учебное пособие БРИЛЛЬ
.pdfОднако необходимо помнить, что гипокальциемия не всегда связана с недостаточной продукцией паратгормона. Гипокальциемия может быть обусловлена дефицитом витамина D. Дефицит витамина D может развиться при патологии печени, когда снижается его синтез или нарушается желчеобразовательная или желчевыделительная функция печени; при недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающейся нарушением переваривания
ивсасывания жиров и жирорастворимых витаминов, к числу которых относится
ивитамин D; при хронической почечной недостаточности, когда нарушается образование активной формы витамина D, у больных с нефротическим синдромом при потере с мочой витамина D.
Воснове гипокальциемии может лежать снижение содержания в организме кальцийсвязывающих белков. Это возможно при нарушении кишечного всасывания белков, при нефротическом синдроме, когда имеет место массивная потеря белка с мочой, при циррозе печени.
Гипокальциемия в некоторых случаях может наблюдаться при гипертиреозах, так как избыточная продукция тиреоидных гормонов вызывает снижение секреции паратгормона.
Гипокальциемия может быть следствием связывания кальция фосфатными и цитратными анионами. Рост фосфатных анионов во внеклеточной жидкости наблюдается при хронической почечной недостаточности вследствие резкого падения их экскреции почками. Увеличение цитратных ионов отмечается после массивного переливания донорской крови.
22.5.2. Гиперпаратиреоз
Гиперпаратиреозы делятся на первичные и вторичные. Первичный гиперпаратиреоз — синдром, обусловленный патологической гиперфункцией околощитовидных желез вследствие их аденомы или гиперплазии. Более чем в 80 % случаев причиной гиперпаратиреоза является аденома одной из четырех паратиреоидных желез. Диффузная гиперплазия всех четырех желез встречается у 15–20 % больных, причем примерно у половины сочетается с развитием новообразований в других железах внутренней секреции (синдром наследственной множественной эндокринной неоплазии). Паратиреоидная карцинома встречается не более чем у 1 % больных c гиперпаратиреозом.
Долгое время гиперпаратиреоз считался редким заболеванием, но в настоящее время имеются убедительные данные о его большой распространенности, а по данным некоторых авторов, эта патология по частоте встречаемости находится на третьем месте после сахарного диабета и гипертиреоза. Гиперпаратиреоз может развиться в любом возрасте, но обычно заболевают люди старше 40–50 лет, причем женщины в 2–3 раза чаще, чем мужчины. Гиперфункция околощитовидных желез в детском возрасте встречается исключительно редко.
Развивающаяся при гиперпаратиреозе фиброзно-кистозная остеодистрофия получила название болезни Реклингаузена (Reclingausen F.). Избыточная продукция паратгормона приводит к вымыванию кальция из костной ткани, к ее деминерализации, диффузному остеопорозу, к возникновению костных кист и патологических переломов. Благодаря внедрению многоканальных автоанализаторов крови и
611
ранней диагностике гиперпаратиреоза, в настоящее время классическое поражение костей встречается весьма редко. Обычно дело ограничивается снижением плотности костной ткани в кортикальных областях.
Главным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия. Мобилизация кальция из костной ткани приводит к повышению его уровня в крови, и он начинает откладываться в мышцах, во внутренних органах и, прежде всего, в почках. Развивается нефрокальциноз — сужение просвета канальцев известковыми отложениями, и чаще нефролитиаз — закупорка просвета канальцев камнями. Эти почечные изменения приводят к почечной недостаточности. Почечные изменения при гиперпаратиреозе включают в качестве ранних проявлений — полиурию с гипостенурией и жаждой. Повышенное выделение кальция с мочой приводит к повреждению эпителия почечных канальцев и, в частности, к снижению их чувствительности к действию антидиуретического гормона. Отложение кальция в поджелудочной железе может стать причиной острых панкреатитов. Гиперкальциемия способствует развитию пептических язв с преимущественной локализацией в 12 перстной кишке.
