- •Классификация ядов и отравлений.
- •Гигиеническая классификация ядов.
- •Токсикологическая классификация ядов.
- •Классификация ядов по «избирательной токсичности».
- •Патофизиологическая классификация ядов.
- •Общие принципы диагностики
- •Отравлений.
- •Особенности диагностики острых
- •Экзогенных отравлений.
- •Особенности диагностики хронических отравлений.
- •Методы лечения отравлений. Общие принципы лечения острых отравлений.
- •Методы активной детоксикации организма при острых отравлениях.
- •Методы усиления естественной детоксикации.
- •Искусственная детоксикация.
- •Антидотная (фармакологическая) детоксикация.
- •Классификация агонистов и антагонистов основных медиаторных систем.
- •Основные лекарственные препараты для специфического (антидотного) лечения острых отравлений.
- •Токсическое поражение нервной системы. Психоневрологические расстройства.
- •Лечебные мероприятия при токсическом поражении нервной системы.
- •Токсическое поражение
- •Экзотоксический шок.
- •Токсическое поражение сердца.
- •Кардиотоксические вещества
- •Лечение острой сердечно-сосудистой недостаточности токсической этиологии.
- •Токсическое поражение
- •Дыхательной системы.
- •Классификация нарушений системы дыхания
- •При экзогенных отравлениях.
- •Нарушения внешнего дыхания.
- •Клинико-патогенетическая классификация гипоксических состояний при острых отравлениях.
- •Особенности других гипоксических состояний при экзогенных отравлениях.
- •Лечение гипоксических состояний при экзогенных отравлениях
- •Токсическое поражение печени и почек Терминология и классификация
- •Токсическая гепатопатия
- •Токсическая нефропатия
- •Особенности реанимации при острых отравлениях
- •Отравления лекарственными препаратами Отравления барбитуратами
- •Общие токсикологические сведения
- •Другие наиболее распространённые отравления лекарственными препаратами.
- •Лекарственные препараты: хинина гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат.
- •Отравления алкоголем
- •И его суррогатами
- •Острое алкогольное отравление
- •(Алкогольная кома)
- •Отравление суррогатами алкоголя
- •Отравления фосфорорганическими соединениями
- •Распространение острых отравлений фосфорорганическими соединениями
- •Общие токсикологические сведения
- •Клиническая картина острых отравлений фосфорорганическими соединениями
- •Дифференциальная диагностика острых отравлений фосфорорганическими соединениями
- •Хронические отравления фосфорорганическими соединениями
- •Патоморфологические изменения
- •Комплексное лечение острых отравлений фосфорорганическими соединениями
- •Отравления веществами прижигающего действия. Отравления ch3cooh.
- •Отравления неорганическими кислотами
- •Отравления щелочами
- •Отравления окислителями
- •Отравления химическими соединениями тяжёлых металлов и мышьяка
- •Общие токсикологические сведения
- •Патогенез токсического действия тяжёлых металлов
- •Клиническая картина отравлений соединениями тяжёлых металлов и мышьяка
- •Особенности ингаляционных отравлений соединениями тяжёлых металлов и мышьяка
- •Классификация отравлений соединениями тяжёлых металлов и мышьяка
- •Дифференциальная диагностика отравлений соединениями тяжёлых металлов и мышьяка
- •Патоморфологические особенности отравления тяжёлыми металлами и мышьяком
- •Комплексное лечение острых отравлений соединениями тяжёлых металлов и мышьяка
- •Особенности хронических отравлений соединениями тяжёлых металлов и мышьяка
- •Острые отравления соединениями таллия
- •Острые отравления ядовитыми газами Острые отравления со
- •Отравления h2s
- •Отравления cs2
- •Острые отравления животными и растительными ядами Отравления животными ядами
- •Отравления растительными ядами
- •Дифференциальная диагностика острых отравлений по основным клиническим синдромам и симптомам
Отравления фосфорорганическими соединениями
Методы детоксикации:
повторное промывание желудка, энтеросорбция; форсированный диурез, кишечный лаваж;
антидоты: атропин в интенсивной и поддерживающей дозировке; реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, диэтиксим) в первые сутки;
искусственная детоксикация: магнитная гемотерапия, гемосорбция – ультрафиолетовая гемотерапия – гемодиализ – лазерная гемотерапия.
