2.2. Механизм действия и патогенез поражения

Фосфорорганические ОВ, как и другие фосфорорганические соединения (инсектициды), относятся к антихолинэстеразным ядам. Действие их на организм объясняется способностью угнетать (ингибировать) ацетилхолинэстеразу и нарушать гидролиз ацетилхолина, осуществляющего передачу нервного импульса в холинэргических синапсах.

Эти вопросы подробно излагаются в специальных монографиях (С. Н. Голиков и В. И. Розенгарт, М. Я. Михельсон, Ю. С. Каган, В. Б. Прозоровский и Н. В. Саватеев, Б. Сондерс, О. Брайн и др.). В данном пособии эти вопросы рассматриваются очень кратко.

Физиология нервных синапсов. Синапсом называют область (место) контакта окончания нервного волокна с другим нейроном (межнейронные синапсы) или с органом (концевые синапсы). Синапсы обеспечивают передачу нервного импульса на другой нейрон или орган, причем только в одном направлении (по нервному волокну импульсы могут идти в любом направлении). Согласно биохимической теории, передача нервного импульса в синапсах происходит посредством медиаторов (переносчиков, посредников). В холинэргических нейронах медиатором служит ацетилхолин, в адренэргических — норадреналин. Синапс представляет собой весьма сложное микроскопическое образование, в котором электронной микроскопией установлены: концевое утолщение нерва, вакуоли, содержащие связанный ацетилхолин, пресинаптическая мембрана с утолщениями и отверстиями, синаптическая щель шириной 20—50 нм и постсинаптическая мембрана, с которой неразрывно связаны холинорецепторы (холинореактивные системы, рис. 12).

Рис. 12. Основные структурные элементы и схема функционирования холинэргического синапса (С. Н. Голиков, Ю. И. Фишзон-Рысс):

1 — синаптические пузырьки, 2 — пресинаптические центры связывания ацелхолина, 3 — синаптическая щель, 4 — миелиновая оболочка, 5 — митохондрии, 6 — шванновские клетки;

ХР — холинорецептор. АХ – ацетилхолин, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ХА – холинацетилтрансфераза (холинацетилаза).

В состоянии покоя ацетилхолин находится в связанном состоянии, постсинаптическая мембрана — в состоянии электрической поляризации: внутри клетки содержится больше отрицательно заряженных анионов, снаружи — положительно заряженных ионов натрия и калия, создается мембранный потенциал покоя около 50—90 мВ. Когда нервный импульс достигает синапса, под влиянием тока ионов кальция ацетилхолин высвобождается из вакуолей в виде отдельных порций («квантов») и выходит в синаптическую щель, где он сразу же вступает во взаимодействие с холинорецептором постсинаптической мембраны, передавая импульс на другой нейрон или на эффекторный орган, и обеспечивает выполнение определенных функций органа (например, быстрое сокращение поперечнополосатых мышц или медленное сокращение гладкой мускулатуры). При этом одновременно происходит деполяризация постсинаптической мембраны вследствие повышения ее проницаемости и диффузии ионов натрия внутрь.

После передачи импульса ацетилхолин почти мгновенно (за 0,002 с) гидролизуется под действием фермента ацетилхолинэстеразы, одновременно происходит поляризация мембраны за счет выхода ионов, натрия под действием «натриевого насоса» и готовность синапса к проведению следующего импульса.

Гидролиз ацетилхолина:

Ацетилхолин синтезируется в пресинаптическом окончании путем переноса ацетильной группы ацетилкоэнзима-А на холин с помощью фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы) при участии АТФ:

Холинэстераза — фермент, содержащийся в организме всех животных, птиц, рыб, насекомых, имеющих нервную систему. В зависимости от вида субстрата, на который действует фермент, различают три вида холинэстераз: ацетилхолинэстераза (АХЭ), которая гидролизует ацетилхолин___(и ацетилбетаметилхолин); бутирилхолинэстераза (БуХЭ), которая, кроме ацетилхолина, гидролизует бутирилхолин, и бензоилхолинэстераза (БеХЭ), которая гидролизует бензоилхолин. Ацетилхолинэстераза содержится во всех отделах нервной системы и эритроцитах, именно она гидролизует ацетилхолин в синапсах (раньше ее называли истинной холинэстеразой). БуХЭ и БеХЭ содержатся в сыворотке крови, печени, почках; они, видимо, играют защитную роль в каких-то особых случаях.

Холинэстераза — фермент белковой природы, не содержащий простатической группы. Установлено, что на ее активном центре имеются два активных участка: анионный и эстеразный. Анионный отрицательно заряженный участок образован СОО-радикалом, притягивает положительно заряженную головку ацетилхолина. Эстеразный участок имеет более сложную структуру, образован гидроксилом аминокислоты серина и имидазольным кольцом гистидина (акцептором и донором протона), обеспечивает связь со сложноэфирной группой ацетилхолина и ее разложение (рис. 13).

Холинорецепторы представляют собой белковолипидные комплексы, реагирующие с ацетилхолином, воспринимающие нервный импульс и передающие действие на следующий нейрон или эфферентный орган. Предполагают, что в холинорецепторах, как и в холинэстеразе, имеется два активных центра: анионный, притягивающий положительно заряженную головку ацетилхолина, и эстерофильный, реагирующий со сложноэфирной связью ацетилхолина (но не разлагающий ее). При этом наступают изменения холинорецептора и постсинаптической мембраны, деполяризация ее вследствие выхода ионов калия и проникновения ионов натрия.

Фармакологическими методами установлено два вида холинорецепторов: М- и Н-холинорецепторы. Мускариночувствительные М-холинорецепторы находятся в синапсах центральной нервной системы, постганглионарных нервных окончаниях парасимпатической нервной системы и симпатических нервных окончаниях потовых желез, они чувствительны к мускарину, блокируются холинолитиками (атропином и др.). Никотиночувствительные Н-х олинорецепторы содержатся в парасимпатических и симпатических ганглиях, где они возбуждаются малыми дозами никотина и угнетаются большими дозами никотина и ганглиоблокаторами, а также в мионевральных синапсах и поперечнополосатой мускулатуре, возбуждаются никотином, блокируются кураре, и в центральной нервной системе, где они блокируются пентафеном.