Необходимо помнить, что гиперкальциемия значительно опаснее для жизни, чем гипокальциемия. Увеличение кальция в крови субъективно не воспринимается и может длительное время клинически никак не проявляться. Вот почему гиперпаратиреоз может протекать бессимптомно и выявляться случайно. Но если уровень кальция начинает превышать 0,16 г/л, то возникает серьезная опасность для жизни — угроза отравления кальцием. Такой больной может умереть от внезапной остановки сердца после приема пищи, богатой кальцием, например после приема стакана молока. Дело в том, что при избытке ионов кальция нарушается известный механизм сопряжения возбуждения и сокращения в сердечной мышце. Характерная для гиперпаратиреоза брадикардия может в этих случаях завершиться полной остановкой сердца.
Помимо первичного различают вторичный гипопаратиреоз. Вторичный гиперпаратиреоз — это компенсаторная гиперфункция околощитовидных желез, возникающая вторично как реакция на длительную гипокальциемию, обусловленную неэндокринными факторами.
В зависимости от органной патологии, вызывающей гипокальциемию, вторичные гиперпаратиреозы можно разделить на почечные, печеночные и кишечные.
Наиболее частой и клинически выраженной формой вторичного гиперпаратиреоза является почечная. Она развивается у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). При ХПН снижается выделение фосфатов с мочой. Избыток фосфатов связывает биологически активную форму кальция, концентрация которого соответственно снижается. Падение уровня кальция в крови стимулирует функцию паращитовидных желез. Другим почечным фактором, приводящим к развитию вторичного гиперпаратиреоза, может быть нарушение синтеза активной формы витамина D, который происходит в почках. Вторичный гиперпаратиреоз становится неотъемлемой частью ХПН на определенном этапе ее развития.
Печеночная форма вторичного гиперпаратиреоза встречается при хронических гепатитах, циррозах печени, атрезии желчновыводящих путей. Именно вторичный гиперпаратиреоз является патогенетической основой остеодистрофических изменений, отмечаемых при тяжелых гепатитах. Стимуляция околощито-
612
видных желез и в данном случае обусловлена гипокальциемией. Последняя развивается либо в связи с потерей организмом ионов кальция, которые экскретируются с жирами в виде нерастворимых мыл, либо с дефицитом витамина D, всасывание которого как жирорастворимого витамина затруднено в условиях сниженного поступления желчных кислот.
Кишечная форма вторичного гиперпаратиреоза развивается после обширных резекций тонкого кишечника, при хронических энтероколитах, вследствие нарушения всасывания кальция.
Гиперкальциемия, которая является одним из основных проявлений гиперпаратиреоза, встречается и при других заболеваниях и патологических состояниях.
В последние годы выделяют синдром, получивший название псевдогипопаратиреоза, или гиперкальциемия злокачественных новообразований. Гиперкальциемия при злокачественных опухолевых заболеваниях является наиболее распространенным паранеопластическим синдромом и составляет 40 % всех случаев гиперкальциемии. В 50–80 % случаев псевдогиперпаратиреоз связан с усиленной продукцией клетками злокачественных опухолей особого пептида со свойствами, подобными паратиреоидному гормону (ПТГ-подобный пептид). ПТГ-подобный пептид — это биологически активное вещество, синтезирующееся во многих нормальных тканях организма (различных эндокринных железах, плаценте) и содержащееся в следовых количествах в плазме крови, женском молоке и, по-видимому, принимающее участие в регуляции деятельности эндокринной системы. При некоторых злокачественных опухолях (карциноме легких, молочной железы, почек, яичников и др.) он начинает вырабатываться в избыточном количестве. Повышение его концентрации в плазме крови приводит в конечном итоге к гиперкальциемии.
