учебное пособие БРИЛЛЬ

Основные этиологические факторы, вызывающие холестаз — опухоли головки поджелудочной железы или желчного протока, наличие гельминтов (лямблии, эхинококк), склерозирующий холангит, закупорка желчных путей сгущенной желчью, нарушение иннервации желчевыводящих путей, спазм сфинктера шейки желчного пузыря, изменение гуморальной регуляции желчевыделения. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза является образование камней в желчных протоках, сопровождающееся воспалительным отеком слизистой оболочки и спазмом гладкой мускулатуры.

При полном холестазе нарушается отток желчи, постепенно нарастает давление внутри желчных протоков, что нарушает экскрецию прямого билирубина из гепатоцитов в желчь. Печеночные клетки переполняются прямым билирубином и, так как он не может эксретироваться в желчь, он выходит через сосудистый полюс гепатоцита в системный кровоток. В крови содержание прямого билирубина достигает высоких цифр — 350–400 мкмоль/л., одновременно незначительно может увеличиться и количество непрямого билирубина (при отсутствии поражения печеночных клеток).

Моча приобретает темную окраску за счет появления в ней прямого билирубина. Кал обесцвечивается, имеет глинисто-белый цвет, содержит большое количество жирных кислот и мыл, стеркобилин не обнаруживается.

У больных развивается желтушное окрашивание кожи и слизистых. Окраска кожи приобретает серо-зеленоватый оттенок.

При длительном застое желчи давление в желчных протоках повышается до критических величин (более 250–270 мм вод. ст.) может произойти разрыв желчного капилляра и желчь поступает прямо в кровь. Кроме того, длительный застой желчи оказывает повреждающее действие на печеночные клетки за счет гепатотоксичных желчных кислот — хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой. С влиянием желчных кислот связывают активацию апоптоза в печеночных клетках, а также экспрессию антигенов HLA I на гепатоцитах и HLA II на эпителиальных клетках желчных протоков, что может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и клеток желчных протоков. Длительный холестаз сопровождается развитием билиарного гепатита.

Наследственные формы неконъюгированной гипербилирубинемии

СиндромЖильбера—наследственноезаболевание(аутосомно-доминантный тип наследования), характеризующееся нарушением связывания билирубина гепатоцитами и снижением активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы.

При нарушениях, связанных с транспортом и рецепцией билирубина гепатоцитами, концентрация непрямого билирубина в сыворотке обычно не достигает высоких цифр (не больше 60–70 мкмоль/л), более высокие концентрации будут свидетельствовать об избыточном образовании билирубина. Заболевание носит доброкачественный характер, клинически выявляется в возрасте 15–25 лет. Появление желтухи связано с инфекционными заболеваниями, приемом лекарственных препаратов, голоданием, приемом алкоголя. Функциональные печеночные пробы находятся в пределах нормы.

551

Синдром Криглера-Найяра — врожденная негемолитическая желтуха, протекающая в двух формах:

I тип — тяжелая форма заболевания, характеризующаяся отсутствием в гепатоцитах фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (этот тип и был описан Криглером и Найяром). Уровень непрямого бирирубина достигает 200–450 мкмоль/л, развивается тяжелая билирубиновая энцефалопатия. Прогноз неблагоприятный.

II тип — относительно доброкачественная форма патологии с частичным дефицитом УДФ-глюкуронилтрасферазы. Уровень непрямого билирубина обычно не превышает 200 мкмоль/л (от 60 до 200 мкмоль/л). В желчи содержится преимущественно моноглюкуронидбилирубин. Неврологические осложнения встречаются редко.

Наследственные формы нарушения экскреторной функции печени

Синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха). В основе этой патологии — дефект экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчный капилляр. В печени обнаруживаются грубозернистые пигментные включения. Степень отложения этих включений не зависит от выраженности нарушений экскреторной функции печени.

Гипербилирубинемияобусловленаконъюгированныминеконъюгированнымбилирубином, с преобладанием связанного билирубина. Отмечается билирубинурия.

У больных сохраняется в пределах нормы экскреция желчных кислот и такие признаки холестаза как зуд и стеаторея отсутствуют.

Синдром Ротора по своему патогенезу и клиническим признакам близок к синдрому Дабина-Джонсона, однако пигментные включения в гепатоцитах отсутствуют.

20.3.2. Желчнокаменная болезнь (холелитиаз)

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — обменное заболевание гепатобиллиарной системы, обусловленное нарушением обмена холестерина и/или билирубина, характеризующееся образованием камней в печеночных желчных протоках, общем желчном протоке, желчном пузыре.

