Гиперлипопротеидемии.

По классификации Фредриксона и соавторов, одобренной в 1980г. ВОЗ, все первичные гиперлипопротеидемии подразделяются на 5 типов в зависимости от преобладания тех или иных фракций.

1. 1 тип - гиперхиломикронемия (экзогенная гиперлипемия ) характеризуется повышенным содержанием хиломикронов . Причиной возникновения гиперхиломикронемии считают врожденную недостаточность или отсутствие активности липопротеидлипазы, отсутствие или недостаточность ее активатора - апопротеина С-2. Даже низкое употребление жира в диете приводит к значительному повышению уровня ХМ. Клинически для этого типа характерны гепатоспленомегалия, отложение в коже липидов виде ксантом, внезапные приступы абдоминальных колик. При ограничении пищевых жиров в течении 1-2 недель происходит нормализация общего состояния и биохимических показателей.

2. 2 тип - гипер-β-липопротеидемия (семейная гиперхолестеринемия). Этот тип делиться на 2 подтипа: IIa и IIб.

• Подтип IIа характеризуется высоким содержанием ЛПНП. У гомозиготных носителей этот подтип заболевания проявляется с детского возраста, а у гетерозиготных - на 3-4 десятилетии жизни. Причиной, обуславливающей высокое содержание в крови ЛПНП, является отсутствие рецепторов к апопротеину – В на поверхности клеток паренхиматозного и соединительного типа, а при гетерозиготном IIа типе-их дефицит. в результате этих нарушений ЛПНП или вообще не поступают в клетку или поступают в уменьшенном кол-ве. Это приводит к накоплению ЛПНП и резкому повышению уровня холестерина в крови. Атеросклеротические изменения наблюдаются преимущественно в венечных артериях. Проявления ишемической болезни сердца и гибель от инфаркта миокарда возможны даже в детском и юношеском возрасте. Уровень ЛП в крови при этом подтипе гиперлипидемии с трудом поддается коррекции, в особенности если проявления гиперлипидемии были отмечены в молодом возрасте.

• Подтип IIб характеризуется высоким содержанием ЛПНП и ЛПОНП. При этом подтипе гиперлипидемии высокая вероятность возникновения атеросклероза. У пациентов, отмечается избыточная масса тела, нарушение толерантности к глюкозе, жировая дистрофия печени. Вторичные гиперлипопротеидемии этих двух подтипов наблюдаются при микседеме, нефротическом синдроме, миеломе, макроглобулинемии.

3. 3 тип - «флотирующая» гиперлипопротеидемия, характеризуется присутствием аномальных ЛПОНП с электрофоретической подвижностью ЛПНП. Этот тип встречается редко. У пациентов отмечается высокое содержание холестерина в крови, патологическая толерантность к углеводам; нагрузка углеводами приводит к стойкой гиперлипидемии. Наряду с ишемической болезнью сердца встречаются атеросклеротические изменения в сосудах нижних конечностей и др. периферических артериях. Атеросклероз у этих пациентов протекает тяжело. Для них так же характерно наличие кожных ксантом, в которых основным компонентом является холестерин. Вторичная «флотирующая» гиперлипопротеидемия встречается при системной красной волчанке, дисглобулинемии, гипотиреозе.

4. 4 тип - «индуцированная углеводная липемия» характеризуется высоким содержанием ЛПОНП, которое сочетается с нормальным или пониженным кол-вом ЛПНП и ХМ. Этот распространенный тип гиперлипопротеидемии проявляется в молодом и среднем возрасте. В механизме возникновения играет роль как повышенное образование ТГ из углеводов, так и нарушения расщепления ТГ. Проявлению заболевания способствует диета, богатая углеводами, избыточная масса тела. Это - атерогенный тип гиперлипопротеидемии, при котором атеросклеротические поражения наблюдаются как в коронарных артериях, так и др. периферических сосудах. Вторично этот тип встречается при алкоголизме, диспротенимии, лечении эстрогенами (в том числе и при использовании оральных контрацептивов).