Распространение острых отравлений фосфорорганическими соединениями
Фосфорорганические соединения широко применяются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов, акарицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов, десикантов, родентицидов (препараты для борьбы с грызунами). Фосфорорганические соединения применяются для обработки содов, виноградников, овоще-бахчевых и технических, зерновых и зернобобовых культур, в животноводстве – для борьбы с эктопаразитами животных. В быту фосфорорганические соединения применяются для уничтожения домашних насекомых, для обработки садовых участков. Кроме того к фосфорорганическим соединениям относятся боевые отравляющие вещества из группы «нервных ядов» (Ви-газы), имеющиеся во многих странах мира.
Общие токсикологические сведения
Химические свойства фосфорорганических соединений.
Все фосфорорганические соединения являются эфирами фосфорной кислоты. По химическому строению фосфорорганические соединения относятся к следующим группам:
эфиры тиофосфорной кислоты – метафос (диметилпаратион), метилэтилтиофос, метилнитрофос, трихлорметафос, трихлорметафос-3;
эфиры дитиофосфорной кислоты – карбофос (малатион), фосфамид, антио, фталафос, фозалон;
амиды пирофосфорной кислоты – октаметиламид и другие;
эфиры фосфорной кислоты – хлорофос, дихлордивинилфосфон.
Фосфорорганические соединения представляют собой либо твёрдые кристаллические вещества, либо прозрачные желтовато-коричневые маслянистые жидкости, имеющие неприятный специфический запах. Большинство фосфорорганических соединений обладают высокой летучестью, тяжелее воды (плотность в пределах 1,1—1,7) хорошо растворимы в органических растворителях (кислота, толуол, ацетон, хлороформ и так далее) и плохо растворимы в воде. Однако некоторые препараты (хлорофос, метилацетофос и другие) растворимы в воде. Хорошая жирорастворимость фосфорорганических соединений обуславливает их свободное проникновение через неповреждённую кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер.
Важным свойством фосфорорганических соединений является их малая стойкость, обусловленная способностью быстро, в течение нескольких суток, гидролизоваться в щелочной среде (почве), а также при действии высокой температуры. Однако в кислых почвах или при наличии слабокислой среды в растениях и животных тканях некоторые фосфорорганические соединения сохраняются в течение более продолжительного времени (несколько месяцев). Под влиянием физических и химических факторов внешней среды фосфорорганические соединения претерпевают своеобразные изменения – изомеризацию, трансалкилирование, в процессе которых образуются ещё более активные и токсичные соединения. Эти реакции могут наблюдаться при хранении фосфорорганических соединений в их водных растворах. Например, при температуре 350С в течение одного дня токсичность метилмеркаптофоса увеличивается в 30 раз.
Токсикокинетика фосфорорганических соединений.
Фосфорорганические соединения могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути. При пероральном поступлении всасывание начинается уже в полости рта, затем в желудке и тонкой кишке. Фосфорорганические соединения быстро проникают в кровоток, через гематоэнцефалический и гематопаренхиматозный барьеры – во все органы и ткани, где распределяются довольно равномерно. Объём распределения составляет более 100 г/л. несколько более высокие концентрации фосфорорганических соединений могут определятся в почках, печени, лёгких, кишечнике. Иные закономерности наблюдаются при распределении ионизированных фосфорорганических соединений, в молекуле которых имеются положительно заряженные сера и азот. Эти соединения плохо проникают через поляризованные биологические мембраны, в частности почти не проходят через гематоэнцефалический барьер (октаметил). В организме фосфорорганические соединения полностью или в значительной части подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы различного типа (десульфирование, N-деалкилирование, окисление тиофосфатов, окисление боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток (печени и других тканей) оксидазами смешанной функции. Наиболее важное значение для тионовых и дитионовых эфиров имеет десульфирование, то есть отщепление серы, связанной с фосфором и её кислородом. Вследствие большей электрофильности кислорода по сравнению с серой эта реакция приводит к образованию более активных и, как правило более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тионового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10 000 раз.
Определённую роль в метаболизме фосфорорганических соединений играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. Редуктазная активность особенно высока в печени и почках. В результате могут образовываться более токсичнве соединения, например дихлордивинилфосфон при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которого в несколько раз выше, чем хлорофоса. Этой реакции благоприятствует слабощелочная среда. Таким образом, различные превращения фосфорорганических соединений в организме протекают по типу летального синтеза, который осуществляется преимущественно в печени. В связи с этим наибольшую опасность представляет пероральный путь поступления фосфорорганических соединений, когда эти вещества быстро проникают в печень.
