Онкогенные вирусы

Попытки прямого обнаружения вирусов, вызывающих опухоли у млекопитающих, долго были безуспешными и только в 1932—1933 годах Р. Шоуп обнаружил вирусы, вызывающие фиброму, а в 1934 году — папиллому у диких кроликов.

В 1936 году Д. Биттнер обнаружил, вирус рака молочных желез мышей. Большинство исследователей в то время поддерживали представление о роли опухолевых вирусов как инфекционных агентов, побуждающих клетки к нерегулируемому неограниченому размножению.

В 1945—1946 годах советский ученый Л. А. Зильбер сформулировал другую теорию, согласно которой, во-первых, вирусы наследственно превращают нормальную клетку в опухолевую, во-вторых, они не играют роли в дальнейшем размножении уже возникших опухолевых клеток и, в-третьих, действие опухолевых вирусов принципиально отличается от инфекционного.

Генетическая информация, привнесенная вирусом и интегрированная в геном клетки-хозяина, изменяет биосинтетические

процессы в клетках, превращая их в опухолевые, размножение которых уже не может регулироваться организмом. После создания Л. А. Зильбером вирусо-генетической теории происхождения опухолей (1945—1961), все последующие гипотезы Р. Хюбнера и Г. Тодаро (1969) включают в себя основное ее положение — интеграционное взаимодействие вирусного генома с геномом клетки.

В настоящее время существуют две основные теории возникновения опухолей, подтверждающиеся современными исследованиями. Это теория онкогена Р. Хюбнера и Г. Тодаро и теория протовируса Г. Темина (1964-1970). Теория онкогена предполагает наличие в каждой клетке интегрированной ДНК, происходящей из вирусной частицы типа С, которая несет информацию злокачественного перерождения

и образования опухоли. Эта ДНК или ее часть передается от ро­дителей потомству и содержится уже в клетках эмбриона. Гены,| несущие информацию о возникновении опухоли, в организме не проявляются, поскольку в нормальных условиях находятся под контролем клеточных механизмов регуляции. Под влиянием раз­личных внутренних или внешних причин, например, действия гормональных факторов, канцерогенов, облучения, химическо­го воздействия некоторые участки генов могут активизироваться. К таким участкам относятся и онкогены, представляющие собой интегрированную ДНК с информацией вирусных частиц типа С. Пока неизвестны механизмы, с помощью которых онкогены выводят клетку из-под регулирующего контроля организма и она действует автономно, в частности, начинается ее злокачествен­ный, ничем не сдерживаемый рост.

Теория протовируса. Под протовирусом подразумевается оп­ределенная генетическая система, которая, внедряясь в клетку, вызывает в ней различные изменения, например, нарушает регулирующую функцию клеток. Эта вирусная информация может передаваться «вертикально» — от родителей к потомству и «горизонтально» — от одного животного к другому. Под влиянием различных факторов, например канцерогенов, интегрированный протовирус способен вызывать опухолевую трансформацию клетки, стимулировать образование РНК-содержащих онкогенных виру­сов в самой клетке.

Эти теории не исключают одна другую, сочетаются с осталь­ными представлениями об опухолях и учитывают возможность влияния внешних факторов как дополнительных при опухолевых процессах.

В настоящее время известно более 150 онкогенных вирусов, подразделяемых на две большие группы: ДНК- и РНК-содержищие. Основным общим их свойством является способность транс­формировать нормальные клетки в опухолевые.

ДНК-содержащие онкогенные вирусы

Семейство Аdепоviridае. В экспериментальных услови­ях некоторые серотипы способны проявлять онкогенную актив­ность по отношению к новорожденным сирийским хомячкам. Онкогенными являются 13 видов аденовирусов человека, из которых три — высокоонкогенны.

Аденовирусы имеют сферическую форму, диаметр вириона —, 70—90 нм. Содержат ДНК, окруженную капсидом. Суперкапсид отсутствует.

Эти вирусы при введении их в большой дозе подкожно, внут-рилегочно или в мозг новорожденных хомячков в 100 % случаев индуцируют образование сарком. Аденовирусы являются лучшей

моделью для изучения вирусного канцерогенеза, хотя в природных условиях они, по-видимому, не имеют отношения к спонтанному образованию опухолей у естественного хозяина (человека).

Семейство Рароvаviridае включает два рода — Рарilomavirus и Polyomavirus. Мелкие, диаметром 43—55 нм, безоболочечные вирусы икосаэдрической симметрии. Вирионы представляют собой нуклеокапсид. Папилломавирусы — возбудители доброкачественных опухолей человека и животных. Сюда относятся два серотипа папиллом человека, вызывающие бородавки. В естественных условиях все эти вирусы вызывают доброкачественные опухоли, однако могут перерождаться в карциномы.

