Нарушение соотношения зрелых и незрелых форм лейкоцитов в крови

Появление незрелых форм лейкоцитов в крови обусловлено нарушением их созревания в кроветворной ткани и повышением проницаемости костномозгового барьера. Эти изменения обычно протекают на фоне усиленной продукции лейкоцитов вследствие как реактивной, так и опухолевой гиперплазии лейкопоэтической ткани. Если в крови преобладают зрелые, сегментоядерные, клетки гранулоцитарного ряда (прежде всего нейтрофильные гранулоциты) и отсутствуют палочкоядерные и метамиелоциты, то такая гематологическая картина связана с угнетением костномозгового кроветворения.

Картина крови. При подсчете лейкограммы устанавливают наличие ядерного сдвига нейтрофильных гранулоцитов влево или вправо. Эта терминология связана с особенностью расположения незрелых нейтрофильных гранулоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов) в левой части лейкоцитарной формулы Шиллинга, тогда как зрелые (сегментоядерные) нейтрофильные гранулоциты условно помещены в крайнем правом положении. Увеличение в крови молодых форм нейтрофильных гранулоцитов свидетельствует о ядерном сдвиге влево, преобладание зрелых нейтрофильных гранулоцитов с большим количеством сегментов (5 — 6) на фоне исчезновения более молодых клеток — о ядерном сдвиге вправо.

Выделяют следующие разновидности ядерного сдвига влево. Регенеративный сдвиг является показателем реактивной активизации гранулоцитопоэза (на фоне умеренного общего лейкоцитоза повышено содержание палочкоядерных и метамиелоцитов, могут встречаться единичные миелоциты). Гиперрегенеративный сдвиг отражает чрезмерную гиперплазию лейкопоэтической ткани с нарушением созревания клеток и выраженным омоложением состава крови. При этом резко возрастает число палочкоядерных гранулоцитов и метамиелоцитов, появляются миелоциты, промиелоциты; общее количество лейкоцитов может быть увеличенным, неизмененным и даже пониженным вследствие развивающегося истощения миелоидного ростка после предшествующей его активизации. Дегенеративный сдвиг свидетельствует об угнетении и глубоких нарушениях лейкопоэза, когда на фоне общей лейкопении в лейкограмме увеличивается число палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов с дегенеративными изменениями в их цитоплазме и ядре при уменьшении количества сегментоядерных форм и отсутствии метамиелоцитов. Регенеративно-дегенеративный сдвиг наблюдается при гиперпродукции в костном мозге патологически измененных лейкоцитов и нарушении их созревания. В этом случае отмечается лейкоцитоз, а в мазке крови возрастает число палочкоядерных гранулоцитов, метамиелоцитов и миелоцитов с признаками дегенерации.

Особенно характерно резкое увеличение незрелых форм лейкоцитов в крови для лейкемоидных реакций, при которых гематологическая картина сходна с таковой при лейкозе, однако отличаются от него по этиологии (причинный фактор часто известен — инфекция, злокачественные опухоли, острый гемолиз и др.) и патогенезу (реактивная гиперплазия лейкопоэтической ткани), носят временный, обратимый характер и не трансформируются в лейкоз. При этом в зависимости от изменений в крови, обусловленных пролиферацией клеток соответствующих ростков лейкопоэза, выделяют несколько типов лейкемоидных реакций — миелоидного (нейтрофильного, эозинофильного, моноцитарного) и лимфатического типа (например, при сепсисе, метастазах рака в костный мозг — миелоидные реакции; при инфекционном лимфоцитозе и мононуклеозе — лимфоцитарный тип лейкемоидных реакций).

Ядерный сдвиг вправо наблюдается у 20% здоровых людей, но при лейкопении является показателем угнетения лейкопоэза (лучевая болезнь, В12— и фолиеводефицитная анемия).

79. Лейкозы. Характеристика. Виды. Картина крови больных миелоидным и лимфолейкозом /острым и хроническим/. Нарушения в организме при лейкозах. Этиология и патогенез лейкозов.

Лейкоз

Лейкоз — заболевание опухолевой природы, возникающее из кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

Классификация. Лейкозы входят в группу опухолевых заболеваний кроветворной ткани, называемую гемобластозами.

Лейкоз подразделяют на острый и хронический в зависимости от того, что служит субстратом опухолевого роста и насколько лейкозные клетки сохранили способность дифференцироваться до зрелых. При остром лейкозе основным субстратом опухоли являются бластные клетки II, III, IV классов гемопоэза, утратившие способность к созреванию, при хроническом — созревающие и зрелые клетки, так как основная масса лейкозных клеток дифференцируется до зрелых клеток.

По морфологическим и цитохимическим особенностям клеток различают миело-, лимфо-, моно-, мегакариобластный острый лейкоз, эритромиелоз и недифференцируемые формы (происходят из клеток II и III класса кроветворения, которые морфологически не идентифицируются). В свою очередь хронический лейкоз подразделяют на миело-, лимфолейкоз, моноцитарный, мегакариоцитарный, хронический эритромиелоз2.

