патфізіологія

Глава 8. Запалення

перешкоджаючитакимчиномутвореннюарахідоновоїкислоти—субG страту,ізякогоутворюютьсяпростаноїдиілейкотрієни.Вусякомуразі застосування препаратів, які впливають так чи інакше на обмін медіаG торів запалення, вважається більш діючим видом втручання в перебіг запального процесу (Н.О. Клименко, 1994).

Заслуговує на увагу ідея органотропної дії нестероїдних протизаG пальнихпрепаратів,висловленанами(А.І.Березнякова,1980).ДоцьоG го часу якось не приділяли значення тому, що рекомендація лікарем одного й того ж НПЗЗ, такого, наприклад, як індометацин чи вольтаG рен, при запальному процесі в нирці чи серцевому м’язі не дає однаG ковогорезультату в лікуванні. В одномувипадку запальний процес заG кінчується і хворий виліковується, в іншому — хворий або не відчуває ніякого полегшення, або йому стає гірше. У зв’язку з цим і дані вчеG них про ефективність одного і того ж препарату в лікарнях були дуже суперечливими.Численнимиекспериментаминарізнихорганах(око, нирка, серце, суглоб) із використанням сучасних методів дослідженG нябулодоведено,щодлякожноїречовиниіснуютьпевніумовиїїпроG никнення через гістогематичні бар’єри (ГГБ) органів і пояснити багаG тограннівиявленняселективноїпроникностічерезГГБоднимитільки фізикоGхімічнимиособливостямипрепаратівбеззалученнямеханізмів, властивих лише біологічним об’єктам, не можна. В результаті були сформульовані нові методичні підходи до дослідження патогенезу заG пального процесу і оцінки ефективності НПЗЗ із урахуванням проG никності ГГБ різних органів в умовах запалення, швидкості кровоG обігу в них, реологічних і морфологічних властивостей крові, особлиG востей тканинного, білкового і ферментного обмінів.

УтеперішнійчасфармацевтичніфірмиНімеччиниіКанади,перш ніж порекомендувати препарат для лікування запального процесу

втому чи іншому органі, на стадії долікарського лікування вивчають його на різноманітних моделях із позицій органотропності. Тільки

вцьому випадку конкретні механізми дії лікарського засобу можуть бути розкриті в повному обсязі.

При лікуванні будьGякого патологічного процесу, в тому числі й запалення, виділяють кілька видів фармакотерапії: етіотропну (безG посередній вплив на причину запалення); патогенетичну (вплив на різноманітніланкипатогенезу);симптоматичну(впливнаокремісимпG томи хвороби, наприклад, при підвищенні температури тіла вживаG ютьжарознижувальнізасоби,приголовномуболі—болезаспокійливі препарати і т. д.); стимулюючу (підвищення резистентності та адаптаG ційних можливостей організму, для цього використовують вітаміни, біостимулятори і т. д.).

171

Розділ ІІ. Типові патофізіологічні процеси

Основні поняття (визначення)

Альтерація — пошкодження. Дегрануляція — втрата зернистості.

Макрофаги — блукаючі, активно фагоцитуючі клітини, багаті на органели для внутрішньоклітинного перетравлення увібраного матеG ріалу і синтезу антибактеріальних та інших біологічно активних речоG вин (інтерферон, лізоцим та ін.).

Мікрофаги — клітини крові — поліморфноGядерні лейкоцити, фагоцитуючі мікроорганізми.

Медіатори (модулятори) запалення — «посередники». Фібробласти — найчисленніша група клітин сполучної тканини,

різних за ступенем диференціювання, які характеризуються перш за все здатністю синтезувати білки (колаген, еластин).

172

Глава 8. Запалення

Глава 9

ПАТОЛОГІЧНА ФІЗІОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ

9.1. Класифікація порушень тканинного росту

За класифікацією А.Д. Адо розрізняють гіперG і гіпобіотичні поруG шеннятканинногоросту.

Гіпербіотичними називають процеси надмірного росту та роз множення клітин та тканин.

