Часть 2

Данные расстройства возникают в результате патологии эритроцитов (красных клеток крови), лейкоцитов (белых клеток крови) и нарушения функций тромбоцитов и свертывающей системы. Болезни, связанные с эритроцитами, наиболее часто проявляются уменьшением их числа — анемией. Напротив, среди заболеваний, причиной которых служат изменения лейкоцитов, на первый план выходят пролиферативные нарушения, главным образом, опухолевой природы. Аномалии гемостаза обнаруживают в виде геморрагического диатеза (синдрома повышенной кровоточивости). Опухоли тимуса и спленомегалия рассмотрены в заключительной части главы.

Необходимо отметить, что несмотря на удобство такой классификации, она несколько условна, так как образование, разрушение и функционирование эритроцитов, лейкоцитов и компонентов системы гемостаза тесно взаимосвязаны, а патология одного типа клеток сопровождается изменениями других. Например, при некоторых состояниях выработка B-лимфоцитами аутоантител к компонентам мембраны эритроцитов

приводит к усиленному разрушению последних фагоцитами селезенки (и ее увеличению), сопровождается анемией и компенсаторной гиперплазией клетокпредшественников эритроцитов костного мозга.

Подобная взаимосвязь обусловлена также анатомической обособленностью элементов лимфоидной системы. В норме и в условиях патологии (например, при гемобластозах) клетки мигрируют от одного органа к другому. Так, например, при лимфомах опухолевые элементы локализуются в лимфатических узлах, их еще обнаруживают в костном мозге и крови. Пролиферирующие в костном мозге опухолевые клетки могут подавлять нормальный гемопоэз, приводя к цитопениям и дальнейшему заселению опухолевых клеток в печень и селезенку с увеличением органов (с развитием гепато- и спленомегалии). Именно поэтому как при доброкачественных, так и при злокачественных заболеваниях крови единственное основное нарушение может сопровождаться разнообразными системными проявлениями.

При патологии красных кровяных клеток развивается анемия или (реже) полицитемия (увеличение числа эритроцитов). Анемия — уменьшение количества эритроцитов и /или гемоглобина в крови по сравнению с нормальным уровнем, приводящее к нарушению транспорта кислорода.

Выделяют три основные группы анемий: вследствие кровопотери, усиленного разрушения эритроцитов или уменьшения их образования (табл. 12.1). Как правило, снижение парциального давления кислорода приводит к усилению выработки эритропоэтина (за исключением анемии на фоне хронической почечной недостаточности с исчезновением эритропоэтинпродуцирующих клеток). Развивается компенсаторная гиперплазия предшественников эритроицитов костного мозга, а при тяжелых анемиях в селезенке, печени и лимфатических узлах появляются островки экстрамедуллярного кроветворения. При полноценном питании постгеморрагические и гемолитические анемии могут сопровождаться 5–8-кратным усилением эритропоэза с появлением большого количества ретикулоцитов (ретикулоцитоз). Напротив, при пониженном

образовании эритроцитов (арегенераторные анемии) наблюдают ретикулоцитопению.

Следующий классификационный признак анемий — морфология красных кровяных клеток (в ряде случаев может указывать на причину заболевания). При микроскопии мазков периферической крови оценивают размер (нормо-, микро- и макроцитоз), цвет, зависящий от содержания гемоглобина (нормо-, гипо- и гиперхромия) и форму клеток. Ряд показателей (эритроцитарные индексы) определяют количественно:

•средний объем эритроцитов (MCV) в фемтолитрах (фл — 10–15 л) или кубических микронах (мкм3);

•среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH)

впикограммах (пкг — 10–15 г);

•средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) в граммах в децилитре (г/дл);

•ширина распределения эритроцитов по объему (RDW)

впроцентах отклонения от среднего объема.

В современных клинических лабораториях эритроцитарные индексы измеряют при помощи автоматизированной аппаратуры. Нормальные показатели для взрослых приведены в табл. 12.2.

