровотечениями из слизистых оболочек, чрезмерной кровоточивостью ран, меноррагией и удлинением времени кровотечения при нормальном содержании тромбоцитов. Наследование в большинстве случаев аутосомно-доминантное. Распространенность этой патологии не поддается точной оценке, так как зачастую клинические проявления стерты, а диагностика требует применения сложных лабораторных исследований. Таким образом, это заболевание можно считать одним из самых распространенных наследственных нарушений гемостаза.

В основе болезни Виллебранда лежит сочетанный дефект адгезии тромбоцитов (доминирующее нарушение) и коагуляции (умеренное снижение уровня фактора VIII). Дефицит фактора VIII не приводит к развитию клинической картины гемофилии, за исключением редких случаев гомозиготности по аномальному гену.

Классический и наиболее распространенный вариант болезни Виллебранда (тип I) имеет аутосомнодоминантный тип наследования и характеризуется снижением содержания фактора Виллебранда в крови. Дефицит белка-переносчика — фактора Виллебранда сопровождается уменьшением уровня фактора VIII (не проявляется клинически). При других относительно редких разновидностях болезни Виллебранда (тип II) наблюдают не только количественный, но и качественный дефект одноименного белка. Выделяют несколько подтипов, которые объединяет потеря высокомолекулярных полимеров (наиболее активной формы) фактора Виллебранда, приводящая к функциональной недостаточности этого фактора. При типе IIA рассматриваемого заболевания полимеры не синтезируются (истинный дефицит), тип IIB отличает образование дефектных молекул, быстро удаляемых из кровотока. Аномальные высокомолекулярные полимеры могут служить причиной спонтанной агрегации тромбоцитов (подобно ТТП); в ряде случаев при типе IIB наблюдают хроническую умеренную тромбоцитопению, вероятно, обусловленную повышенным расходом этих форменных элементов.

Дефицит фактора VIII (гемофилия A, или классическая гемофилия)

Гемофилия A — наиболее распространенная врожденная аномалия гемостаза — характеризуется развитием угрожающих жизни кровотечений. Заболевание обусловлено снижением активности фактора VIII, наследуется по сцепленному с X-хромосомой рецессивному типу (в основном поражаются лица мужского пола). В редких случаях у гетерозиготных носителей женского пола также наблюдают повышенную кровоточивость, по-видимому, в связи с неблагоприятной лайонизацией (инактивацией интактных Х-хромосом в большей части клеток). Приблизительно у 30% больных гемофилия возникает спорадически (в связи с новы-

ми мутациями), в остальных случаях прослеживается наследственный фактор. Тяжелая гемофилия A развивается при выраженном дефиците фактора VIII (активность составляет менее 1% нормы), умеренная его недостаточность может проявляться лишь при значительной нагрузке на систему гемостаза, например в случае травмы. Вариации активности фактора VIII связаны с наличием различных мутаций кодирующего гена; как и при талассемиях, обнаружено несколько типов генетических нарушений (например, делеции, аномалии сплайсинга, нонсенс-мутации). Приблизительно

в10% случаев концентрация фактора VIII остается

впределах нормы (определяют при помощи иммуноблоттинга), но снижается его биологическая активность в связи с мутациями, приводящими к образованию функционально неполноценного белка.

Основные признаки симптоматической гемофилии А — склонность к образованию гематом (синяков) и тяжелые продолжительные кровотечения после травмы или хирургических манипуляций. Характерны «спонтанные» кровоизлияния в части тела, подверженные травматизации, особенно в суставы (гемартроз). Рецидивы внутрисуставных кровоизлияний сопровождаются прогрессирующей деформацией, вплоть до значительного нарушения подвижности. Важная особенность — отсутствие петехий. При гемофилии удлиняется АЧТВ, которое обычно корректируется при добавлении в исследуемый образец нормальной плазмы. Приблизительно в 15% случаев тяжело протекающего заболевания заместительная терапия со временем становится неэффективной в связи с появлением нейтрализирующих антител к фактору VIII. Предполагают, что при глубоком дефиците этот белок воспринимается иммунной системой как чужеродный. При этом смешивание плазмы не приводит к нормализации АЧТВ. Окончательный диагноз гемофилии А требует проведения специальных исследований концентрации и активности фактора VIII.