5. 5 тип - смешанная гиперлипемия - характеризуется высоким содержанием ЛПОНП и наличием ХМ во взятой натощак плазме крови. Это свидетельствует о сочетанном нарушении метаболизма триглицеридов экзогенного и эндогенного происхождения. В механизме развития ведущая роль принадлежит, по- видимому, повышенному образованию ЛП, но не исключается и нарушении элиминации их из крови.

Вторичная смешанная гиперлипемия развивается при ожирении, алкоголизме, панкреатитах, диспротеинемиях, применении оральных контрацептивов, не леченном сахарном диабете.

60. Атеросклероз. Современные представления о патогенезе. Факторы риска.

Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холесте­рина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами уда­ления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоро­вых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25—30 % — в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соот­ношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холес­терина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу.

Полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов- дислипопротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является хо­лестерин, в качестве белка — апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП.

Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полине­насыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают кон­центрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А₂ и аг­регацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.

Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выве­дения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномаль­ных модифицированных липопротеинов.

В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эн­дотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепто­ров ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (хо­лестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов). Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП.

Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитоз- ных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндо- сомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГГи их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина).

Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента (3-гидрокси-(3-метилглютарил- коэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифици- руется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи ме­ханизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестери­на. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза.

Нарушение обмена холестерина происходит:

1. при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфи­ческий эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип ги- перлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;

2. при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насы­щенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипоп- ротеинемии);

3. при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эн­дотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетка­ми липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, обра­зованию здесь атеросклеротической бляшки;

4. при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повыше­ние концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает со­кращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и на­копление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП;

5. при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме корре­лирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к форми­рованию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточ­ный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превра­щение в пенистые клетки;

6. при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхнос­тью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, за­хватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспорти­руется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по гра­диенту концентрации, атакже доставляют через рецепторы в под­кожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холесте­рина;

7. при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наслед­ственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП;

8. при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, фер­ментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (нас­ледственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изме­няется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов.

61. Ожирение, виды. Патогенез ожирения. Последствия для организма.

Ожирение - это наклонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влия­нием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вслед­ствие ненормальной аккумуляции жира в депо.

По этиологии различают три вида ожирения — алиментарное, гор­мональное и церебральное. Существенна роль наследственности в па­тогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате трех основных патогенетических факторов:

1. увеличенного потребления углеводов, жиров при несоответствую­щем этому поступлению энергетическом расходовании жира;

2. недостаточного использования (мобилизации) жира депо как источ­ника энергии;

3. избыточного образования липидов из углеводов.

Переедание может быть следствием повышенного аппетита (були- мии) из-за перевозбуждения пищевого центра (вентролатеральные ядра заднего гипоталамуса) и/или торможения «центра сытости» (вентроме- диальные ядра гипоталамуса). В этом случае развивается гипоталами- ческое ожирение. Рефлекторное возбуждение пищевого центра возмож­но при раздражении вкусовых окончаний полости рта (например, пряностями) и частом пробовании пищи (у поваров и кондитеров). При снижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка лишь чрезмерное растяжение последней вызывает торможение пищевого цент­ра. У лиц, занимающихся тяжелым физическим трудом, повышается возбудимость пищевого центра, т.е. снижается потребление гл «глюкорецепторами» гипоталамуса («центры сытости» обладают специ­фической реактивностью к глюкозе). При переходе этих людей к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, прежний уровень возбудимости пищевого центра и прежний аппетит сохраняются, что ве­дет к перееданию. У пожилых людей склонность к ожирению также до из­вестной степени объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей в этом воз­расте тратой энергии (снижен основной обмен, уменьшена мышечная активность). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение могут раз­виться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного ме­нингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях головного мозга.

Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни спо­собствует развитию гиперпластического (многоклеточного) ожирения (ненормальное увеличение числа жировых клеток). Это ожирение имеет плохой прогноз в отношении редукции массы тела. Оно постоянно соче­тается с гипертрофией и достигает высокой степени. Ожирение, разви­вающееся в старшем детском возрасте, — гипертрофическое (увеличе­ние объема жировых клеток). Оно, как правило, является результатом переедания.