Клинические симптомы анемии зависят от ее тяжести, скорости развития и природы. При медленной прогрессии срабатывают адаптационные механизмы (частично компенсирующие снижение количества переносимого кислорода): увеличение объема плазмы и сердечного выброса, учащение дыхания и повышение содержания 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Компенсаторные реакции менее эффективны у больных с патологией легких или сердца. Характерные для наиболее распространенных форм, например, железодефицитной анемии, проявления включают бледность кожных покровов, слабость и быструю утомляемость. Анемии, связанные с преждевременным разрушением красных кровяных телец в сосудистом русле (гемолитические), сопровождаются гипербилирубинемией, желтухой и образованием пигментированных желчных конкрементов. Нарушения гемопоэза (преждевременная гибель эритроидных клеток-предшественников в костном мозге) приводят к чрезмерной абсорбции железа в кишечнике, иногда способствуя его патологическому отложению (вторичному гемохроматозу) с повреждением эндокринных органов и сердца. Без адекватной терапии тяжелые врожденные анемии (например, основная β-талассемия) обусловливают замедление роста, аномалии строения скелета и кахексию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патоморфология анемий

•Причины: кровопотеря (кровотечение), усиленное разрушение эритроцитов (гемолиз), нарушение образования эритроцитов.

•Морфология: микроцитарные (железодефицитная анемия, талассемия), макроцитарные

(дефицит фолиевой кислоты или витамина B12), нормоцитарные с изменением формы (наследственный сфероцитоз, серповидно-клеточная анемия).

•Клинические проявления. Острые анемии — одышка, органная недостаточность, шок. Хрони-

ческие анемии: при гемолизе возникает деформация костей (за счет гиперплазии костного мозга), задержка роста, желтуха, образование желчных конкрементов. В случае нарушения эритропоэза происходит накопление железа, поражение сердца и эндокринной системы.

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ КРОВОПОТЕРИ (ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ)

При острой кровопотере непосредственную угрозу для жизни представляет гиповолемия (шок), а не анемия. Если кровотечение не смертельное, сразу же развивается гемодилюция, которая достигает максимума в течение 2–3 дней. При этом определяют уменьшение числа эритроцитов — нормоцитарную нормохромную анемию. За счет усиления выработки эритропоэтина через несколько дней образование эритроцитов ускоряется, что проявляется ретикулоцитозом.

При хронической кровопотере постепенно истощаются депо железа (необходимого для нормального синтеза гемоглобина и эритропоэза); дефицит железа приводит к хронической анемии. Железодефицитная анемия развивается также при других состояниях, описанных далее (в разделе, посвященном нарушениям образования эритроцитов).

Гемолитические анемии

В норме продолжительность жизни эритроцита составляет около 120 дней. Анемии, обусловленные усиленным разрушением эритроцитов, называют гемолитическими. К преждевременной гибели этих форменных элементов крови могут приводить как врожденные внутриклеточные (обычно наследуемые) дефекты, так и внешние внеклеточные факторы (как правило, приобретенные). Некоторые состояния указаны в табл. 12.1.

512 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

чивается горизонтальными (между соседними молекулами спектрина) и вертикальными (с мембранными белками) связями, стабилизирующими клеточную мембрану.

Все варианты мутаций при наследственном сфероцитозе приводят к нарушению вертикальных взаимодействий между мембранным каркасом и внутренними мембранными белками. Наиболее часто диагностируют аномалии анкирина (трансмембранного белка полосы 3) и спектрина; описаны мутации и других элементов цитоскелета. При всех вариантах сфероцитоза после выхода эритроцитов в кровоток дестабилизация клеточной мембраны сопровождается потерей ее фрагментов (объем практически не меняется). Соотношение между площадью поверхности и объемом уменьшается до тех пор, пока клетки не приобретают сферическую форму, когда дальнейшее отщепление мембраны становится невозможным (рис. 12.1).

Селезенка играет главную роль в деструкции сфероцитов. В процессе прохождения через тяжи Бильрота

ипоступления в синусоиды селезенки красные кровяные тельца должны значительно изменять конфигурацию (что в норме обеспечивается их дисковидной формой). Так как сфероциты практически не способны к деформации, они задерживаются в тяжах селезенки

иразрушаются макрофагами (число которых увеличивается). Важная роль селезенки в патогенезе подтверждается исключительной эффективностью спленэктомии: несмотря на сохранение дефекта клеток (сфероцитоз), анемия излечивается.