Лечение заключается в заместительном введении фактора VIII. Ранее его получали из плазмы человека, что сопровождалось высоким риском передачи вирусных инфекций. До 1985 года тысячи больных гемофилией были инфицированы ВИЧ при инфузиях фактора VIII, у многих из них развился СПИД. Благодаря широкому распространению рекомбинантных и высокоочищенных препаратов фактора VIII в настоящее время этот риск практически нивелирован.

Дефицит фактора IX (гемофилия B, или болезнь Кристмаса)

Недостаточность фактора IX — сцепленное с X-хро- мосомой заболевание, клиническая картина которого неотличима от гемофилии A. Однако гемофилию В диагностируют значительно реже. Увеличивается АЧТВ, время кровотечения остается в пределах нормы. Диагноз болезни Кристмаса (заболевание назвали в честь пациента, у которого впервые выявили это состояние) ставят на основании специальных исследований фактора IX. Основной метод терапии — инфузии рекомбинантного фактора IX.

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 571

сопровождается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией.

•Хотя клинические проявления гемолитикоуремического синдрома (ГУС) напоминают ТТП, в его основе лежат другие аномалии — недостаточность фактора H (регуляторного белка системы комплемента) или распространенное повреждение эндотелия (например, при воздействии Шига-подобного токсина, вырабатываемого штаммом O157:H7 Escherichia coli). Повреждение эндотелиальных клеток приводит к активации и агрегации тромбоцитов, с развитием тромбоза микроциркуляторного русла.

•БолезньВиллебранда—аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутациями гена фактора Виллебранда (в норме отвечающего за образование «мостиков» между тромбоцитами и коллагеном субэндотелиального слоя сосуда). Обычно наблюдают незначительное или умеренное повышение кровоточивости (заболевание напоминает тромбоцитопению).

•Гемофилия. Гемофилия A имеет сцепленный с X-хромосомой рецессивный тип наследования, обусловлена мутациями гена фактора свертывания VIII. У больных мужского пола обычно развиваются обширные кровоизлияния в мягкие ткани и суставы, увеличивается активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Гемофилия B также сцеплена с X-хромосомой, в ее основе лежат мутации гена фактора IX. Клиническая картина гемофилии A и гемофилии В идентична.

СПЛЕНОМЕГАЛИЯ

Многие системные заболевания сопровождаются вторичным поражением селезенки; при этом практически всегда происходит ее увеличение (спленомегалия), имеющая ряд характерных признаков и симптомов. Оценка спленомегалии имеет большое клиническое значение, особенно принимая во внимание ее особенности при ряде заболеваний. Ошибкой будет объяснение расширения границ селезенки до гребней подвздошных костей дефицитом витамина B12 или, напротив, поиск ХМЛ в отсутствие значительного ее увеличения. Ниже приведен значимый в практическом отношении список состояний, сопровождающихся спленомегалией, построенный в соответствии с ее выраженностью.

•Значительная спленомегалия (вес селезенки составляет более 1000 г).

–Хронические миелопролиферативные заболевания (хронический миелолейкоз, миелоидная метаплазия с миелофиброзом).

–Хронический лимфоцитарный лейкоз.

–Волосатоклеточный лейкоз.

–Лимфомы.

–Малярия.

–Болезнь Гоше.

–Первичные опухоли селезенки (редко).

•Умеренная спленомегалия (вес селезенки составляет 500–1000 г).

–Застойная спленомегалия (портальная гипертензия или обструкция вен селезенки).

–Острые лейкозы (в ряде случаев).

–Наследственный сфероцитоз.

–«Большая» талассемия.

–Аутоиммунная гемолитическая анемия.

–Амилоидоз.

572ГЛАВА 12. Болезни системы крови

–Болезнь Ниманна—Пика.

–Гистиоцитоз из клеток Лангерганса.

–Хронический спленит (особенно при септическом эндокардите).

–Туберкулез, саркоидоз, брюшной тиф.

–Метастазы рака или саркомы.

•Легкая спленомегалия (вес селезенки составляет менее 500 г).

–Острый спленит.

–Острое полнокровие селезенки.

–Инфекционный мононуклеоз.

–Отдельные острые лихорадочные состояния, включая сепсис, системную красную волчанку и перитонит.

Характерные для данных заболеваний микроскопические изменения селезенки обсуждаются в соответствующих разделах этой и других глав.

Увеличение селезенки часто приводит к чрезмерному удалению из кровотока одного или нескольких типов форменных элементов крови (как правило, тромбоцитов) и сопровождается тромбоцитопенией, анемией или лейкопенией. Это состояние, часто наблюдаемое при указанных выше заболеваниях, обозначают как гиперспленизм.