Другой причиной гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями может быть избыточная продукция активной формы витамина D и простагландинов Е2. Как известно, простагландины Е2 активируют остеокласты и повышают резорбцию кальция из костной ткани. Гиперкальциемию вследствие злокачественных опухолей (миеломная болезнь, лимфома) связывают также с увеличенным образованием таких цитокинов, как фактор активации остеокластов, ИЛ 1, а также ФНО α и ФНО β.
Помимо злокачественных опухолей, гиперкальциемию могут вызывать гранулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз и др.). При гранулематозных заболеваниях гиперкальциемия является следствием повышенного образования витамина D мононуклеарными фагоцитами, активированными в области гранулем.
Гиперкальциемия может наблюдаться при ряде эндокринных заболеваний (гипертиреозе, хронической надпочечниковой недостаточности, феохромоцитоме, випоме). Гиперкальциемия при гипертиреозе развивается вследствие усиления активности остеокластов под влиянием избыточного количества тиреоидных гормонов.
Различают также медикаментозную гиперкальциемию. Такого рода гиперкальциемия может быть результатом передозировки витамина D, лечения тиазидовыми диуретиками, препаратами лития, эстрогенами, тестостероном.
И наконец, гиперкальциемия может развиться при длительной иммобилизации больного вследствие переломов костей (болезнь Педжета), соматических заболеваний, приковывающих больного к постели на длительный срок.
613
22.6. Инсулиновая недостаточность
Инкреторный аппарат поджелудочной железы представлен пятью типами клеток, которые формируют рассеянные по всей железе сферические образования, называемые островками Лангерганса. Это А-клетки, составляющие 20–25 % всех клеток островков Лангерганса и продуцирующие глюкагон; В-клетки, на долю которых приходится около 65–80 % клеточного состава островков, секретирующих инсулин; D-клетки, вырабатывающие соматостатин; G-клетки, секретирующие гастрин, и F-клетки, служащие местом образования панкреатического полипептида. В силу этих морфологических особенностей эндокринные заболевания, вызванные патологией инкреторного аппарата поджелудочной железы, могут быть весьма разнообразными: гипо- и гиперинсулинизм, глюкагонома, соматостатинома и др. Однако наиболее важное практическое значение имеет нарушение инкреторного аппарата, приводящее к развитию инсулиновой недостаточности, которая лежит в основе сахарного диабета. Это заболевание является самой распространенной эндокринопатией, встречается примерно у 2 % населения земного шара и занимает 3-е место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.
Инсулин в той или иной мере оказывает влияние на все виды обмена веществ,
ивсе его эффекты направлены на снижение концентрации глюкозы в крови. Гипогликемизирующее действие является главным свойством инсулина. Это единственный гормон организма, обладающий подобным действием. Так, под влиянием инсулина усиливается транспорт глюкозы через мембраны клеток инсулинзависимых тканей и ее утилизация. К этим тканям относятся скелетная мышца, соединительная, жировая ткань, кожа, органы ЖКТ, сосудистые стенки, костный мозг, лейкоциты, поэтому при дефиците инсулина клетки этих органов и тканей испытывают наибольший энергетический голод. Гепатоциты, клетки почек, кардиомиоциты располагают как инсулинзависимыми, так и инсулиннезависимыми переносчиками глюкозы, а центральная нервная система, надпочечники, сетчатка, эритроциты поглощают глюкозу плазмы без всякого участия инсулина. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20–40 раз. Объясняется это тем, что инсулин, во-первых, увеличивает в 5–10 раз содержание переносчиков глюкозы в плазматических мембранах клеток за счет их перемещения из внутриклеточной среды. И, во-вторых, повышает активность глюкокиназы, фермента, участвующего в превращении глюкозы в глюкозо-6-фосфат, ее метаболическую форму. Инсулин, повышая активность гликогенсинтетазы, стимулирует синтез гликогена, особенно в печени, а угнетая глюкозо-6-фосфатазу, тормозит гликогенолиз. Одновременно ингибируя фосфоенолпируваткарбоксикиназу — ключевой фермент глюконеогенеза, подавляет этот процесс. Такие изменения активности ферментов под влиянием инсулина обусловливают снижение продукции глюкозы
инаряду со стимуляцией ее поглощения клетками определяют снижение уровня глюкозы в крови.
