1.10. Механизм действия отравляющих веществ

Отравляющие вещества, поступившие в организм, вступают в специфические биохимические реакции с биосубстратами организма, то есть с ферментами, белками, нервными рецепторами, элементами крови, другими веществами и микроструктурами организма. Одновременно происходят превращения самого ОВ и процессы детоксикации (нейтрализации) ОВ. Эти первичные биохимические реакции ОВ в организме называют биохимическим механизмом действия ОВ (яда) в организме. В литературе чаще применяется термин «механизм действия» ОВ, ядов и медикаментов на организм.

Изучение биохимического механизма действия ОВ и превращений его в организме является важнейшей задачей токсикологии. На основании знания этих реакций разрабатываются методы специфической терапии отравлений с применением антидотов.

Приведем несколько примеров биохимических реакций ОВ в организме. Многие яды и ОВ являются ферментными ядами, они соединяются с определенными ферментами, вызывают их инактивацию (ингибирование), нарушая процессы обмена веществ. Синильная кислота и цианиды присоединяются к тканевым оксидазам (цитохромоксидазе) и вызывают тканевую гипоксию. Фосфорорганические ОВ (зарин, V-газы) инактивируют фермент холинэстеразу, что приводит к накоплению ацетилхолина, перевозбуждению, а затем угнетению нервной системы. Люизит, мышьяковистые соединения и соли тяжелых металлов связываются с так называемыми тиоловыми ферментами, активность которых зависит от наличия в них тиоловых (сульфгидрильных) групп, = SН = групп, что вызывает нарушение окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и другие нарушения обмена веществ. Обширна группа гемических ядов: окись углерода вызывает образование карбоксигемоглобина, нитросое-динения вызывают образование метгемоглобина, мышьяковистый водород вызывает гемолиз эритроцитов. Иприты, диоксин и другие мутагенные вещества реагируют с ДНК клеток.

Биоструктуры и вещества, с которыми соединяются ОВ и различные яды, получили условное название рецепторов яда. От взаимодействия с теми или иными рецепторами зависит главным образом характер патологии и клиника поражения. Механизм действия ядов и лекарственных средств зависит от химической структуры вещества, которая обусловливает способность вступать в реакции с определенными активными соединениями и функциональными группами организма, или, по известному выражению Эрлиха, способность «как ключ подходить к замку». Реакционно активными являются группировки и радикалы: нуклеофильные радикалы, имеющие отрицательно заряженные ионы (Сl-, СN-, НО-, НS-, RО-, RСОО-), и электрофильные радикалы, имею­щие дефицит электронов (Н⁺, Вг⁺, N⁺ и др.). Важное значение имеет характер связи яда с биосубстратами, прочность или обратимость связи. Более прочными являются ковалентные связи яда с рецептором, более легко обратимыми — ионные и водородные связи. Например ФОВ (зарин, зоман, ви-газы) вызывают стойкое необратимое угнетение фермента ацетилхолинэстеразы, а галантамин и прозерин вызывают временное, обратимое угнетение (ингибирование) холинэстеразы, через некоторое время фермент освобождается от ингибитора и активность его восстанавливается.

Как правило, если известен механизм действия ОВ (яда), известны и противоядия, антидоты данного вещества.

Превращения и детоксикация О В. С другой стороны, под действием тканевых жидкостей и ферментов происходят превращения самого яда или ОВ. В большинстве случаев они приводят к детоксикации (обезвреживанию) яда. Но в некоторых случаях при этом образуются более токсичные вещества. Например, метиловый спирт в организме окисляется в более токсичный формальдегид, соединения пятивалентного мышьяка могут восстанавливаться в более токсичные соединения трехвалент­ного мышьяка. Такое превращение в организме менее токсично­го вещества в более токсичное получило название летальный синтез. Известно несколько путей превращений и детоксикации ОВ (ядов): гидролиз, окисление, восстановление, реакции присоединения (конъюгации), нейтрализации кислотных и ще­лочных веществ и др.

Гидролиз, то есть разложение под действием тканевых жидкостей и ферментов (гидролаз, фосфатаз и др.), — наиболее частый путь детоксикации ОВ. В частности, путем гидролиза могут обезвреживаться зарин, зоман, ви-газы, фосген, иприт. Реакции присоединения также могут приводить к детоксикации. Например, цианиды соединяются с активной серой с образованием неядовитых роданидов.

Главным органом детоксикации многих ядовитых веществ служит печень. Важное значение имеет микросомальная система окислительных ферментов (монооксидазные ферменты со смешанной функцией) печени, в состав которых входят флавопро-теиды, НАДР и цитохром Р-450 (восстановленный комплекс которого имеет максимум спектрального поглощения при длине волны 450 нм). Цитохром Р-450 может быть, как и другие цито-хромы, в восстановленной и окисленной форме. Он участвует в детоксикации различных ядовитых веществ (анилина, нафталина, стрихнина, гидролизе ФОВ и др.).

Продукты детоксикации или сам яд в неизмененном или связанном виде выделяются из организма через почки, с калом, через кожу, газообразные вещества — через легкие. Медленно детоксицирующиеся и медленно выделяющиеся яды могут накапливаться в организме, то есть кумулироваться.