К полиомавирусам относится вирус полиомы мышей, вакуолизирующий вирус обезьян — ОВ40 и ОВ40-подобные вирусы человека. При подкожном введении этих вирусов хомячкам наблюдается образование сарком, при внутривенном — лейкозов. Эти вирусы подобно аденовирусам в естественных условиях не вызывают опухолей у своих хозяев, однако роль ОВ40-вируса в опухолеобразовании у людей не следует исключать — они могут быть возбудителями менингиом.

Семейство Негреtоviridае. К этому семейству относятся вирус карциномы Люкке почек леопардовых лягушек, птичьего инфекционного нейролимфоматоза, лимфомы диких белохвостых кроликов, лимфом и ретикулоклеточных сарком различных приматов, герпесподобный вирус Эпштейн — Барра, ассоциированный с лимфомой Беркита, инфекционным мононуклеозом и назофарингеальной карциномой человека. Есть основания полагать онкогенные свойства вируса простого герпеса человека в этиологической связи с раком шейки матки, то есть эти вирусы способны вызывать злокачественные опухоли у своих природных хозяев.

Семейство Рохviridае. Все онкогенные вирусы этого семейства - вирус Шоупа, вызывающий фиброму у кроликов, вирус Яба, вирусы фибром белок, оленей, зайцев и вирус контагиозного моллюска человека вызывают у своих природных хозяев доброкачественные спонтанно регрессирующие соединительнотканные опухоли. Эти крупные (220—300 нм) вирусы, кроме нуклеокапсида, имеют липопротеидную оболочку.

Семейство Раrvoviridае. Мелкие (20—25 нм) безоболочечные вирусы, геном представлен однонитевой ДНК. В это семейство входят вирусы панлейкемии крыс и некоторые латентные вирусы.

РНК-содержащие онкогенные вирусы

РНК-содержащие онкогенные вирусы (онкорнавирусы) относятся к одному семейству — Rеtrоviridае. Превращение нормальной клетки в злокачественную под влиянием ДНК-вирусов

399

рассматривается как результат включения ДНК-вируса в клеточный геном. Включение же РНК-вирусов в ДНК клетки невозможно. Только после открытия фермента обратной транскриптазы, образующей ДНК на матрице РНК, появилась возможпость объяснить механизм действия онкорнавирусов.

К многочисленной группе онкорнавирусов отнесены вирусы со сложным типом симметрии, имеющие диаметр вириона 100 нм. Основу этой группы составляют вирусы саркомно-лейкозного комплекса птиц и мышей, ответственные за естественно встречающиеся саркомы и лейкозы.

К онкорнавирусам относятся вирусы, вызывающие карцино­му молочных желез мышей, крыс и обезьян, вирусы, индуцирующие лейкозы и саркомы у крыс, морских свинок, кошек, обезьян, возможно, человека. Общими свойствами для онкогенных рпро. вирусов являются:

наличие однонитевой РНК, капсида и суперкапсида:

наличие обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК полимераза);

репликация через стадию образования двунитевого ДНК-провируса;

интеграция ДНК-провируса с клеточным геномом.

Онкорнавирусы подразделяют на три типа: В, С, D.

Вирус типа В имеет диаметр 80—120 нм и отростки, расположенные на наружной поверхности. В настоящее время известно два онкорнавируса типа В. Один из них как в естественных, так и в экспериментальных условиях вызывает рак молочных желез мышей. Электронная микроскопия позволила выявить при раке молочных желез у женщин морфологически сходные вирусные частицы, природа которых изучается. Другой онкорнавирус типа В выявлен у морских свинок и, возможно, связан с лейкозом у этих животных.

Вирус типа С имеет диаметр 60—150 нм, гладкую поверхность, оптически электронно-плотный нуклеоид. Он выделен из опу­холи и нормальных тканей макак-резусов и обезьян саймири, а также из перевиваемых клеток человека и свиньи. Является возбудителем лейкозов, саркомы у птиц, мышей, кошек, обезь­ян и крупного рогатого скота. Предполагают, что участие этого вируса в опухолевых процессах человека обязательно.

Единственным онкорнавирусом, для которого эксперименталь­но доказана ассоциация с некоторыми формами заболеваний че­ловека, является вирус типа D. По некоторым данным, в ассоци­ации с онкорнавирусами С и В обнаруживается вирус типа А. Однако более вероятно то, что самостоятельных вирусов тина А нет и они являются лишь стадией развития вирусов С и В.