ПАТОЛОГИЯ ТИМУСА

Тимус — центральный лимфоидный орган, в котором осуществляются основные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов. Его физиологическая роль объясняет высокую частоту лимфом этой локализации, особенно Т-клеточных, рассмотренных ранее в настоящей главе. Наиболее значимой (хотя и относительно редкой) патологией тимуса считают гиперплазию и тимому.

Гиперплазия тимуса

В основе гиперплазии тимуса часто лежит образование в мозговом веществе лимфоидных фолликулов, иногда с герминативными центрами. Последние содержат реактивные В-лимфоциты, обычно обнаруживаемые в тимусе лишь в незначительном количестве. Фолликулярную гиперплазию тимуса наблюдают в большинстве случаев миастении gravis, иногда при других аутоиммунных болезнях, таких как СКВ и ревматоидный артрит. Роль тимуса в патогенезе миастении обсуждается в главе 21; своевременная его резекция обычно приводит к ремиссии.

Тимома

Тимомы — группа эпителиальных новообразований, содержащих отдельные или многочисленные предшественники Т-лимфоцитов (тимоциты), которые считают неопухолевым компонентом. На основании цитологических и клинических критериев разработано несколько систем классификации тимом; одна из наиболее простых и удобных в клиническом отношении приводится ниже.

•Доброкачественная или инкапсулированная тимома — цитологически и биологически доброкачественная.

•Злокачественная тимома.

–Тип I — цитологически доброкачественная, но клинически агрессивная (способна к локальной инвазии и в отдельных случаях к метастазированию).

–Тип II (рак тимуса): цитологически определяют выраженную атипию, поведение соответствует злокачественной опухоли.

Морфология

Макроскопически тимомы представляют дольчатые, плотные образования серовато-белого цвета размером до 15–20 см (максимальный диаметр). Как правило, опухоли имеют капсулу, однако

в20–25% случаев прорастают сквозь нее и инфильтрируют прилежащие ткани и органы. Микроскопически тимомы представлены неопластическими эпителиальными клетками и инфильтратом (различной степени выраженности) из нормальных тимоцитов. Соотношение между эпителиальным и лимфоцитарным компонентом практически не коррелирует с поведением опухоли. В

доброкачественных тимомах эпителиальные клетки имеют удлиненную (веретенообразную) форму и напоминают нормальные элементы мозгового вещества, такие новообразования иногда называют медуллярными тимомами. Другие опухоли представлены сочетанием крупных, округлых или отростчатых (напоминающих кортикальные) эпителиальных клеток; их обозначают как смешанные тимомы. Доля медуллярного и смешанного варианта составляет 60–70% всех тимом.

Злокачественная тимома I типа (составляет 20–25% всех случаев) — цитологически доброкачественная опухоль с местным деструктивным ростом, иногда непредсказуемо метастазирует. Состоит из эпителиальных клеток и реактивных тимоцитов, соотношение которых варьирует; первые обычно напоминают кортикальные элементы и имеют хорошо развитую цитоплазму и округлые везикулярные ядра. Неопластические эпителиальные клетки часто формируют палисадные структуры вокруг кровеносных сосудов, некоторые могут иметь веретеновидную форму. Основной диагностический критерий — прорастание капсулы и инвазия окружающих тканей.

Общепринятое обозначение злокачественной тимомы II типа — рак тимуса. Доля этой опухоли составляет приблизительно 5% всех тимом; в отличие от I типа, обнаруживают цитологические признаки злокачественности. Макроскопически обычно представляет собой рыхлые массы, прорастающие окружающие структуры, иногда метастазирует (например,

влегкие). Строение опухоли обычно напоминает высокоили низкодифференцированный плоскоклеточный рак. Следующая по распространенности злокачественная опухоль — лимфоэпителиальный рак, представленный анапластическими эпителиальными клетками кортикального типа в сочетании

с многочисленными нормальными тимоцитами. Данная опухоль наиболее распространена в странах Азии, иногда сочетается с носительством вируса Эпштейна—Барр.