Ферментативный гидролиз фосфорорганических соединений является главным способом их обезвреживания, при котором осуществляется переход липоидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. Основными ферментами, принимающими участие в гидролизе фосфорорганических соединений, являются фосфтатзы, карбоксилэстеразы, карбоксиламидазы, объединяемые общим термином «гидролазы». Ферменты содержатся в различных тканях, преимущественно в печени. Наряду с ферментативным гидролизом фосфорорганических соединений в организме также происходит образование их конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, глутамином.
Выделение фосфорорганических соединений осуществляется в неизменённом виде через лёгкие (20—25%) и почки (30%), остальная часть подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов.
Летальная доза для человека при применении внутрь метафоса – 0,2—2 г, карбофоса, хлорофоса, трихлорметафоса-3 – 5—10 г. смертельная концентрация октаметила, меркаптофоса, метилмеркаптофоса, метафоса, дихлордивенилфосфона – 20—100 мг/м3.
Патогенез токсического действия фосфорорганических соединений.
Ведущим звеном в механизме действия фосфорорганических соединений на биологические структуры и, в частности, на организм человека является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз. Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях центральной и вегетативной нервных систем, а также в нарушениях деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры.
Ацетилхолин является медиатором центральной нервной системы, участвует в передаче нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), в передаче возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы. Ацетилхолин накапливается в окончаниях нервных волокон и под влиянием нервных импульсов вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение К+иNа+, которые лежат в основе передачи нервного импульса. Эти процессы реализуются в течение доли миллисекунды, их прерывистость обусловлена быстрым гидролизом ацетилхолина ферментами холинэстеразы. Различаются три типа холинэстераз: ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза, бензоилхолинэстераза. Ведущая роль в гидролизе ацетилхолина принадлежит ацетилхолинэстеразе. Холинэстеразы могут быть расположены на пресинаптической и постсинаптической мембране. Внутри клеток обнаружена холинэстераза, играющая роль резерва фермента. При взаимодействии холинэстеразы и ацетилхолина образуется ацетилированный фермент – непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры холинэстеразы освобождаются для новых реакций с ацетилхолином. При взаимодействии холинэстеразы с фосфорорганическими соединениями образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный взаимодействовать с молекулами ацетилхолина и утратившими основную каталитическую функцию. Взаимодействие между фосфорорганическим ингибитором и холинэстеразой является сложной многоступенчатой реакцией. Сначала образуется обратимый комплекс ингибитора с энзимом, который существует считанные доли секунды, затем происходит фосфорилирование с образованием прочного фосфорилированного энзима и продукта реакции – остатка фосфорорганического ингибитора. Эта реакция протекает в течение 1,5—2 часов. Через 4—5 часов фосфорилированный энзим подвергается «старению», которое почти исключает возможность его дефосфорилирования. Эта реакция приводит к необратимому угнетению каталитической функции холинэстеразы, накоплению эндогенного ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинореактивных систем организма. Фосфорорганические соединения оказывают также прямое блокирующее действие на холинореактивные системы – холинорецепторы. Токсическое воздействие фосфорорганических соединений на нервную систему расценивается как мускариноподобное, связанное с возбуждениемМ-холинорецепторов (обильное потоотделение, саливация, бронхорея, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мышц радужной оболочки глаза с развитием миоза); никотиноподобное, связанное с возбуждениемН-холинорецепторов (гиперкинезы хореического и миоклонического типа; курареподобное действие (развитие периферических параличей). Кроме того, выделяется центральное действие фосфорорганических соединений, которое проявляется развитием клонических и тонических судорог, психических нарушений, расстройством сознания вплоть до коматозного сстояния.
К нехолинергическим механизмам действия фосфорорганических соединений относится ихспособность фосфорилировать некоторые белки, воздействовать на протеолитические ферменты, изменять картину периферической крови, воздействовать на печень и так далее. Нехолинергические механизмы действия играют обычно большую роль при повторном поступлении в организм малых доз вещества, неспособных вызвать выражнные холинергические реакции.