До них відносять гіпертрофію, або гіперплазію, регенерацію та пухлини.

Гіпобіотичними називають процеси недостатності росту та розмноження клітин і тканин.

До них належать атрофія, дистрофія і дегенерація. Проте ріст ткаG нин — суворо регульований процес. У його регуляції можна виділити три рівні. У багатоклітинному організмі координація розмноження клітинздійснюєтьсяцентральноюнервовоюсистемоюрегуляції(нерG вовою, гуморальною), а також тканинною. Вплив цих систем реаліG зується за допомогою власного генного механізму регуляції поділу клітин.

Порушення тканинного росту може бути зумовлене зміною або поломкою будьGякої ланки процесу розмноження клітин і його регуG ляції, які призводять до кількісних та якісних змін росту. Частіше за все це пов’язано зі змінами в центральному механізмі регуляції. СисG тема геномної регуляції поділу клітини при цьому може залишатися в основі своєї непорушеною та зумовлювати відновлення нормального росту тканини при його нормалізації на інших рівнях. Процесами таG кого типу є гіперплазія і регенерація.

При розладнанні генного механізму, регулюючого поділ клітини, остання починає неадекватно відповідати на центральні та тканинні регуляторні впливи, порушується обернений зв’язок із ефекторними клітиннимимеханізмами.Клітиннийподілстаєнерегульований.Зміна за таким типом являє собою пухлину.

173

Розділ ІІ. Типові патофізіологічні процеси

9.2. Гіпербіотичні процеси

9.2.1. Гіпертрофія та гіперплазія

Гіпертрофія — збільшення об’єму клітини, гіперплазія — збільшення кількості клітин.

У наш час ці два поняття об’єднують в одне і розглядають як гіперG трофію.Гіпертрофія(гіперплазія)можебутисправжньоюабонесправжG

ньою.

Справжня гіпертрофія —цепропорційнезбільшенняпаренхімита інших тканин органа. При цьому об’єм органа збільшується, а його

функціональна здатність у фізіологічних умовах зростає. Несправжня гіпертрофія спостерігається при збільшенні об’єму

органа не за рахунок паренхіми, а внаслідок розростання інших ткаG нин, частіше за все сполучнотканинної строми органа. Кількість паG ренхіматозних клітин не збільшується, а часто може й зменшуватися. При цьому функціональна здатність органа знижується.

Гіпертрофія буває фізіологічною і патологічною.

Фізіологічна гіпертрофія розвиваєтьсяуфізіологічнихумовах.ПриG кладом справжньої фізіологічної гіпертрофії є збільшення маси скеG летної м’язової тканини при фізичній роботі, гіпертрофія матки при

вагітності та збільшення молочної залози в період лактації. Патологічна гіпертрофія виникає в патологічних умовах. У залежG

ності від причини розрізняють такі види гіпертрофії.

Робоча гіпертрофія розвивається внаслідок збільшення функціоG нального навантаження. Ці процеси можуть бути як фізіологічними (у спортсменів), так і патологічними — вади клапанів серця, артеріG альна гіпертензія, звуження пілоричної частини шлунка, випадання функції одного з парних органів. В останньому випадку гіпертрофію

(гіперплазію) називають замісною, або вікарною.

Регенераційна гіпертрофія спостерігається при посиленому розG множенніабозбільшенніклітинчастиниоргана,яказалишаєтьсяпісля йогопошкодження(гіперплазіяпечінкиабопідшлунковоїзалозипісля видалення частини органа, утворення кісткової мозолі при переломах

кістки, надмірна грануляція при туберкульозі чи сифілісі). Кореляційна гіпертрофія з’являється в системі органів, що мають

кореляційнітарегуляторнівзаємозв’язки(гіпертрофіякоринадниркоG воїзалози)підвищеноївиробкипередньоючасткоюгіпофізакортикоG тропіну,збільшеннягіпофізапіслявидаленнящитовидноїзалози.

9.2.2. Регенерація

Регенерацією називається процес відновлення зруйнованих або втрачених тканин і органів.