Клинические проявления. Тимомы относят к редким опухолям, доля злокачественных вариантов невелика. Они могут возникать в любом возрасте, но чаще болеют лица среднего возраста. По данным обследования значительной выборки населения, приблизительно 30% опухолей протекают бессимптомно; у 30–40% больных возникают локальные проявления, включающие кашель, одышку, синдром верхней полой вены (в связи с объемным образованием в верхнем этаже переднего средостения, обнаруживаемым при помощи компьютерной томографии); в остальных случаях тимомы сочетаются с системным нарушением, наиболее часто тяжелой миастенией (опухоль диагностируют у 15–20% пациентов с этим заболеванием). Резекция опухоли часто приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Тимомы могут сочетаться с гипогаммаглобулинемией, системной красной волчанкой, истинной эритроцитарной аплазией и злокачественными опухолями других локализаций.

Список рекомендуемой литературы

Патология эритроцитов

Beutler E., Luzzatto L. Hemolytic anemia // Semin. Hematol. — №36. — 1999. P. 38. [Сжатый обзор гемолитических анемий.]

Brodsky R.A., Jones R.J. Aplastic anemia // Lancet. — №365. — 2005. — P. 1647. [Новые данные о патогенезе апластических анемий.]

Hunt N.H., Grau G.E. Cytokines: accelerators and brakes in the pathogenesis of cerebral malaria // Trends. Immunol. — №24. — 2003. — P. 491. [Влияние иммунного ответа

железа.]

Young N.S., Maciejewski J.P. Genetic and environmental effects in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: this little PIG-A goes «Why? Why? Why?» // J. Clin. Invest. — №106. — 2000. — P. 637. [Роль соматических мутаций и аутоиммунных реакций при пароксизмальной ночной гемоглобинурии.]

Патология лейкоцитов

Harris N.L., Brunning R.D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms // Blood. — №100. — 2002. — P. 2292. [Предлагается обновленная классификация острых миелобластных лейкозов, миелопролиферативных заболеваний и миелодиспластических синдромов.]

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 573

Harris N.L. et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia, November 1997 // J. Clin. Oncol. — №17. — 1999. — P. 3835. [Данные, подтверждающие практическую ценность классификации лимфоидных опухолей, предложенной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).]

Kantargian H. et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia // N. Engl.J. Med. — №346. — 2002. — P. 645. [Достижения в лечении хронического миелоидного лейкоза: пример применения новых данных о молекулярной биологии опухоли.]

Krause D.S., Van Etten R.A. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy // N. Engl.J. Med. — №353. — 2005. — P. 172. [Актуальный и детальный обзор активирующих мутаций тирозинкиназы, многие из которых выявляются при остром лейкозе и миелопролиферативных заболеваниях.]

Kuppers R. Mechanisms of B-cell lymphoma pathogenesis // Nat.Rev. Cancer. — №5. — 2005. — P. 251. [Последовательное изложение происхождения разнообразных В-клеточных опухолей.]

Mitsiades C.S., Mitsiades N., Munshi N.C., Anderson K.C. Focus on multiple myeloma // Cancer Cell. — №6. — 2004. — P. 439. [Последние достижения в понимании молекулярного патогенеза множественной миеломы.]

Pui C.H., Relling M.V., Downing J.R. Acute lymphoblastic leukemia // N. Engl.J. Med. — №350. — 2004. — P. 1535. [Актуальный обзор молекулярного патогенеза, диагностики и терапии острого лимфобластного лейкоза.]

Re D., Thomas R.K., Behringer K., Diehl V. From Hodgkin disease to Hodgkin lymphoma: biologic insights and therapeutic potential // Blood. — №105. — 2005. — P. 4553. [Современный краткий обзор патогенеза лимфомы Ходжкина и методов ее терапии.]

Reilly J.T. Pathogenesis of acute myeloid leukaemia and inv (16) (p13;q22): a paradigm for understanding leukaemogenesis? // Br.J. Haematol. — №128. — 2005. — P. 18. [Данные в пользу гипотезы о синергичном эффекте двух мутаций в патогенезе острых миелобластных лейкозов, одна из которых блокирует дифференцировку, вторая — способствует пролиферации.]

Нарушения свертывания

Jang I.K., Hursting M.J. When heparins promote thrombosis: review of the pathogenesis of heparin-induced

тромбоцитопении.]

Levi G.G., Motto D.G., Ginsberg D. ADAMTS13 turns 3 // Blood. — №106. — 2005. — P. 11. [Физиологическая роль плазменной металлопротеиназы ADAMTS13 и значение ее дефицита при тромботической тромбоцитопенической пурпуре.]

Levi M., Cate H.T. Disseminated intravascular coagulation // N. Engl.J. Med. — №341. — 1999. — P. 586. [Обзор причин, патогенеза и терапии диссеминированного внутрисосудистого свертывания с клинических позиций.]