При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функ­ции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное ис­пользование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и /или повы­шении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэн- цефальной области. Например, при ложной беременности увеличено от­ложение жира в брюшной стенке, при болезни Деркума характерно появ­ление болезненных скоплений жира на животе, верхних конечностях и бедрах (в нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления ин- терстициального неврита).

Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под кон­тролем гормональных и гуморальных факторов, нарушение их продукции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при сле­дующих состояниях:

1. гипофункция щитовидной железы и гипофиза. У гипофизэктомиро- ванных крыс при недостаточном питании снижается использование жира из депо, а при избыточном питании— усиливается его депо­нирование. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) непосредствен­но активирует липолиз и выход НЭЖК. В то же время АКТГ стимули­рует секрецию глюкокортикоидов. При этом увеличиваются запасы гликогена в печени и тормозится мобилизация жира из депо. Повы­шенная секреция глюкокортикоидов тормозит действие СТГ, его жиромобилизирующий и стимулирующий окисление жира эффекты, как следствие возрастает отложение жира при болезни и синдроме Иценко—Кушинга. p-липотропин (из аденогипофиза), ТТГ и тирок­син стимулируют липолиз и окисление НЭЖК. Их недостаточность также приводит к ожирению;

2. увеличение концентрации глюкозы в крови. Уменьшается выход жира из депо и увеличивается поглощение НЭЖК и ХМ жировой тка­нью. Повышенная секреция глюкокортикоидов вызывает гипергли­кемию за счет усиления глюконеогенеза. При этом развивается ожи­рение;

3. избыточная продукция инсулина на фоне гипогликемии (инсулино- ма), гипертрофии (3-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин тормозит выход жирных кислот из депо, снижает уровень гл в крови, что повышает аппетит и активность пище­вого центра. Инсулин стимулирует поглощение гл жировой тканью, способствует синтезу жирных кислот и ТГ из продуктов угле­водного обмена и захвату жира путем пиноцитоза жировой тканью независимо ot уровня гл в среде. При понижении активности половых желез на фоне повышенной реактивности центров гипо­таламуса возрастает секреция инсулина и развивается ожирение. Повышенная концентрация глюкокортикоидов в крови вызывает ги­перплазию островкового аппарата поджелудочной железы и уве­личивает продукцию инсулина. Ожирение у женщин в период лак­тации и после ее прекращения объясняется активированием пролактином перехода углеводов в жиры в жировой ткани.

Последствия ожирения:

1. понижение чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и мускулатуры, инсулинорезистентность;

2. гиперинсулинизм;

3. гиперлипемия за счет ТГ и холестерина, чаще пре-р-липопротеи- немия;

4. увеличение содержания НЭЖК в крови, повышенное потребление их мускулатурой;

5. нарушение толерантности к глюкозе;

6. гипертрофированные адипоциты сильнее реагируют на норадрена- лин и другие липолитические вещества;

7. увеличение экскреции глюкокортикоидов с мочой;

8. гиперфагия.

9. Ожирение предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых забо­леваний (атеросклероз), образованиюжелчных камней, жировой инфиль­трации печени, сахарному диабету.

62. Жировая инфильтрация и дистрофия органов. Причины и механизмы развития.

Если поступающие в клетки жиры не расщепляются, не окисляются и не выводятся из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. При сочетании инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы и ее бел­кового компонента говорят о жировой дистрофии. Общей причиной жи­ровой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление актив­ности окислительных и гидролитических ферментов липидного обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирус­ной инфекции). Жировая инфильтрация чаще всего наблюдается в пече­ни, поскольку эндотелий капилляров печени не имеет ограничительной мембраны и захватывает циркулирующие в крови ХМ. Жировая инфильтрация печени развивается:

1. при алиментарной и транспортной гиперлипемии;

2. при нарушении образования фосфолипидов, что является следстви­ем недостаточного поступления с пищей холина, метионина и со­держащих его белков (например, казеина), других липотропныхфак­торов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора липокаина, который активирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кис­лот. При недостатке фосфолипидов страдает диспергирование жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается гидрофильность молекул ЛПНП;