Морфология

В мазках крови сфероциты отличает отсутствие центрального просветления (рис. 12.2). Хотя наличие этих клеток — основное проявление наследственного сфероцитоза, их иногда обнаруживают и при других состояниях (например, при аутоиммунной гемолитической анемии) (см. далее), когда уменьшается отношение площади мембраны к объему клетки. Анемия вследствие усиления деструкции эритроцитов приводит к компенсаторной гиперплазии эритроидных клеток-предшественников костного мозга и ретикулоцитозу в периферической крови. При наследственном сфероцитозе спленомегалию наблюдают значительно чаще, чем при любой другой форме гемолитической анемии (спленомегалия при данном заболевании наиболее выражена). Обычно вес селезенки достигает 500–1000 г и (иногда) более. Увеличение обусловлено полнокровием синусоидов (шнуров) Бильрота и увеличением числа мононуклеарных фагоцитов. Во многих макрофагах обнаруживают фагоцитированные красные кровяные тельца. При длительном течении заболевания развивается тяжелый системный гемосидероз. Отмечают и другие характерные для гемолитических анемий проявления (см. выше), например, холелитиаз, диагностируемый в 40–50% случаев наследственного сфероцитоза.

Рис. 12.2. Наследственный сфероцитоз (мазок периферической крови). В поле зрения обнаруживается несколько темных сфероцитов без просветлений в центре и анизоцитоз. Некоторые эритроциты содержат темные базофильные фрагменты ядер — тельца Хауэлла—Жолли. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна (Robert W. McKenna), кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Клинические проявления. Основные клинические симптомы наследственного сфероцитоза — анемия, спленомегалия и желтуха. Анемия в большинстве случаев умеренная, однако ее течение может варьировать от субклинического до крайне тяжелого. Сфероциты отличает сниженная осмотическая резистентность (разрушаются при помещении их в гипотонический солевой раствор), что используют в диагностике.

Состояние больных обычно стабильное, однако ухудшается при апластических кризах. Их часто провоцирует инфицирование эритробластов костного мозга парвовирусом B19, временно нарушающим образование красных кровяных телец. Поскольку продолжительность жизни этих клеток при сфероцитозе снижена, уменьшение эритропоэза даже в течение нескольких дней приводит к быстрому нарастанию анемии. Хотя такие эпизоды самостоятельно купируются, некоторые пациенты нуждаются в гемотрансфузиях до полной элиминации вируса.

Специфического лечения для наследственного сфероцитоза не разработано. При выраженной симптоматике показана спленэктомия (позволяющая уменьшить деструкцию эритроцитов); решение о проведении операции должно быть взвешенным, с учетом повышения восприимчивости к инфекциям, особенно у детей.

Серповидно-клеточная анемия

Гемоглобинопатии — группа наследственных нарушений, обусловленных структурными аномалиями гемоглобина. Около 100 из более 300 известных разновидностей гемоглобинов — патологические, и их наличие в организме проявляется клинически. Классическая (и наиболее распространенная) гемоглобинопатия связана с мутацией гена β-цепи глобина, приводящей к образованию дефектного гемоглобина S (HbS — от англ. sickle — серп).

Образование HbS (как и 90% других аномальных гемоглобинов) связано с заменой одной аминокислоты в цепи глобина. Нормальные варианты гемоглобина представляют собой тетрамеры, состоящие из двух пар сходных цепей. Зрелый эритроцит содержит в среднем 96% HbA (α2β2), 3% HbA2 (α2δ2) и 1% фетального (HbF) гемоглобина (α2γ2). Замена шестой аминокислоты в β-цепях (валина на глутаминовую кислоту) приводит

кобразованию HbS. У гомозиготных больных на HbS замещаются все молекулы HbA, тогда как у гетерозигот — приблизительно 50%.

Эпидемиология. Приблизительно 8% афроамериканцев — гетерозиготные носители HbS (болеет приблизительно каждый 600-й). В эндемичных по малярии районах Африки распространенность аномального гена приближается к 30%, что обусловлено слабым защитным эффектом HbS против Plasmodium falciparum. Во всем мире серповидно-клеточная анемия — самая распространенная наследственная причина гемолиза.

Этиология и патогенез. При отщеплении кислорода происходит полимеризация (кристаллизация) молекул HbS, что приводит к деформации эритроцитов: они приобретают вид удлиненного полумесяца — серпа (рис. 12.3). Этот процесс обратим: некоторое время клетки могут восстанавливать нормальную форму при насыщении гемоглобина кислородом. Повреждение клеточной мембраны при трансформации сопровождается повышением проницаемости с накоплением кальция, потерей калия и воды, что со временем приводит

кстабилизации серповидной формы.