Инсулин, будучи анаболическим гормоном, стимулирует синтез белков, ускоряя транспорт аминокислот в клетки различных тканей. Это также направлено на снижение концентрации глюкозы в крови. Известно, что аминокислоты могут
использоваться клетками либо для построения собственных белков, либо в цикле
614
Кори превращаться через пировиноградную кислоту в глюкозу. Стимулируя синтез белков, инсулин тем самым угнетает глюконеогенез.
Характер влияния инсулина на обмен жиров также направлен на снижение концентрации глюкозы в крови. Инсулин, угнетая липазу в жировой ткани, подавляет липолиз. Он также активирует липогенез, стимулируя синтез жирных кислот из глюкозы, увеличивает способность жировой ткани и печени захватывать свободные жирные кислоты и накапливать их в форме триглицеридов. Тем самым ограничивается возможность использования тканями жирных кислот в качестве источника энергии, побуждая в этих целях использовать исключительно глюкозу.
Как уже подчеркивалось, нарушение синтеза, секреции и действия инсулина является главной причиной сахарного диабета. Сахарный диабет, как нозологическая единица, по сути дела, является обобщенным понятием для многих разнообразных патологических состояний, объединенных первоначальным расстройством инсулиновой регуляции углеводного обмена. С патофизиологических позиций сахарный диабет — это синдром хронической гипергликемии, обусловленный недостаточными продукцией или действием инсулина. Сахарный диабет гетерогенен по своей природе, а механизмы, приводящие к развитию инсулиновой недостаточности, весьма разнообразны
Инсулиновая недостаточность по механизму возникновения может быть панкреатической, то есть связанной с первичным повреждением В-клеток, и характеризоваться абсолютной недостаточностью инсулина в организме, и внепанкреатической, или относительной, когда уровень инсулина в крови остается в норме или даже несколько повышен.
Одним из механизмов развития панкреатической инсулиновой недостаточности, причем доминирующим, является первичное аутоиммунное поражение В-клеток поджелудочной железы, прогрессирующая их гибель. Когда В-клеток остается не более 20 %, появляются клинические симптомы сахарного диабета. Инсулиновая недостаточность, связанная с гибелью В-клеток в результате аутоиммунных реакций, лежит в основе первичного сахарного диабета I типа с наклонностью к кетоацидозу или инсулинзависимого (ИНЗД) диабета, на долю которого приходится 10–15 % больных сахарным диабетом. Эту форму патологии еще называют ювенильным диабетом, так как он часто встречается у детей и подростков.
В настоящее время считается, что причиной избирательного повреждения В клеток при сахарном диабете I типа является аутоиммунный процесс. В аутоиммунных аспектах инсулиновой недостаточности много еще неясного. Неизвестно, что инициирует аутоиммунную реакцию, вызывая срыв толерантности к аутоантигенам В-клеток, и что обеспечивает ее поддержание. Согласно современным представлениям, аутоиммунное повреждение В-клеток может развиться вследствие их наследственной неполноценности. По мнению одних исследователей, наследственная неполноценность В-клеток может выражаться в наличии каких-то генетически обусловленных структурных изменений — первичных аутоантигенов, которые инициируют аутоиммунный процесс. Правда, для проявления этих скрытых аномальных структурных изменений необходимо воздействие внешних провоцирующих факторов, таких как инфекция, особенно вирусная, интоксикация. Допускают, что в ответ на вирусную агрессию увеличивается синтез ИФН γ активированными макрофагами. ИФН γ усиливает экспрессию белков ГКГС II класса
615
на островковых клетках, где в норме их нет. Это способствует повышению презентации аутоантигенов В-клеток и делает их доступными для иммунной системы. В результате запускается как клеточная, так и опосредованная антителами аутоиммунная реакция, приводящая к деструкции В-клеток. В последние годы получены факты, свидетельствующие о том, что главную роль в аутоиммунной альтерации В-клеток играют клеточные механизмы.