174

Глава 9. Патологічна фізіологія тканинного росту

Регенерація буває фізіологічною і патологічною.

Фізіологічна регенерація —цепроцеспостійноговідновленняклітин багатоклітинного організму. Особливо інтенсивно ці процеси прохоG дять для клітин крові та епідермальних структур (епідерміс, волосся,

нігті).

Патологічна регенерація — це процес відродження органів і ткаG нин після їх пошкодження.

Регенерувати можуть клітини усіх чотирьох видів тканини. Регенерація сполучної тканини. Виражену регенеративну здатністю

мають пориста сполучнотканинна і кісткова тканини. Процес регеG нераціїкістковоїтканинимаєвеликезначенняпризагоєнніпереломів кісток. Добре регенерують сухожилля, фасції, значно слабше регенеG раторні процеси виражені в хрящовій тканині. Жирова тканина має

доволі слабку регенеративну здатність.

Регенерація епітеліальної тканини. Епітеліальні тканини мають таG кож доволі виражену регенеративну здатність (багатошаровий плосG кий епітелій шкіри, рогова оболонка ока). Регенерація епідермісу має дужевеликезначеннявпроцесахзагоєнняран.ЕпітелійслизовихобоG лонок також має значну регенеративну здатність. Добре відоме швидG ке загоєння ран порожнини рота, губ, порожнини носа та ін. ЗалозиG стийепітелійрегенеруєпоGрізному.РегенеративніпроцесиможливітаG

кожупаренхіміпечінки,нирок,слиннихзалоз,підшлунковоїзалози. Регенерація м’язової тканини. М’язова тканина регенерує значно

слабше, ніж сполучнотканинної тканини та епітелію. Регенерація м’язових волокон скелетної мускулатури відбувається шляхом амітоG тичного поділу клітин, що межують із пошкодженою ділянкою. При цьому на кінцях пошкоджених м’язів виникають особливі колбоG подібні вип’ячування. З’являючись із двох кінців пошкодженого м’яG за, вип’ячування зливаються, а у пошкоджених м’язових волокнах відновлюється поперечна посмугованість. Регенерація гладкої мускуG латури виражена відносно слабко. Вона може відбуватися внаслідок

мітотичного поділу гладком’язових клітин.

Регенерація нервової тканини. Нервові клітини (периферичної і вегетативної нервової системи, рухові та чутливі нейрони спинного мозку та ін.) регенерують слабко. Аксони нервових клітин мають реG генеративну здатність. Регенерація аксонів нервових клітин головноG го мозку (кори, підкоркових вузлів) відбувається вельми слабко або відсутня. У регенеруючій тканині утворюються речовини, які стимуG люють розмноження її клітин: продукти пошкодженої тканини, проG теази, поліпептидази. Встановлено стимулюючу дію продуктів розпаG ду лейкоцитів — трефонів.

175

Розділ ІІ. Типові патофізіологічні процеси

Порядзістимуляторамирегенераціїбуввідкритийіншиймеханізм регуляції тканинного росту, що базується на пригнічуванні розмноG ження клітин. Виявилося, що клітини, які знаходяться в мітозі, виG робляють речовини (нейлони), які гальмують вступ у мітоз інших клітинцієїтканини.ПризагибелітканиниконцентраціянейлонівзниG жується і починається регенерація. Проте в міру відновлення тканиG ни кількість нейлонів збільшується і регенерація завершується.

Встановлено,щодляактиваціїнейлонівнеобхіднийадреналін.Це свідчить про те, що центральна нервова регуляція регенераторного процесу накладається на її тканинний рівень.

Важливу роль у процесі регенерації відіграє нервова трофіка, яка в деяких випадках визначає якісну характеристику регенерації. ІнерG вація викликає розвиток довготривалого незагоювання виразок на шкірі та слизовій оболонці. Нормальний процес регенерації забезпеG чується фізіологічним співвідношенням гормонів: після видалення гіпофіза, щитовидної залози, а також після кастрації та під впливом глюкокортикоїдіврегенераціязнижується.МінералокортикоїдисприяG ютьрегенерації.Нарегенераціювпливають:температуратіла,надходG ження в організм амінокислот, вітамінів.