ЖКБ является полиэтиологическим заболеванием, в ее развитии играют роль генетическая предрасположенность, принадлежность к женскому полу, нерациональное питание, инфекционные заболевания билиарного тракта и желчного пузыря, нарушение обмена веществ (ожирение), болезни дистального отдела тонкого кишечника, хронический гемолиз, изменение физико-химических свойств желчи, стаз желчи, прием некоторых лекарственных препаратов. Камни желчного пузыря и желчевыводящих протоков имеются у 15–20 % жителей европейского континента, после 40-летнего возраста этот показатель достигает 25 %, а после 70 лет — 50 %.

Желчные камни — это кристаллические структуры, образующиеся при слипании нормальных или аномальных компонентов желчи. Выделяют три основные типа камней: холестериновые, пигментные и смешанные (очень редко встречаются чисто кальциевые камни). Наиболее часто встречаются холестериновые и смешанные камни — до 80 %, на долю пигментных приходится около 20 %. Холестерино-

552

вые и смешанные камни содержат более 70 % моногидрата холестерина, примесь солей кальция, билирубина, желчных кислот, гликопротеины, жирные кислоты и фосфолипиды. Пигментные камни состоят из билирубината кальция и небольшого количества (до 10 %) холестерина. Основную роль в процессе камнеобразования играет снижение холато-холестеринового индекса, т.е. соотношения между содержанием в желчи желчных кислот, лецитина и холестерина. Если количества желчных кислот и лецитина в желчи недостаточно, а холестерина много, такая желчь приобретает литогенные свойства — начинают образовываться кристаллы моногидрата холестерина, они способны сращиваться и образовывать макроскопические агрегаты. Муцин желчного пузыря ускоряет кристаллизацию холестерина.

Перенасыщение желчи холестерином может быть вызвано следующими факторами:

1)избыточной секрецией холестерина в желчь. Это может происходить на фоне ожирения, сахарного диабета, при гипотиреозе, гиперпродукции эстрогенов, при соблюдении высококалорийной диеты, приеме некоторых лекарственных препаратов, при активации в печени фермента гидрокси-3-метилглутарил-СоА- редуктазы, участвующего в синтезе холестерина;

2)уменьшением содержания в желчи желчных кислот, вызванном нарушением кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот (болезни кишечника, резекции, длительное парентеральное питание), а также снижением активности фермента 7-альфа-гидроксилазы, участвующей в синтезе желчных кислот;

3)длительным депонированием желчи в желчном пузыре при его атонии, длительном голодании;

4)сочетанием нескольких факторов.

Пигментные камни состоят в основном из билирубината кальция («коричневые» камни) или билирубина и его компонентов («черные» камни). Условиями для образования пигментных камней являются:

1)повышенное содержание конъюгированного билирубина в желчи, возникающее при хроническом гемолизе;

2)образование билирубина аномального строения при алкогольном циррозе печени, пигментных гепатозах;

3)наличие микроорганизмов в желчном пузыре и желчевыводящих путях. Фермент бактерий β глюкуронидаза переводит билирубин глюкуронид, рас-

творимый в воде, в нерастворимый неконъюгированный билирубин, который выпадает в осадок. Микроорганизмы в желчи выделяют фермент лецитиназу, которая расщепляет лецитин до жирных кислот и лизолецитина. Образуются пигментные камни с высоким содержанием жирных кислот. Лизолецитин обладает способностью повышать проницаемость стенки желчного пузыря и тем самым способствует концентрации желчи и процессу камнеобразования.

В настоящее время принято выделять три стадии желчнокаменной болезни: Первая стадия — физико-химическая. Она характеризуется высоким содержанием холестерина в желчи и снижением в ней желчных кислот и фосфолипидов. При исследовании желчи выявляют нарушение ее мицеллярных свойств и обнаруживают «хлопья» и кристаллы холестерина. Первая стадия протекает бессимптом-

но в течение ряда лет.

553

Вторая стадия — латентное, бессимптомное камненосительство. Физикохимические изменения желчи остаются литогенными и отмечается образование камней. На этой стадии может происходить повреждение слизистой оболочки желчного пузыря, воспаление, сгущение и застой желчи, нарушение печеночной циркуляции желчных кислот. Большинство камней располагаются на дне желчного пузыря.

Третья стадия — клиническая, характеризуется развитием калькулезного холецистита. Клинические проявления на этой стадии определяются размером камней, их локализацией, степенью повреждения стенки желчного пузыря, интенсивностью воспалительного процесса.