Этиология. Установлена роль в возникновении лейкоза ряда причинных факторов — онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических канцерогенных веществ, генетических аномалий.

Онкогенные вирусы вызывают спонтанный лейкоз птиц, мышей, кошек, крупного рогатого скота, обезьян и других животных. Они относятся к С-типу РНК-содержащих вирусов. Вирус может передаваться через кал, мочу, отделяемое носа и глотки и от матери потомству (например, при висцеральном лимфоматозе кур). В эксперименте лейкоз воспроизводится путем введения бесклеточных фильтратов лейкозных клеток больных животных здоровым.

Вирусное происхождение лейкоза человека доказано в отношении злокачественной лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпстайна — Барр) и Т-клеточного лейкоза (ретровирус типа C-HTLV). При этом обнаружен как вирус, так и антитела к нему не только у больных, но и у здоровых лиц, контактировавших с ними. Считается возможной горизонтальная передача вируса Т-клеточного лейкоза при переливании крови, половом контакте (подобно вирусу СПИДа — HTLV-3). Косвенным показателем этиологической роли РНК-содержащих онкогенных вирусов является наличие в лейкозных клетках больных обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы). В структуре нормальной ДНК человека найдены участки так называемых протоонкогенов, гомологичных вирусным онкогенам и активирующихся при хромосомных и генных мутациях, что связывают с определенной формой лейкоза.

Ионизирующая радиация является причиной радиационного лейкоза у лабораторных животных. Среди населения Хиросимы и Нагасаки, переживших атомный взрыв в 1945 г., повысилась заболеваемость острым лимфо- и миелобластным лейкозом, а также хроническим миелолейкозом. Имеются данные о возрастании частоты лейкоза у детей, облученных in utero, и больных, подвергнутых лечению рентгеновским облучением и радиоактивными изотопами.

Химические канцерогены могут вызвать острый лейкоз у людей при профессиональном контакте (бензол) и лечении некоторыми лекарственными препаратами, обладающими мутагенным действием (цитопатические иммунодепрессанты, бутадион, левомицетин). В эксперименте у животных развивались как лейкоз, так и другие виды опухолей при введении химических канцерогенов, а также бензольных экстрактов из тканей больных лейкозом, производных триптофана, тирозина, индола. Установлено, что эти вещества вызывают мутацию кроветворных клеток мышей и эмбриональных клеток человека.

Этиологическую роль в возникновении лейкоза играют генетические особенности кроветворения. Об этом свидетельствуют более высокая заболеваемость лейкозом в некоторых этнических группах населения, семейный лейкоз (известны случаи хронического лимфолейкоза с доминантным и рецессивным наследованием), конкордантность по форме, клинике и гематологической картине лейкоза у 1/3 однояйцевых близнецов.

К поражению кроветворной ткани опухолевым процессом предрасполагает нарушение расхождения соматических и половых хромосом, их мутация. Так, учащение заболеваемости лейкозом отмечается у больных с хромосомными аномалиями (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера), наследственными дефектами иммунной системы.

Специфические хромосомные мутации обнаружены при определенных видах лейкозов, для которых они иногда служат генетическими маркерами. Так, для хронического миелолейкоза характерна аномальная Ph' (филадельфийская) хромосома (открыта в 1960 г. Ноуэлом и Хангерфордом в г. Филадельфии), образовавшаяся при делеции хромосомы 22-й пары и транслокации отделившегося сегмента на 9 хромосому (у 90% больных). При лимфоме Беркитта столь же часто встречается транслокация сегмента 8-й хромосомы на 14-ю, по-видимому, под влиянием вируса Эпстайна — Барр. Для некоторых лейкозов человека установлено совпадение между участками повреждения хромосомы и локализацией вирусных онкогенов (это гены ретровирусов, вызывающих злокачественные опухоли у животных). Кроме того, роль генетических факторов в возникновении лейкозов доказана в экспериментах по выведению путем инбридинга генетически чистых линий мышей с высокой (60—90%) и низкой частотой поражаемости лейкозом.

Патогенез. Под влиянием онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических веществ происходит мутация генов или эпигеномное нарушение регуляции процесса размножения и созревания кроветворных клеток II — III классов.