По мнению других исследователей, наследственная неполноценность В клеток может проявляться в повышенной чувствительности к вирусам, в ослаблении их противовирусной защиты, обусловленном первичными изменениями в иммунной системе. Считается, что вирусы эпидемического паротита, оспы, краснухи, энтеровирус Коксаки В4 и др. обладают тропностью к В-клеткам островков Лангерганса. В ответ на вирусное повреждение может изменяться антигенная структура В-клеток, что и провоцирует развитие аутоиммунной реакции против поврежденных и инфицированных вирусом В клеток.
Возможно, что в основе аутоиммунного повреждения В-клеток лежит антигенная мимикрия, когда чужеродный антиген по своим химическим свойствам или структуре имитирует нормальные компоненты В-клеток. Так, вирус Коксаки В4, рассматриваемый в качестве одного из этиологических факторов сахарного диабета I типа, имеет в своем составе антигенную структуру, сходную с одним из основных белков В-клеток, — ферментом глутаматдекарбоксилазой. В этом случае не исключено, что вирусный антиген запускает иммунный ответ, а далее происходит перекрестная реакция образовавшихся антивирусных антител с данным белком В-клеток.
В последнее время внимание исследователей привлекает диабетогенное действие белка говяжьего альбумина, содержащегося в коровьем молоке, который может инициировать у детей аутоиммунный процесс к белкам В-клеток, особенно если грудной ребенок начинает получать этот белок очень рано и в большом количестве. Имеются данные, что белок говяжьего альбумина обладает общими антигенными детерминантами с белками В-клеток. Допускают, что вскармливание коровьим молоком приводит к выработке антител, которые перекрестно реагируют с антигеном В-клеток и разрушают их.
Предполагается, что для реализации такого механизма, когда внешний фактор инициирует аутоиммунную реакцию, необходим первичный дефект в иммунной системе, позволяющий более выраженно и в большей степени реагировать на появление новых антигенных частичек по сравнению с обычным ответом. Этот определенный потенциал иммунного ответа также зависит от гаплотипа организма. Вот почему наследственной предрасположенности придается столь важное значение в развитии инсулиновой недостаточности и сахарного диабета.
Выраженная деструкция В-клеток может наступить под влиянием определенных химических веществ, получивших название химических диабетогенов. Это такие вещества, как аллоксан, мочевая кислота, стрептозотоцин, применяемые для моделирования диабета у экспериментальных животных. Механизм действия химических диабетогенов далеко не ясен. Допускается, что в их повреждающее действие на В-клетки наряду с прямым токсическим эффектом вовлекаются и аутоиммунные механизмы.
Кроме того, повреждение В-клеток может не носить иммунный характер. Поражение В-клеток может развиться при вовлечении островкового аппарата в вос-
616
палительный процесс при гастритах, язвенной болезни желудка, холециститах и особенно при хронических панкреатитах. Повреждение островков Лангерганса может быть обусловлено кальцификацией, опухолями, кистами, травмами железы, нарушением кровообращения в ней на почве склероза сосудов. Последнее относится, главным образом, к пожилым людям. Инсулиновая недостаточность, обусловленная вышеуказанными деструктивными процессами в островковом аппарате поджелудочной железы, лежит в основе вторичного сахарного диабета. Вторичный сахарный диабет, в отличие от первичного, спонтанного, является одним из симптомов другой патологии, а не самостоятельным заболеванием. Помимо вышеупомянутых случаев к вторичному диабету относятся и случаи гипергликемии, связанные с избыточной продукцией контринсулярных гормонов, которые имеют место при ряде эндокринных заболеваний — акромегалии, болезни (синдроме) Иценко-Кушинга, феохромоцитоме и др. Сюда же относятся и гипергликемии, развивающиеся при длительном приеме некоторых лекарственных средств (оральных контрацептивов, антидепрессантов, пропранолола, диуретиков, выводящих калий из организма и др.), при избыточном потреблении продуктов питания, содержащих цианиды (сорго, просо, миндаль) или нитрозамины (копчености).