Появление серповидных клеток in vivo зависит от многих причин, наибольшее значение имеют следующие факторы.

•Наличие гемоглобинов, помимо HbS. У гетерозигот доля HbS составляет приблизительно 40% (большая часть приходится на HbA, который слабо взаимодействует с деоксигенированным HbS). Скорость полимеризации значительно снижается при сохранении нормальных молекул HbA, соответственно,

образуется значительно меньше серповидных клеток (в таких случаях говорят о носительстве с признаками серповидноклеточности, а не о болезни). Второй по распространенности патологический гемоглобин

смутантными β-цепями — HbC (частота носительства HbC у афроамериканцев составляет приблизительно 2,3%). Примерно у одного из 1250 темнокожих новорожденных обнаруживают двойную гетерозиготность — носительство одновременно HbS и HbC (полученных от каждого из родителей). По сравнению с HbA, HbC более прочно связывается с HbS; у носителей HbS и HbC (гемоглобинопатия HbSC) развивается заболевание. Напротив, в силу того что HbF слабо взаимодействует с HbS, у новорожденных с серповидно-клеточной анемией симптомы не проявляются до достижения ими 5–6-месячного возраста (когда содержание HbF снижается до характерного для взрослых уровня).

•Содержание HbS в клетке. Образование нерастворимых полимеров при деоксигенации HbS (с образованием серповидных клеток) в значительной степени зависит от концентрации HbS. Таким образом, при обезвоживании эритроцитов (сопровождается повышением концентрации гемоглобина) происходит значительное ускорение образования серповидных клеток, что может привести к окклюзии мелких кровеносных сосудов. Уменьшение количе-

ства аномальных клеток у больных с сопутствующей α-талассемией (см. далее) обусловлено снижением уровня гемоглобина. Относительно низкое содержание HbS — одна из причин стертости проявлений у гетерозигот с признаками серповидноклеточности.

•Продолжительность нахождения эритроцитов в среде

снизким содержанием кислорода. Деоксигенация за время прохождения эритроцитами капилляров обычно недостаточна для кристаллизации HbS: серповидные клетки формируются преимущественно в микроциркуляторном русле органов с медленным кровотоком (особенно в селезенке и костном мозге,

которые в наибольшей степени поражаются при этом заболевании). Образование их в других сосудах может быть обусловлено воспалением и усилением адгезии эритроцитов. Воспаление сопровождается замедлением кровотока, контактом лейкоцитов и красных кровяных телец с активированным эндотелием и экссудацией жидкости (за счет повышения проницаемости). При этом увеличивается время прохождения клетками микроциркуляторного русла, соответственно, повышается вероятность образования серповидных клеток. Кроме того, последние характеризуются повышенной (по сравнению с нормальными эритроцитами) адгезией к эндотелию, что, вероятно, обусловлено патологическими изменениями их мембраны. Оценивают взаимодействие серповидных клеток с культурой эндотелия: адгезивные свойства патологических эритроцитов влияют на скорость прохождения ими микроциркуляторного русла, что коррелирует с тяжестью течения заболевания.

Образование серповидных клеток приводит к двум основным исходам (рис. 12.4).

•Во-первых, после многократных эпизодов деоксигенации происходит повреждение мембраны и дегидратация эритроцитов, что приводит к их необратимой трансформации в серповидные клетки со сниженной пластичностью. Такие аномальные клетки распознаются и удаляются мононуклеарными фагоцитами,

то есть развивается хронический внесосудистый гемолиз. Средняя продолжительность жизни красных кровяных телец при этой анемии составляет лишь 20 дней (уменьшена в 6 раз по сравнению

с нормой).

•Во-вторых, образование серповидных клеток сопровождается распространенной обструкцией сосудов микроциркуляторного русла, ведущей к ишемическому повреждению тканей (проявляется приступами боли). Так как выраженность окклюзии сосудов не коррелирует с количеством серповидных клеток, принято считать, что в ее развитии принимают участие такие факторы, как инфекция, воспаление, дегидратация и ацидоз (провоцирующие образование серповидных клеток).