574 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Schneppenheim R., Budde U. Phenotypic and genotypic diagnosis of von Willebrand disease: a 2004 update // Semin. Hematol. — №42. — 2005. — P. 12. [Новые данные о болезни Виллебранда.]

Siegler R., Oakes R. Hemolytic uremic syndrome; pathogenesis, treatment, and outcome // Curr. Opin. Pediatr. — №17. — 2005. — P. 200. [Этиология и патогенез гемолитикоуремического синдрома.]

Патология тимуса

Choi S.S., Kim K.D., Chung K.Y. Prognostic and clinical relevance of the World Health Organization schema for the classification of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 108 patients and literature review // Chest. — №127. — 2005. — P. 755. [Обширное клинико-морфологическое исследование, показавшее, что наиболее значимый прогностический показатель при тимомах — клиническая стадия опухоли.]

Основная функция легкого связана с газообменом и заключается в выделении углекислого газа и поглощении кислорода кровью. Развивается дыхательная система из выпячивания на вентральной стенке первичной кишки (которое представляет зачаток трахеи).

1 Авторы признательны и благодарны Алие Хусейн и Тамаре Лотан за содействие при написании этой главы.

Впоследствии по средней линии трахеи развиваются два боковых кармана — зачатки легких. Правый зачаток легкого в конечном счете делится на три бронха, давая начало трем долям правого легкого, а левый — на два бронха, формирующие две доли левого легкого. Крупные бронхи справа и слева дихитомически делятся, образуя бронхиальное дерево, вплоть до самых мелких структур, называемых бронхиолами (отличаются

576 ГЛАВА 13. Легкие

Альвеоцит 1 типа Альвеоцит

1 типа

АЛЬВЕОЛА

ПОЛОСТЬ

АЛЬВЕОЛЫ

ПРОСВЕТ

КАПИЛЛЯРА

Альвеоцит 2 типа

Эндотелий

Рис. 13.1. Микроскопическая структура альвеолярной стенки. Базальная мембрана (желтого цвета) имеет разную толщину — в одних участках она тонкая, в других расширена за счет включения интерстициальной ткани. Показаны фрагменты интерстициальных клеток

от бронхов отсутствием хрящевых пластинок и желез

вподслизистой оболочке их стенок). Последующее ветвление бронхиол приводит к образованию терминальных бронхиол; часть легкого, дистальнее терминальной бронхиолы, называют ацинусом. Легочные ацинусы состоят из респираторных бронхиол (являются продолжением терминальной бронхиолы), которые продолжаются в альвеолярные ходы, открывающиеся

вальвеолярные мешочки (тупиковые концы респираторного дерева). Стенки альвеолярных мешочков сформированы полностью из альвеол, где и происходит газообмен. Микроскопическая структура альвеолярных стенок (или альвеолярных перегородок) от кровотока до атмосферного воздуха состоит из следующих ком-

понентов (рис. 13.1).

• Эндотелия капилляра.

• Базальной мембраны и прилежащего интерстиция, отделяющих эндотелий от альвеолярной эпителиальной выстилки. Легочный интерстиций состоит из тонких эластических волокон, мелких пучков коллагена, а также небольшого количества фибробластоподобных клеток, гладкомышечных клеток, тучных клеток и отдельных мононуклеарных клеток, расположенных в более толстых частях альвеолярной

перегородки.

• Альвеолярного эпителия, образующего непрерывную выстилку альвеол и представленного двумя основными типами клеток: уплощенными пневмоцитами I порядка (покрывающими 95% альвеолярной

поверхности) и округлой формы пневмоцитами II порядка. Последние синтезируют легочный сурфактант и участвуют в репарации альвеолярного эпителия в ответ на повреждение альвеолоцитов I типа. Альвеолярные стенки не непрерывны, а перфорированы многочисленными порами Кона, через которые может происходить распространение бактерий

и выпотов из альвеолы в альвеолу.

•Альвеолярных макрофагов, мононуклеарных фагоцитов, обычно свободно лежащих в просветах альвеол. Часто они содержат фагоцитированные частицы угля.

В связи с вышеизложенным становится очевидной возможность существования множества болезней в этой важной системе организма. В основу изучения патологии легких и изложения материала в данной главе положен единый подход, учитывающий вовлеченность определенных структур легкого: воздухопроводящих путей, интерстиция и сосудистой системы. Это подразделение на отдельные группы весьма условно. В действительности, болезнь одной группы может сопровождаться морфологическими и функциональными проявлениями, присущими заболеваниям другой группы. В первую очередь следует рассмотреть ателектаз, поскольку этим состоянием нередко осложняются многие первичные заболевания легких.