Другиммеханизмомразвитияпанкреатическойинсулиновойнедостаточности является нарушение биосинтеза инсулина В-клетками. Причиной дефекта синтеза инсулина может быть дефицит необходимых для его синтеза аминокислот, особенно аргинина, лейцина, цистеина. Это возможно при недостатке в пище полноценных белков. В ряде экономически отсталых стран встречается так называемый протеиндефицитный сахарный диабет.
Нарушение синтеза инсулина может быть также связано с дефицитом цинка, необходимого для конгломерации гранул инсулина и его депонирования.
Снижение образования инсулина может наблюдаться при гипокалиемии или гипомагниемии.
Нарушение синтеза инсулина может быть обусловлено избыточным поступлением железа в организм и его отложением в поджелудочной железе. Это наблюдается у лиц, которым в силу тех или иных причин проводятся частые переливания крови, у больных с гемохроматозом. Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием железа и его накоплением в различных тканях, в том числе и в поджелудочной железе.
И, наконец, причиной недостаточного синтеза инсулина могут быть генетически обусловленные дефекты ферментных систем, участвующие в синтезе инсулина, переходе проинсулина в активный инсулин. Эти нарушения могут приводить к образованию структурно измененного инсулина с отличающимися иммунологическими или биологическими свойствами. Такой инсулин может стать причиной появления антиинсулиновых антител, а также развития инсулинорезистентности, когда измененная молекула инсулина занимает место у рецептора, но не способна запустить каскад пострецепторных внутриклеточных процессов, типичных для реакции инсулина.
Внепанкреатическая, или относительная инсулиновая недостаточность, лежит в основе сахарного диабета II типа (инсулиннезависимого диабета, ИНЗД) или, как теперь его чаще называют, — диабета без наклонности к кетоацидозу. Развитие этого типа заболевания встречается в 85–90 % всех случаев диабета, при-
617
чем в основном у людей после 40 лет (пик заболеваемости приходится на 60 лет), поэтому его еще называют диабетом взрослых. Однако этот тип диабета может встречаться и в более молодом возрасте. Выявлена редкая форма диабета II типа, носящая название «ювенильного диабета взрослого типа» (maturity-onset diabetes mellitus of the young) — MODY-тип.
Сахарный диабет II типа, как и диабет с наклонностью к кетоацидозу, — генетически детерминированное заболевание, для которого характерен аутосомнодоминантный тип наследования. Однако генетическая предрасположенность к диабету I типа связана с определенными генами HLA-системы, тогда как при диабете II типа этой связи не наблюдается. Здесь отмечается более широкий спектр генетических дефектов. Это возможные аномалии генов, кодирующих белки рецепторов самого инсулина или рецепторов глюкозы на В-клетках, а также белков — переносчиков глюкозы или внутриклеточных посредников.
Согласно современным представлениям, вероятность возникновения сахарного диабета II типа резко возрастает при взаимодействии генетического дефекта, создающего предрасположенность к заболеванию, и экзогенного провоцирующего фактора. Таким основным внешним фактором, способствующим реализации наследственной предрасположенности к диабету II типа, является переедание, приводящее к развитию ожирения. Ожирение различной степени наблюдается у 80–90 % больных, страдающих инсулиннезависимым диабетом.
Развитие сахарного диабета II типа связано с действием двух основных патогенетических механизмов: дисфункцией В-клеток, выражающейся в снижении выделения ими инсулина, и нарушений чувствительности тканей к инсулину, то есть формирований инсулинорезистентности тканей, причем оба эти фактора, участвующих в патогенезе заболевания, выявляются в различном соотношении у каждого больного. Таким образом, при сахарном диабете II типа нарушены секреция инсулина и его действие на ткани-мишени. Что является первичным дефектом — дисфункция В-клеток или инсулинорезистентность, неизвестно.