Камень может обтурировать шейку желчного пузыря, пузырный или общий желчный протоки. Обтурация может быть полной или частичной, длительной или кратковременной (камень выходит в кишечник и удаляется или возвращается в желчный пузырь).

Осложнениямихолелитиазаявляютсяразвитиемеханическойжелтухи,воспалительные процессы в желчном пузыре и протоках, пролежни, гангрена, эмпиема желчного пузыря с последующим прободением и развитием желчного перитонита, продолжительный холестаз способствует развитию билиарного цирроза печени.

554

Глава 21

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

21.1. Нарушение фильтрационной, реабсорбционной и концентрационной функции почек

Первым шагом в сложной многогранной деятельности почек по поддержанию гомеостаза организма является клубочковая фильтрация. Клубочковая фильт рация

— это начальный этап мочеобразования, сущность которого состоит в отделении от плазмы крови, протекающей через почки, части воды со всеми растворенными в ней низкомолекулярными веществами. У здоровых людей фильтруется за 1 мин 80–125 мл плазмы, а за сутки отфильтровывается 180 л первичной мочи, что в 60 раз больше общего объема плазмы. О снижении клубочковой фильтрации говорят тогда, когда скорость фильтрации снижается ниже 70 мл/мин.

Процесс фильтрации первичной мочи зависит в основном от трех факторов:

1.Величины эффективного фильтрационного давления.

2.Структуры фильтрующей мембраны клубочков, степени ее проницаемости.

3.Площади фильтрующей мембраны, определяемой массой действующих нефронов.

Изменение любого из этих факторов сопровождается нарушением клубочковой фильтрации.

Переход жидкости из клубочковых капилляров в боуменовую капсулу происходит под влиянием эффективного фильтрационного давления (ЭФД), величина которого определяется разностью между гидростатическим давлением (Рг) в капиллярах клубочков (45–55 мм рт. ст.) и суммой коллоидно-осмотического давления (Ро) плазмы крови (18–25 мм рт. ст.) и давления в капсуле Шумлянского-Боумена (Рк), равное 8–15 мм рт. ст, то есть эффективное фильтрационное давление можно выразить следующей формулой: ЭФД = Рг − (Ро + Рк). Следовательно, ЭФД равняется 20–15 мм рт. ст.

Наиболееважнымфактором в формированииЭФДявляетсягидростатическое давление в клубочковых капиллярах. Для осуществления фильтрации оно должно превышать уровень, слагаемый из коллоидно-осмотического давления плазмы и внутрикапсулярного давления. Природа хорошо позаботилась о том, чтобы обеспечить это условие. В почках имеется ряд анатомических и функциональных особенностей, обеспечивающих высокое гидростатическое давление в клубочковых капиллярах и его стабильность при весьма значительных колебаниях системного артериального давления — от 180 до 80 мм рт. ст. При колебаниях артериального давления в этих пределах гидростатическое давление в клубочковых капиллярах остается неизменным.

Однако этих механизмов не достаточно во всех тех случаях, при которых системное артериальное давление снижается ниже 80 мм рт. ст. В подобных случаях ауторегуляция почечного кровотока нарушается, снижается гидростатическое давление в клубочковых капиллярах, падает ЭФД и уменьшается гломерулярная фильтрация. Это имеет место при шоковых состояниях, коллапсах, сердечной не-

достаточности, выраженных кровопотерях.

555

Другой причиной снижения гидростатического давления в клубочковых капиллярах является спазм приносящих почечных артериол. Спазм почечных сосудов может наступить при увеличении продукции ренина, ангиотензина II, вазопрессина, под влиянием больших доз адреналина при болевых синдромах, тяжелых травмах, сопровождающихся чрезмерной активацией симпатоадреналовой системы. Спазм только отводящих почечных артериол, который возможен при действии небольших доз вышеперечисленных веществ (например, при физиологическом стрессе), наоборот, приводит к увеличению гидростатического давления в клубочковых капиллярах и увеличению фильтрации. Это один из механизмов саморегуляции почечного кровотока.

Следующим фактором, определяющим величину ЭФД и тем самым влияющим на фильтрационную способность почек, является изменение онкотического давления плазмы крови. Повышение онкотического давления плазмы крови свыше 26 мм рт. ст., возникающее, например, при дегидратации организма или при переливании больших объемов белковосодержащих растворов, снижает фильтрацию.