3. при избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций ЛПНП, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм ТГ. Нарушение промежуточного липидного обмена приводит к кетозу,

4. который проявляется в повышении уровня кетоновых тел (ацетоуксусная кислота, Р-гидроксимасляная кислота, ацетон) в крови (кетонемия) и вы­делении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Кетоновые тела — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами жирового, углеводного и белкового обменов. Они синтези­руются в печени из ацетил-КоА, образующегося при (3-окислении жирных кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата в процес­се обмена гл и ряда кетогенных аминокислот (лейцин, фенилала- нин, тирозин, триптофан и др.).

Причины кетоза:

1. дефицит углеводов в организме. Сахарный диабет, голодание, ли­хорадка, тяжелая мышечная работа ведут к сокращению запасов гликогена в печени. При недостатке инсулина нарушается утилиза­ция гл и возникает недостаток энергии в тканях. Происходит усиление липолиза, избыток НЭЖК поступает в печень, где возрас­тает синтез кетоновых тел. Но при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот, так как все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови, следовательно, развивается кетоз;

2. стресс, при котором вследствие активации симпатической нервной системы истощаются углеводные резервы организма и развивает­ся кетоз. Кроме того, при стрессе в результате повышения продук­ции глюкокортикоидов идет усиленный распад белков и образуют­ся кетоновые тела из кетогенных аминокислот;

3. поражение печени токсикоинфекционными факторами. Это наруша­ет ее способность синтезировать и откладывать гликоген, происхо­дит избыточное поступление в печень НЭЖК;

4. дефицит витамина Е замедляет окисление высших жирных кислот;

5. подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса наблюдается при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов в тканях (диабет), избытке аммонийных солей (печеночная и уреми­ческая кома). Цикл Кребса прерывается избытком аммиака, кото­рый путем аминирования переводит кетоглютаровую кислоту в глу- таминовую, тормозит окисление пировиноградной кислоты и ацетил-КоА, их обмен переключается на ацетоуксусную кислоту;

6. гликогенозы I, II и IV типов. Недостаточное поступление гл из печени в кровь ведет к дефициту ее в тканях и нарушению окисле­ния кетоновых тел;

7. нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода, необходимого для гидрирования (3-кето- и ненасыщенных жирных кислот. Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС), нарушению электро­литного баланса из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксусной и (3-гидроксимасляной кислотами), развитию аци­доза.

63. Патология водно-электролитного обмена. Причины нарушений водного баланса. Гипергидратация. Виды, причины. Водное отравление. Последствия.

Вода составляет в среднем 65 % массы тела. Содержание ее в организме зависит от возраста, пола, степени упитанности и других факторов.

У новорожденных на долю воды приходится около 75% общей массы тела. По мере развития ребенка относительное содержание воды в организме уменьшается. У женщин содержание воды примерно на 6-10% ниже чем у мужчин, так как у последних в организме меньше жировой ткани.

Участвуя в биохимических реакциях, вода обеспечивает транспорт и обмен веществ, является главным компонентом внутренней среды организма. Вода организма существует в 3-х функциональных фазах, между которыми поддерживается динамическое равновесие. Это свободная или мобильная вода водных секторов, связанная с коллоидами воды и конституционная вода молекулярных структур, высвобождающаяся в процессе обмена.

Вся вода находится в двух главных водных секторах: внутриклеточном и внеклеточном. Внутриклеточный сектор составляет 30-40% массы тела, внеклеточный- до 20-25% массы тела. Внеклеточная вода содержится в интерстициальном секторе ( до 15% массы тела), внутрисосудистом (кровь, лимфа) –около 5% и трансцеллюлярном секторе (спинномозговая, внутрисуставная, внутриглазная жидкость, вода пищеварительных секретов) -около 3% массы тела.

Водный обмен неразрывно связан с обменом электролитов, поэтому в условиях патологии речь идет о водно-электролитных сдвигах и нарушениях.