Дисфункция В-клеток, проявляющаяся в их неспособности адекватно реагировать на повышение уровня глюкозы в крови, часто связана либо с повреждением глюкорецепторов, либо с уменьшением их количества. Причиной уменьшения количества глюкорецепторов на В-клетках может быть длительная гипергликемия, связанная с постоянным перееданием. Для хронической гипергликемии характерен также феномен «глюкозотоксичности», когда глюкоза в высокой концентрации сама по себе вызывает структурные и функциональные изменения В-клеток, приводящие к подавлению секреции инсулина и снижению чувствительности к нему тканей. Отмеченные нарушения высвобождения инсулина при хронической гипергликемии обратимы, если происходит нормализация углеводного обмена. Устранением феномена «глюкозотоксичности» можно объяснить клинические наблюдения, свидетельствующие, что после нормализации уровня глюкозы у больных диабетом с помощью диеты или лекарственных препаратов наступает временный период улучшения секреции инсулина и течения диабета, позволяющий снизить дозу инсулина или даже сделать перерыв в лечении.
Еще одной из причин дисфункции В-клеток может быть мутация гена, кодирующего синтез глюкокиназы, выполняющей роль глюкорецептора В-клеток. От активности фермента глюкокиназы зависит чувствительность В-клеток к ко-
618
лебаниям уровня глюкозы в крови. Снижение активности мутантной глюкокиназы приводит к повышению порогового уровня концентрации глюкозы, способной стимулировать секрецию инсулина. Мутации гена глюкокиназы выявляются почти у 50 % больных, страдающих диабетом MODY-типа.
К числу факторов, тормозящих действие инсулина, прежде всего, относятся контринсулярные гормоны и, в первую очередь, глюкагон. Глюкагон — полипептид, секретируемый А-клетками инсулярного аппарата. Он обладает гипергликемизирующим действием за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, торможения синтеза гликогена. Так, при глюкогеноме — опухоли А-клеток островков Лангерганса имеют место избыточная продукция глюкагона и развитие своеобразной клинической картины, существенной частью которой является сахарный диабет.
Глюкагону отводится существенная роль в патогенезе сахарного диабета. В настоящее время всеми признана точка зрения, что в большинстве случаев при сахарном диабете, независимо от его типа, инсулиновая недостаточность — есть только начальное звено патогенеза данной патологии. Нарушение утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями и развитие тяжелого энергетического дефицита в них приводят к существенному повышению секреции глюкагона и возрастанию продукции глюкозы, что только усиливает недостаточность инсулина.
Наряду с глюкагоном гормональными антагонистами инсулина являются глюкокортикоиды, катехоламины, тироксин, трийодтиронин, АКТГ, СТГ, особенно глюкокортикоиды и адреналин. Они ослабляют действие инсулина, подавляя его секрециюидействуякакегоантагонисты.Первичноеповышениесекрецииконтринсулярныхгормоновиразвивающаясявсилуэтогодлительнаягипергликемиямогутсперва привести к относительной, а затем и к абсолютной инсулиновой недостаточности.
Помимо гормональных выявлены и негормональные антагонисты инсулина. К ним относятся пептид амилин, свободные насыщенные жирные кислоты, снижающие чувствительность тканей к инсулину (ненасыщенные жирные кислоты, наоборот, повышают чувствительность тканей к инсулину), α фактор некроза опухолей, антиинсулиновые антитела.
Амилин — контринсулярный фактор В-клеток, который продуцируется в небольших количествах вместе с инсулином. Он стимулирует процессы глюконеогенеза и гликолиза. Амилин снижает ответ В-клеток на глюкозу, угнетает стимулированное инсулином поглощение глюкозы мышечной тканью и вызывает ее резистентность к инсулину. Не исключено, что при аномалии гена, контролирующего синтез этого пептида, происходит его избыточное накопление в островках Лангерганса, что вызывает снижение секреторных возможностей В клеток.