Лейкозные вирусы могут вызвать такую хромосомную перестройку, в результате которой локализованные в хромосомах онкогены переносятся в участок генома, где возможна их активация. Внедряясь в геном клетки, вирусы могут активировать протоонкогены, кодирующие различные онкопротеины, — одни из них оказывают такое же действие на клетку, как факторы роста (тромбоцитарный, эпидермальный, Т-клеточный или интерлейкин-2, инсулин и др.), другие являются рецепторами к фактору роста, третьи — протеинкиназами, катализирующими фосфорилирование тирозина. Однако общей для всех этих онкопротеинов оказалась их способность трансформировать нормальную кроветворную клетку в опухолевую (лейкозную). При этом в костном мозге образуется клон опухолевых клеток, для которых характерен беспредельный рост и пониженная способность к дифференцировке. Быстрый рост лейкозных клеток клона приводит к распространению (метастазированию) их по всей системе крови, включая кроветворные органы и кровь. В образовавшихся клетках, циркулирующих в крови, обнаруживаются одинаковые хромосомные маркеры.

Нестабильность генома лейкозных клеток приводит к возникновению новых мутаций, как спонтанных, так и обусловленных продолжающимся воздействием канцерогенных факторов, в результате чего образуются новые опухолевые клоны.

Таким образом, лейкоз проходит две стадии своего развития — моноклоновую (относительно более доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную, терминальную). Переход из одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии — лейкозные клетки приобретают большую злокачественность (см. раздел XIII "Опухоли"). Они становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми, в кроветворных органах и крови увеличивается количество бластных клеток с дегенеративными изменениями ядра и цитоплазмы. Лейкозные клетки распространяются за пределы кроветворных органов, образуя лейкозные инфильтраты в самых различных органах. Вследствие отбора уничтожаются клетки тех клонов, на которые действовала иммунная система и гормоны организма, цитостатические средства (химические, гормональные, лучевые). Доминируют клоны опухолевых клеток, наиболее устойчивых к этим воздействиям.

При лейкозе нарушается нормальный гемопоэз прежде всего того ростка клеток, в котором возникла опухолевая трансформация. Лейкозные клетки вытесняют и замещают кроветворную паренхиму костного мозга и ее нормальное микроокружение. Кроме того, они могут тормозить дифференцировку клеток-предшественниц различных ростков крови. Угнетение нормального эритро- и тромбоцитопоэза приводит к развитию анемии и тромбоцитопении с геморрагическими проявлениями.

Депрессия нормального грануло-, моноцито- и лимфоцитопоэза обусловливает нарушение иммунных реакций организма при лейкозе, так как угнетаются гуморальные и клеточные реакции иммунитета (антителообразование). Это ведет к присоединению вторичной инфекции и активизации аутоинфекции. Ослабление у лейкозных лимфоцитов функции иммунного надзора может привести к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям, — развиваются аутоиммунные процессы.

Картина крови. Общее количество лейкоцитов в крови зависит не столько от вида, сколько от стадии лейкоза (доброкачественная моноклоновая или терминальная поликлоновая) и особенностей течения заболевания. При лейкозе в крови может отмечаться нормальное содержание лейкоцитов, умеренное (20—50•109/л) или очень высокое увеличение их числа (200—500•109/л и выше) и лейкопения. В лейкограмме отмечается ядерный сдвиг влево за счет увеличения незрелых форм лейкоцитов. Наблюдаются разнообразные дегенеративные изменения лейкозных клеток, их морфологический и цитохимический атипизм, затрудняющий идентификацию клеток, а также анемия и тромбоцитопения.

Для острого лейкоза характерно появление в крови большого количества бластных клеток, которые дифференцируются с помощью цитохимических методов исследования. Наблюдается "лейкемический провал", когда отсутствуют переходные формы между бластными клетками и зрелыми сегментоядерными гранулоцитами (см. форзац II, рис. IV). Это отражает глубокие нарушения лейкопоэза в кроветворных органах — утрату способности опухолевых клеток к дифференцировке.

При хроническом миелолейкозе в лейкограмме увеличивается количество нейтрофильных гранулоцитов — метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных — со сдвигом влево до миелоцитов и единичных миелобластов (см. форзац II, рис. V). Может быть повышено число эозинофильных и базофильных гранулоцитов (эозинофильный и базофильный лейкоцитоз). Наблюдается миелоидная метаплазия лимфоидной ткани. В терминальной стадии наступает бластный криз, при котором в крови резко возрастает содержание бластных клеток— миелобластов, затем недифференцируемых бластов.

Хронический лимфолейкоз характеризуется лимфоцитозом — 80—98%. Лимфоциты в крови преимущественно зрелые (чаще встречается В-лимфоцитарный вариант лейкоза), но имеются единичные пролимфоциты и лимфобласты, а также тени Боткина — Гумпрехта (разрушенные лимфоциты) (см. форзац II, рис. VI). Снижено количество гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это обусловлено тем, что в костном мозге происходит почти тотальное замещение лимфоцитами других гемопоэтических ростков (лимфоидная метаплазия миелоидной ткани). Бластный криз возникает при этой форме лейкоза в редких случаях (3—4%).

80. Гемостазиопатии, классификация. Морфологические и биохимические компоненты гемостаза, их роль. Тромбоз. Патогенез. Исходы тромбоза. Эмболия. Тромбоэмболическая болезнь.