АТЕЛЕКТАЗ (КОЛЛАПС)

Ателектаз, называемый также коллапсом, характеризуется спадением легкого, вызваным нарушениями расправления легочной ткани с потерей ею воздушности. При этом происходит шунтирование недостаточно оксигенированной крови из легочных артерий

ввены, приводящее к вентиляционно-перфузионному дисбалансу и гипоксии. Ателектаз классифицируется на три формы, в зависимости от механизмов развития или распределения очагов альвеолярного коллапса (рис. 13.2).

Резорбтивный ателектаз. Резорбтивный ателектаз развивается в результате обструкции воздухопроводящих путей, препятствующей распространению воздуха

вдистальные участки легкого. Оставшийся воздух

вэтих отделах постепенно всасывается в кровь, приводя к развитию коллапса легкого. В зависимости от уровня обструкции может быть вовлечено все легкое, доля или один и более сегментов. Обычной причиной резорбтивного ателектаза служит обструкция бронха слизистой или слизисто-гнойной пробкой. Такой тип ателектаза чаще всего развивается после операций, может осложнять бронхиальную астму, бронхоэктазы, хронический бронхит или возникать в результате аспирации инородных тел, особенно у детей.

Компрессионный ателектаз. Компрессионный ателектаз (иногда называемый пассивным или релаксационным) обычно связан с накоплением жидкости, крови или воздуха в плевральной полости, которые механически сдавливают легкое. Часто возникает при плевральном выпоте, вызванном наиболее часто сердечной

Контракционный

Рис. 13.2. Формы ателектаза легкого у взрослых

недостаточностью. Попадание воздуха в плевральную полость (пневмоторакс) также приводит к компрессионному ателектазу. Ателектаз базальных сегментов легкого развивается у людей при высоко стоящей диафрагме, у прикованных к постели пациентов, у больных с асцитом, во время хирургических вмешательств и /или после них.

Контракционный ателектаз. Контракционный ателектаз (или связанный с фиброзом — фиброателектаз) развивается в результате локального или генерализованного фиброза легкого или плевры, что приводит к снижению эластичности легочной ткани и ее спадению во время выдоха (а также препятствует расправлению легочной ткани во время вдоха).

Ателектазы (за исключением контракционного) потенциально обратимы, лечение следует проводить быстро, чтобы предотвратить гипоксемию и вторичную инфекцию в коллабированном легком.

ОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЛЕГКОГО

Острое повреждение легкого охватывает спектр легочных патологий (связанных с повреждением эндотелия и эпителия), которые развиваются при множестве состояний. Клинически острое повреждение легкого проявляется следующими симптомами: острым

ГЛАВА 13. Легкие 577

Таблица 13.1. Клинические проявления острого респираторного дистресс синдрома*

Примечание

* По Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. — N. Engl.J. Med. — N 342–2000. — P. 1334.

началом одышки, уменьшенным парциальным давлением кислорода в артериальной крови (гипоксемией),

образованием двусторонних легочных инфильтратов на рентгенограммах и отсутствием симптомов первичной левожелудочковой сердечной недостаточности. Так как легочные инфильтраты при остром повреждении легкого возникают в результате повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны и не являются следствием левожелудочковой сердечной недостаточности (см. главу 11), то острое повреждение легкого представляет собой пример некардиогенного легочного отека. Острое повреждение легкого может прогрессировать к более серьезному состоянию — острому респираторному дистресс-синдрому1 (см. далее).

Острый респираторный дистресс-синдром

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — клинический синдром, вызванный диффузным повреждением альвеолярных капилляров и альвеолярного эпителия. Характеризуется обычно быстрым развитием опасной для жизни дыхательной недостаточности, цианозом и тяжелой артериальной гипоксемией, резистентной к кислородной терапии; это может прогрессировать в полиорганную недостаточность. Гистологическим признаком ОРДС в легких служит

диффузное альвеолярное повреждение. ОРДС может раз-

1 В современной (преимущественно клинической) литературе — Харрисоне, Murray and Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3-rd ed., 2000 и др. используют термин «острый респираторный дистресс-синдром» вместо устаревшего «респираторный дистресс-синдром взрослых», хотя в англоязычной транскрипции оба термина обозначают аббревиатурой ARDS. — Прим. ред.