Морфология

За развитие изменений при серповидно-клеточной анемии ответственны три процесса: тяжелая хроническая гемолитическая анемия, гипербилирубинемия

вследствие повышенного распада гема и окклюзия капилляров, вызывающая ишемию и инфаркты тканей. В мазках периферической крови обнаруживают необратимо изменившиеся аномальные серповидные клетки — удлиненные, веретенообразные или овальные (рис. 12.3). На фоне анемии и стаза

развивается жировая дистрофия миокарда, печени и почечных канальцев. В костном мозге происходит компенсаторная гиперплазия эритроидных клеток-предшественников. Разрастание костного мозга сопровождается резорбцией кости и вторичным остеогенезом, нередко наблюдают увеличение скул и изменения костей свода черепа (рентгенологическую картину описывают как стрижка «ежик»). В селезенке и лимфатических узлах иногда определяют островки экстрамедуллярного кроветворения. У детей отмечают умеренную спленомегалию (вес селезенки достигает 500 г), обусловленную стазом

вкрасной пульпе (микроскопически в ней визуализируют накопление серповидных клеток). Однако

витоге на фоне хронического стаза и гипоксии селезенка значительно уменьшается, превращаясь у взрослых лиц в нефункционирующее склерозированное образование (аутоспленэктомия).

Застойное полнокровие, тромбоз и инфаркты могут развиваться в любом органе, особенно в костях, печени, почках, сетчатке глаза, головном мозге, легких и коже. В связи с изначально медленным кровотоком и высокой скоростью метаболизма наиболее подвержен ишемии костный мозг. Еще одно частое нарушение — приапизм, который со временем может приводить к фиброзу полового члена и эректильной дисфункции. Как и при других гемолитических анемиях, нередко развивается гемосидероз и желчекаменная болезнь.

Клинические проявления. У гомозиготных больных симптомы обычно становятся заметными после 6 месяцев жизни, так как HbF постепенно замещается на HbS. Анемия — тяжелая, в большинстве случаев гематокрит составляет 18–30% (в норме 35–45%). Хронический гемолиз сопровождается ретикулоцитозом и гипербилирубинемией. На фоне медленно прогрессирующего заболевания периодически развиваются кризы; наиболее опасные из них — болевые (обусловлены обтурацией сосудов). Такие кризы связаны с инфарктом костного мозга и поражением других органов.

Опасное осложнение серповидно-клеточной анемии — острый грудной синдром, обусловленный легочными инфекциями или жировой эмболией легочных артерий (при инфарктах костного мозга). На фоне воспаления или ишемии кровоток в легких замедляется (как в селезенке), в пораженных участках усиливается образование серповидных клеток. В результате создается «порочный круг»: поражение легких — гипоксемия — образование серповидных клеток — окклюзия сосудов — поражение легких. К угрожающим жизни состояниям относят инсульт (инфаркт головного мозга), который иногда развивается на фоне острого грудного синдрома. Хотя ишемии может подвергаться любой орган, наибольшее значение имеют острый грудной синдром и инфаркт головного мозга, так как эти состояния служат основными причинами смерти больных.

Второе острое состояние — апластический криз (внезапное, но обычно преходящее прекращение эритро-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 515

поэза). Как и при наследственном сфероцитозе, он обычно развивается в связи с инфицированием эритробластов парвовирусом.

Помимо кризов, угрозу для жизни больных серповидноклеточной анемией представляют инфекции. Как у детей, так и у взрослых селезенка фактически не функционирует, что повышает восприимчивость к различным инфекциям (особенно вызванным инкапсулированными бактериями, например, пневмококками). У взрослых пациентов гипоспленизм обусловлен инфарктами селезенки (аутоспленэктомией). Несмотря на увеличение размеров селезенки на ранних стадиях серповидноклеточной анемии, она функционально неполноценна (вероятно, фильтрация и уничтожение микроорганизмов нарушаются при закупорке сосудов и застойном полнокровии); дети входят в группу риска по развитию фатального сепсиса. У больных выявляют дефекты альтернативного пути активации комплемента, ведущие к ослаблению опсонизации инкапсулированных бактерий. При серповидно-клеточной анемии отмечают предрасположенность к развитию сальмонеллезного остеомиелита, однако причины этого феномена неясны.