9.2.3. Пухлини

Пухлина — це патологічний процес, яких характеризується не стримним розмноженням клітинних елементів без явищ їхнього дозрівання.

Це визначення стосується тільки злоякісних пухлин. Відмінність пухлин від нормальних тканин за формою та розміG

ром клітин, будовою тканини, хімічним складом, обміном речовин заведено об’єднувати під назвою тканинної атипії.

Атипія стосується як структури, функції клітини, так і її фізіолоG гічних, фізикоGхімічних, енергетичних особливостей.

Біохімічно пухлинна клітина відрізняється від нормальної харакG тером і активністю ферментних систем. Останні в різних пухлинах і на різних етапах її розвитку відрізняються в тій чи іншій мірі від ферG ментнихсистемвідповіднихнормальнихклітинпершзавсеінтенсивG ністю своєї дії, що дозволило зробити висновок про спотворення акG тивності ферментативних функцій пухлинної клітини.

В основі біохімічних особливостей пухлинної тканини лежать зміни генетичної регуляції клітини. Внаслідок репресії одних генів припиняєтьсясинтезпов’язанихзнимиферментів,структурнихбілків та ін. Депресія інших спричинює появу в клітині нових типів білків, ізоферментів. Репресується, частіше за все, вироблення ферментів

176

Глава 9. Патологічна фізіологія тканинного росту

і білків, які дають змогу клітині виконувати спеціалізовану функцію, й активізуються шляхом депресії ті ферменти, які забезпечують нереG гульований поділ клітин.

Важливою біохімічною атипією пухлинної клітини є активізація синтезу нуклеїнових кислот (змінюється набір трьох видів ДНКGполіG мераз: зменшується кількість ДНКGполімеразиG3 та збільшується кількістьДНКGполімеразиG2).Упухлиннихклітинахякісноікількісно змінюється синтез і метаболізм білків, катаболізм білка знижується настільки, що навіть у голодуючому організмі білок пухлини не бере участі в процесі загального проміжного обміну. Більше того, методом ізотопних індикаторів було встановлено, що коли тканини голодуюG чого«хазяїна»втрачаютьамінокислоти,пухлина«привласнює»їхсобі, защоотрималаназву«пасткаазоту».ЧерезвтратуферментівможевтраG чатисяздатністьдосинтезунезаміннихамінокислот(LGаспарагінтаін.).

Пухлинна клітина характеризується особливими фізикоGхімічниG ми властивостями (фізикоGхімічна атипія): більшою, ніж у нормі, воG дянистістю цитоплазми, більшим вмістом білка, холестерину, недоG окиснених продуктів обміну. Пухлинні клітини можуть продукувати

гіалуронову кислоту, з чим, можливо, пов’язана інвазивність пухлин. Енергетична атипія пухлини виражається в посиленні гліколізу та

пригніченні дихання. Основою енергетики пухлини є гліколіз. Він протікає не тільки при відсутності постачання клітині кисню, а й при його наявності, що створює певну незалежність пухлини від постачання кисню і дозволяє пояснити можливість існування пухлиG ни при незначній, порівняно з масою тканини, кількості судин, тобто при мінімальному кровопостачанні. Ця особливість енергетики пухG линної клітини створює надлишок енергії, яка використовується для росту і синтезу структурних білків, що відбувається при зниженні спеG цифічної функції клітини. Проте у зв’язку з різким посиленням анаеG робного перетворення вуглеводів у пухлинній тканині може накопиG чуватися значна кількість молочної кислоти, що призводить до лоG

кальногоацидозу.