При увеличении концентрации в крови насыщенных жирных кислот для поддержания нормальной толерантности к глюкозе требуется повышенный уровень инсулина в крови. Кроме того, жировая ткань является местом образования фактора, который ингибирует действие инсулина. Таким веществом является ФНО α. При ожирении продукция этого цитокина нарастает и становится избыточной, что приводит к развитию инсулинрезистентности. Вот почему хроническое переедание, избыточное потребление даже не столько углеводов, сколько жиров способствует истощению В-клеток. Теперь понятно, почему люди с ожирением составляют группу риска по сахарному диабету.
619
В последние годы был выявлен еще целый ряд факторов, тормозящих действие инсулина. В 1995 году был идентифицирован белок, названный гликопротеин I плазматической мембраны, который блокирует тирозинкиназную активность рецепторов инсулина и тем самым снижает чувствительность клеток-мишеней к инсулину. В эти же годы была обнаружена мРНК, которая избыточно экспрессируется в мышцах у части больных инсулиннезависимым диабетом. Эта мРНК кодирует гуанидинтрифосфатсвязывающий белок, внутриклеточный уровень которого повышается в мышцах больных диабетом. Полагают, что этот белок принимает участие в противодействии инсулину.
К инактивации инсулина и развитию относительной инсулиновой недостаточности может привести появление антител к инсулину или к его компонентам, содержащимся в коммерческих препаратах инсулина. Как уже отмечалось, антитела могут образовываться как к экзогенному, так и эндогенному инсулину.
Причиной инсулиновой недостаточности может быть повышение активности инсулиназы — комплекса двух протеаз, расщепляющих инсулин. Деградация инсулина происходит в основном в печени и почках. К чрезмерной активности инсулиназы могут привести избыток СТГ и ГК, дефицит ионов меди и цинка, ингибирующие инсулиназу.
Согласно современным данным важной причинами относительной инсулиновой недостаточности являются снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, развитие инсулинорезистентности тканей. Инсулинорезистентность тканей может быть вызвана различными рецепторными и пострецепторными нарушениями: уменьшением количества рецепторов к инсулину, изменением сродства рецепторов к гормону, нарушением передачи сигнала после взаимодействия инсулина с рецептором на последующие этапы сигнального пути. Так, результатом нарушения пострецепторных механизмов может быть снижение активации и транслокации инсулинчувствительных транспортеров глюкозы, дефект различных внутриклеточных ферментов, вовлеченных в действие инсулина (гликогенсинтетаза, гексокиназа и др.) Причиной рецепторных нарушений могут быть длительная гипергликемия, обусловленная хроническим перееданием, наследственные факторы, в частности мутация гена инсулинового рецептора.
Следует отметить, что инсулинорезистентность может длительное время протекать без какой-либо клинической симптоматики, если функция В-клеток нормальная. В этих случаях возможно развитие компенсаторной гиперинсулинемии, способной обеспечить нормальный метаболизм глюкозы. Но постоянная гиперфункция приводит к истощению В-клеток и снижению, в конце концов, продукции инсулина.
Главным проявлением инсулиновой недостаточности является гипергликемия, повышение концентрации глюкозы в крови с 6,6 ммоль/л до 9 ммоль/л и выше. Понижение утилизации глюкозы тканями в силу дефицита инсулина, с одной стороны, и усиленная продукция глюкозы в печени в силу вторичной гиперпродукции глюкагона, с другой, являются главными причинами диабетической гипергликемии.
Гипергликемия сопровождается увеличением осмотического давления плазмы крови и компенсаторным перемещением жидкости из клеток и внеклеточных пространств в сосудистое русло. В результате происходит обезвоживание клеток,
620