Уменьшение онкотического давления плазмы крови, особенно за счет альбуминов, повышает фильтрационное давление и тем самым увеличивает клубочковую фильтрацию. Количество альбуминов в плазме резко снижается при недостаточном белковом питании, нарушении всасывания белков в кишечнике, заболеваниях печени.

И наконец, ЭФД зависит от давления внутри капсулы сосудистого клубочка, которое определяется составом ультрафильтрата, прежде всего концентрацией в нем белка, а также скоростью движения жидкости по нефрону, которая, в свою очередь, зависит от скорости реабсорбции в канальцах и от возможности оттока мочи. Вот почему все случаи нарушения оттока мочи (почечнокаменная болезнь, стриктуры мочеточника, гипертрофия предстательной железы) сопровождаются повышением давления внутри канальцев и в боуменовой капсуле и вызывают снижение фильтрации.

Нарушение клубочковой фильтрации наблюдается при поражении гломерулярного фильтра. Фильтрующая мембрана клубочков состоит из трех слоев. На внутренней поверхности этого фильтра в контакте с кровью находится эндотелий. Эндотелиальный слой не играет существенной роли в фильтрационном процессе вследствие наличия в нем крупных пор порядка 40–70 нм. Эти отверстия ограничивают фильтрацию далеко не всех белков плазмы крови. Так, диаметры молекул альбумина и IgG равны соответственно 3,6 и 5,5 нм.

Базальная мембрана — это, в свою очередь, трехслойный матрикс толщиной 300 нм, состоящий, главным образом, из коллагена и отрицательно заряженных гепаринсульфат — протеогликанов. В последние годы в базальной мембране обнаружены поры до 60 нм. Эти поры считаются функциональными, а не анатомическими, они образуются за счет непрочных связей между отдельными компонентами мембраны и обусловливают ее фильтрационные свойства. Белки с молекулярной массой до 160 кДа могут проходить через эти поры.

Наружняя поверхность базальной мембраны покрыта эпителиальными клетками — подоцитами. У подоцитов имеются тело клетки и многочисленные большие и малые отростки, которые покрывают всю фильтрационную поверхность. Отростки соседних клеток переплетаются, образуя структуру, напоминающую

556

застежку-молнию. Между переплетающимися отростками существуют узкие щели до 4 нм, через которые проходит ультрафильтрат. Поверхность подоцитов покрыта отрицательно заряженными сиалогликопротеинами, образующими полианионный слой. Полианионный слой создается также на поверхности эндотелиальных клеток, но в меньшей степени, чем на поверхности подоцитов. Благодаря этому полианионному слою образуется еще один, помимо механического, электрический барьер, который затрудняет фильтрацию отрицательно заряженных молекул (анионов), в частности белков. Болезни, при которых разрушается полианионный слой, ведут к протеинурии.

Диффузное поражение гломерулярного фильтра наблюдается при многих почечных заболеваниях как первичных, так и при системных заболеваниях, в которых почки вовлекаются вторично. Так, в частности, снижение проницаемости мембран клубочков вследствие их утолщения и уплотнения наблюдается при артериосклерозе, амилоидозе почек, длительно протекающих гипертонической болезни, сахарном диабете. В то же время при гломерулонефритах вследствие развития иммуновоспалительного процесса в клубочках отмечается повышение проницаемости клубочкового фильтра.

Если изменение ЭФД в основном влияет на количество профильтровавшейся жидкости, то повышение проницаемости мембранного фильтра обусловливает, главным образом, изменение состава ультрафильтрата.

Повышение проницаемости клубочкового фильтра является главной причиной протеинурии, наиболее постоянного и часто встречающегося признака заболевания почек. Так, например, при гломерулонефритах и пиелонефритах та или иная степень протеинурии характерна для более 99 % больных. О протеинурии говорят в тех случаях, когда ежесуточная экскреция белка с мочой превышает более чем

150мг.

Воснове большинства случаев протеинурии при заболеваниях почек лежит повышение проницаемости клубочкового фильтра, повреждение «молекулярного сита» клубочкового фильтра. Этот так называемая гломерулярная, или клубочковая протеинурия, которая имеет место при гломерулонефритах различного генеза, нефротическом синдроме. Клубочковая протеинурия может колебаться от 0,3 до 30,0 г/сут в зависимости от тяжести повреждения гломерулярного фильтра.