Антигенна атипія. За антигенним складом пухлинна тканина відрізняється від нормальної, з якої вона походить. Так, у пухлинах можуть виявлятися антитіла, властиві ембріональним тканинам (пухG линноGембріональні антитіла). Наприклад, за наявністю фетального білка αGфетопротеїну (Г.І. Адель) можливо діагнозувати пухлину пеG чінки — гепатому до появи її клінічних ознак. Слід відзначити, що появаворганізміпухлиннихклітиннеобов’язковопризводитьдорозG виткупухлинногопроцесу.Клонипухлиннихклітинпотрапляютьпід контроль імунологічно компетентноїтканини,івнаслідокімунологічG

177

Розділ ІІ. Типові патофізіологічні процеси

нихреакційклонзантигеннимиособливостямиусувається.ТакимчиG ном,пухлиннатканинаростеврезультатіуниканняпухлиннихклітин від імунологічного контролю.

Механізмами уникання імунологічного контролю є маскування антигенів, антигенне спрощення, синтез ембріональних антигенів й імунодепресія раковими токсинами.

МорфологічнаатипіяпухлиниможепроявлятисяпорушенняморG ганотипічного, гістотипічного і цитотипічного диференціювання.

Для доброякісних пухлин більш характерні дві перші ознаки, бо при них на перший план виступає порушення тканинних взаємовідG носин, властиве даному органу, в той час як основою злоякісних пухG лин в першу чергу є порушення цитотипічного диференціювання, що відзначає прояв пухлинного росту на рівні клітини. На світлооптичG ному рівні морфологічні ознаки атипії клітин пухлини проявляються в їх поліморфізмі або, навпаки, в мономорфізмі (останнє особливо характерне для найбільш злоякісних пухлин). Різко виражені поG ліморфізм ядер, ядерець, гіперхроматоз ядер, порушення ядерноGциG топлазматичного індексу у зв’язку зі збільшенням ядер, числені мітоG зи з переважанням серед них патологічних.

Функціональна анаплазія проявляється втратою функцій, які клітини здатні були виконувати до диференціювання (у гематомі, наG приклад, припиняється синтез жовчних пігментів).

Поряд з атипією визначаються й ознаки диференціювання пухG линних клітин з утворенням у них специфічних структур.

Таким чином, у пухлині можливо простежити дві протилежнітенG денції — до атипії («диференціювання» анаплазії, катаплазії) і до диG ференціювання. Диференціювання пухлинних клітин завжди неповG не, атипічне й афункціональне, але продукти диференціювання дозG воляють установити тканинну приналежність пухлини, а часто й її гістогенез. Диференціювання виявляється не тільки в появі структур, характерних для нормальних клітин даної тканини органа.

Диференціювання супроводжується зміною функції клітин і виG являється в формі продукції специфічних структурних білків (міозиG ну,колагену),секретів(слиз),гормонів(паратгормон,гастрит,глюкаG гон), зміною активності ферментів (наприклад, фосфорилази).

В залежності від ступеня тканинної атипії, розрізняють пухлини доброякісні та злоякісні.

Термін«доброякісніпухлини»дещоумовний, тому щоціпухлини посуті,являютьсобоюосередковугіперплазіютканини.Говорячипро доброякісні пухлини, мають на увазі, що вони не викликають значних розладів функцій організму і його загибелі тільки своїм існуванням,

178

Глава 9. Патологічна фізіологія тканинного росту

але, якщо пухлина розташована в життєво важливому органі і здавG лює його, вона може викликати загибель як цього органа, так і оргаG нізму в цілому (рис. 9.1 аGб). Інакше кажучи, вона буде доброякісною за своїми особливостями (не буде клітинного атипізму і порушення обміну речовин), але злоякісною за своєю локалізацією (наприклад, доброякісні пухлини головного та спинного мозку).

Доброякісні пухлини ростуть, здавлюючи та розсуваючи тканини (експансивний ріст), мають капсулу, не дають метастазів, не викликаG ютькахексії, маютьтільки тканиннийатипізм (структуратканини поG рушена, клітини нормальні).