При развернутой клинике в одном мазке периферической крови можно обнаружить, по крайней мере, несколько необратимо изменившихся серповидных клеток. У носителей с признаками серповидноклеточности трансформацию эритроцитов можно спровоцировать in vitro, подвергнув их гипоксии. Для постановки окончательного диагноза необходимо подтвердить наличие HbS при помощи электрофореза. Разработан методпренатальноговыявлениясерповидно-клеточной анемии — анализ ДНК эмбриональных клеток, получаемых при помощи амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (см. главу 7).

Течение серповидно-клеточной анемии крайне вариабельно. В результате повышения качества заместительной терапии в настоящее время значительно больше пациентов достигает взрослого состояния и может иметь детей. Крайне важным мероприятием считают назначение профилактической антибактериальной терапии (например, пенициллина) для предотвращения пневмококковой инфекции. Приблизительно 50% пациентов живет более пятидесяти лет. У гетерозиготных субъектов с признаками серповидноклеточности симптомы заболевания развиваются редко — лишь в экстремальных условиях, например при большой физической нагрузке в условиях разреженного воздуха (на большой высоте).

Показано, что гидроксиуреа1 (действующее вещество гидроксикарбамид) («мягкий» цитостатик, ингибитор синтеза ДНК) позволяет уменьшить частоту и выраженность болевых кризов, а также тяжесть анемии. Эффекты, наблюдаемые при ее назначении,

1 Гидроксиуреа (Hydroxyurea) (гидроксикарбамид) — лекарственное вещество, тормозящее рост клеток; применяется для лечения некоторых видов лейкемии. Назначается внутрь. Гидроксиуреа может снижать содержание лейкоцитов в крови вследствие оказываемого ею воздействия на костный мозг. Источник: «Медицинский словарь». — Прим. ред.

Нозологическая

единица

β-Талассемии

«Большая» талассемия

Носительство с «признаками

β-талассемии»

α-Талассемии

включают повышение содержания HbF в эритроцитах, подавление образования лейкоцитов (противовоспалительный эффект), увеличение MCV, вазодилатацию и снижение агрегации тромбоцитов (за счет образования оксида азота при окислении этого препарата гемом). Как предполагают, совокупность внутри- и внеклеточных эффектов гидроксиуреа приводит к уменьшению образования серповидных клеток.

Талассемии

Талассемии — гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных мутациями, приводящими к снижению синтеза α- или β-цепей глобина.

Врезультате развивается дефицит гемоглобина и вторичные эритроцитарные нарушения, вызванные относительным излишком незатронутых цепей.

Патогенез. В основе развития талассемий лежат разнообразные генетические дефекты с аутосомнокодоминантным типом наследования. В норме зрелый

гемоглобин (HbA) представляет тетрамер, состоящий из двух пар α- и β-цепей. Первые кодируются двумя генами α-глобина (располагаются на хромосоме 11), в то время как ген β-глобина (расположенный на хромосоме 16) отвечает за структуру обеих β-цепей. Носительство мутантных генов, приводящих к развитию талассемии, наиболее широко распространено среди жителей Средиземноморья, Африки и Азии.

Взависимости от комбинации аллелей клинические проявления варьируют (табл. 12.3).

β-Талассемии

Аномалии β-глобина подразделяют на две группы: β0 (цепи β-глобина не продуцируются) и β+ (выработка уменьшена, однако у больных присутствует β-глобин). Благодаря секвенированию ДНК человека было открыто более 100 мутаций (в большинстве случаев представляют замену единственного нуклеотида), приводящих к развитию β-талассемии. У носителей одной патологической аллели выявляют лишь «признаки талассемии» (без клинических симптомов), либо развивается «малая талассемия» (мягкое течение заболевания). У гомозигот по β0 или β+ аллелям обычно развивается «большая β-талассемия» (при β+/β+ фенотипе заболевание может протекать в умеренной форме — «промежуточная β-талассемия»). В отличие от α-талассемий (описанных ниже), делеции гена β-глобина выявляют редко (табл. 12.3). Большинствомутаций,лежащихвосновеβ-талассемий, можно отнести к одному из трех подтипов (рис. 12.5).

•Мутации в промоторной области гена глобина (отвечающей за инициацию и скорость транскрипции), обычно

приводящие к снижению выработки белка. Поскольку некоторое количество β-глобина продолжает синтезироваться, такие аллели обозначают как β+.