Злоякісні пухлини проростають в оточуючі тканини, руйнуючи їх (інфільтративнийріст)(рис.9.1в),призводятьдостанувиснаження— кахексії. Оскільки кахексію викликає пухлина епітеліальної тканини, тобто рак, її звичайно називають раковою кахексією. Механізми розG витку кахексії пов’язують в основному з глибокими змінами метабоG лізму пухлинної тканини, які впливають на обмін речовин організму в цілому. Для злоякісних пухлин характерний і тканинний, і клітинG ний атипізм (різко порушена тканинна структура і завжди є незрілі клітини). Крім того, важливою особливістю злоякісних пухлин є їх здатність до метастазування.

Рис. 9.1. Ріст пухлин: а — пухлинний зачаток; б — доброякісна пухлина (експансивний ріст); в — злоякісний ріст (інфільтративний ріст)

(за В.В. Сєровим. М.,1986)

Метастазування — це процес відриву від пухлини окремих клітин і перенесення їх в інші з подальшим розвитком на місці прикріплен ня аналогічного новоутворення.

Розрізняють три шляхи метастазування пухлинних клітин:

—гематогений — по кровоносних судинах;

—лімфогений — по лімфатичних судинах;

—тканинний — безпосередньо від однієї прилеглої тканини до

іншої або по міжтканинних просторах.

179

Розділ ІІ. Типові патофізіологічні процеси

Частішезавсеметастазуваннявідбуваєтьсялімфогеннимшляхом. Протетканина,вякупотрапивметастаз,повиннабутиздатноюсприйG няти цей метастаз. Причини переродження метастазів у пухлини виG вчені недостатньо. На сучасному етапі розвитку онкології ще не можG на сказати, що потрібно відбутися в тканині, щоб вона була готова до

трансформації метастазу в пухлину.

Етіологія пухлин. Причинами розвитку пухлини є різні фактори, здатнівикликатиперетвореннянормальноїклітинивпухлинну.Вони називаються канцерогенними, або бластомогенними.

Хімічні, фізичні та біологічні фактори, різні за своєю природою і способом впливу на організм, але однакові за здатністю до порушенG ня регуляції клітинного поділу, становлять одну етіологічну групу.

Іноді фактори, які не є канцерогенними, здатні посилити дію канG церогенів. Таке явище називається коканцерогенезом.

Однією з важливих концепцій етіології злоякісних пухлин є теоG рія хімічногоканцерогенезу.

Хімічні канцерогени людини поділяють на професійні (виробG ничі),лікарськітаприродні.ДовиробничихналежатьароматичніаміG ноазосполуки, азбест, вінілхлорид, сполуки металів, бензол, нітрозаG міни та ін.

Аміноазосполуки, аміни, нітрозаміни мають виражену органоG тропність. Наприклад, при введенні нафтиламіну у людей та тварин розвивається рак сечового міхура, а диметиламіноазобензол у досліді викликає в 80 % випадків рак печінки незалежно від шляхів введення цієї речовини в організм.

Органотропність канцерогених речовин пояснюють утворенням

вураженомуорганіактивнихречовинізменшактивнихпопередників, причому вони можуть змінюватися навіть через невеликі перебудови

вмолекулі (нітрозаміни). Так, диетилнітрозамін викликає переважно рак печінки та стравоходу, триметилнітрозосечовина — пухлини гоG ловного мозку та периферичної нервової системи та ін.

Ароматичні аміни (бензидин, 2Gнафтиламін та ін.), застосовані

ванілінофарбовій промисловості, викликають у людини рак сечового міхура, азбест — рак легень, мезотеліому плеври, вінілхлорид — пухG лини різної локалізації (ангіосаркома печінки, гемобластози, рак леG гень, пухлина мозку). Деякі сполуки металів (оксид кадмію, хромати, сполуки нікелю) здатні викликати у людини пухлини легень, носової порожнини.

До лікарських канцерогенів належать диетилстильбестрол (ДЕС), циклофосфамід, мелфалан, фенацетин, хлорнафтазин та ін. ВикориG стання диетилстильбестролу призводить до розвитку раку піхви та

180