•Мутации кодирующей последовательности обычно приводят к более тяжелым последствиям. Например, при замене единственного нуклеотида в одном из экзонов может образоваться стоп-кодон (знак

терминации трансляции), останавливающий транскрипцию иРНК и, соответственно, синтез β-глобина (аллели β0).

•Мутации, вызывающие нарушение процессинга иРНК, —

самая распространенная причина развития β-талас- семий. Большинство из них затрагивает интроны, однако идентифицированы и аномалии в экзонах. При мутациях, затрагивающих концевые участки

экзонов, нарушается сплайсинг (созревание иРНК). Незрелая иРНК разрушается в ядре, и β-глобин не синтезируется. Возможны также изменения нуклеотидной последовательности в центре интронов с образованием новых сайтов для сплайсинга. Поскольку при этом нормальные сайты для сплайсинга не затрагиваются, происходит как патологическое, так и нормальное склеивание экзонов

(образуется уменьшенное количество зрелой иРНК β-глобина). Таким образом, в зависимости от лока-

лизации мутации в гене нарушения сплайсинга проявляются β0 или β+ фенотипом.

Развитие анемии при β-талассемии связано с двумя процессами. За счет уменьшения выработки β-глобина нарушается формирование HbA, снижается MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроците), что проявляется гипохромией и микроцитозом. Не менее существенный вклад в патогенез заболевания вносит гемолиз, обусловленный несбалансированным образованием α- и β-цепей глобина. Из неспаренных α-цепей формируются нерастворимые скопления, повреждающие мембрану эритроцитов, и развивается внесосудистый гемолиз (рис. 12.6.). Тот же механизм лежит в основе поражения эритробластов костного мозга. При тяжелом течении β-талассемии происходит гибель большой части эритроидных клеток-предшественников до их созревания. Неэффективный эритропоэз сопровождается неадекватным усилением поглощения пищевого железа и нередко приводит к избыточному его накоплению.

α-Талассемии

Молекулярный патогенез α-талассемий имеет существенные отличия. Большинство α-талассемий обусловлено делециями одного и более локусов α-глобина. Тяжесть заболевания напрямую зависит от числа недостающих копий гена α-глобина (табл. 12.3). Например, потерю одной копии гена α-глобина наблюдают при бессимптомном носительстве, тогда как делеция всех четырех генов α-глобина приводит к внутриутробной гибе-

ли плода (кровь практически не способна переносить кислород). Потеря трех копий гена α-глобина компенсируется относительным излишком β- или γ-цепей. Излишки β-глобина (или γ-глобина у новорожденных детей) формируют относительно стабильные β4 или γ4 тетрамеры (обозначаемые как HbH и Hb Барта соответственно), в меньшей степени повреждающие клеточную мембрану (по сравнению с несвязанными α-цепями глобина). Соответственно, гемолиз и нарушения эритропоэза выражены при α-талассемии в меньшей степени, чем при β-талассемии. Необходимо отметить, что HbH и Hb Барта обладают повышенным сродством к кислороду, что снижает эффективность его переноса в ткани.

Морфология

В настоящей главе приведена лишь морфологическая характеристика β-талассемии, которая более распространена в США. При малой β-талассемии проявления ограничиваются изменениями периферической крови. Эритроциты уменьшены в размере (микроцитоз), светлые (гипохромия), однако сохраняют правильную форму. Нередко можно обнаружить «клетки-мишени» (светлые эритроциты

стемно-красной точкой в центре), образующиеся за счет скопления гемоглобина в центре клеток

сотносительно высоким отношением поверхности к объему. При большой β-талассемии микроцитоз и гипохромия в мазках периферической крови выражены значительно сильнее, кроме того, наблюдают

пойкилоцитоз, анизоцитоз и ретикулоцитоз. Также обнаруживают эритроциты с ядрами (нормобласты), что отражает ускорение эритропоэза.

Изменения внутренних органов при большой β-талассемии от других гемолитических анемий отличаются лишь степенью их выраженности. Сочетание неэффективного эритропоэза и гемолиза ведет к значительной гиперплазии эритроидных клеток-предшественников, со сдвигом в сторону ранних форм. Гиперплазированный костный мозг может полностью заполнять костно-мозговые пространства скелета и внедряться в кортикальный слой, что приводит к деформации или нарушению