Однако протеинурия может зависеть и от других причин. Причиной протеинурии может быть нарушение канальцевой реабсорбции профильтровавшихся белков. У здорового взрослого человека за сутки фильтруется около 3 г белка, значительная часть которого реабсорбируется в проксимальных канальцах. Суточная моча у взрослых содержит небольшое количество белка — до 100–150 мг, а у детей и того меньше — 6–30 мг. Протеинурия, обусловленная нарушением канальцевой реабсорбции белков при неизмененной фильтрации, получила название канальцевой, или тубулярной. Причинами канальцевой протеинурии служат хронические тубулоинтерстициальные болезни почек (интерстициальный нефрит, синдром

Фанкони, нефротический синдром). Канальцевая протеинурия обычно не превышает 2,0 г/сут.

К тубулярной протеинурии относится и секреторная протеинурия, когда эпителиальные клетки канальцев повышенно секретируют уроэпитеальные мукопротеины и некоторое количество секреторных IgA. Основным таким уропротеином

557

является неплазменный белок Тамма-Хорсфалля (Tamm-Horsfall), который в норме экскретируется в количестве 30–60 мг/сут. Он является основным компонентом мочевых цилиндров.

Причиной протеинурии может быть появление в плазме патологических белков — парапротеинов с низкой молекулярной массой 20–40 кДа, и проходящих через неповрежденный клубочковый фильтр в количестве, превышающем возможности канальцев к реабсорбции. В качестве примера можно привести протеинурию при миеломной болезни (опухолевой пролиферацией плазматических клеток), когда в моче появляются легкие цепи иммуноглобулинов — белки Бенс-Джонса. Это так называемая преренальная протеинурия.

Но появление белка в моче может быть обусловлено повышенной концентрацией нормальных белков в плазме, которая может иметь место при повторных переливаниях крови или белковосодержащих жидкостей. Это так называемая протеинурия переполнения. Она носит кратковременный характер.

Протеинурия может также наблюдаться у больных при заболеваниях, сопровождающихся нарушением почечной гемодинамики, когда время прохождения плазмы крови по клубочковым капиллярам удлиняется, либо увеличивается гидростатическое давление в клубочковых капиллярах. В этих случаях облегчается диффузия белков через непораженный гломерулярный фильтр. Этот механизм лежит в основе возникновения протеинурии у больных с застойной формой сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипертензией, при лихорадочных состояниях, патологических стрессах. Это так называемые функциональные протеинурии, которые характеризуются невысоким содержанием белка в моче и исчезают после устранения вызвавшей их причины. В эту же группу входят и физиологические протеинурии. К последним относятся протеинурии, возникающие при тяжелой физической нагрузке, при длительном пребывании на холоде.

Особое место среди протеинурий занимает ортостатическая протеинурия, патогенез которой не совсем ясен. Она наиболее часто встречается у подростков и характеризуется появлением белка в моче только тогда, когда подросток находится длительное время в вертикальном положении. При этом экскреция белка в положении лежа находится в пределах нормы.

И наконец, протеинурия может быть результатом поступления в мочу белков из клеток мочеполового тракта. Это так называемая внепочечная протеинурия, или постренальная. Итак, протеинурия не всегда является признаком заболевания почек.

С повреждением гломерулярного фильтра связывают и возникновение гематурии. Но может ли повреждение именно клубочковой мембраны обусловливать выход эритроцитов в просвет канальцев и их появление в моче? Этот вопрос пока нельзя считать решенным. Ни в экспериментальных, ни в клинических исследованиях разнообразной почечной патологии, за исключением острой почечной недостаточности, не получены данные, достоверно подтверждающие связь гематурии с повреждением клубочковых капилляров. Но во всех случаях гематурии находят пролиферацию мезангиальных клеток сосудистого клубочка. Таким образом, хотя соотношение размеров эритроцитов и возможных разрывов гломерулярной базальной мембраны не позволяет объяснить выход эритроцитов, отрицать клубочковое происхождение гематурии нельзя.

558

Гематурия может быть либо микроскопической, обнаруживаемой только при анализе мочевого осадка с помощью микроскопа, либо макроскопической, видимой невооруженным глазом. При этом различают эритроциты внегломерулярные, или неизмененные, содержащие гемоглобин, и которые попадают в мочу из канальцев, лоханок, мочевых путей, то есть из мест, расположенных ниже гломерулярного фильтра, и гломерулярные — измененные, выщелоченные, не содержащие гемоглобин. Полагают, что изменение форм эритроцитов свидетельствует об их прохождении через гломерулярный фильтр. Однако в настоящее время установлено, что изменения формы эритроцитов может происходить под влиянием колебаний осмолярности и кислотности мочи и других факторов.

Как и протеинурия, гематурия может быть почечного и внепоченого происхождения.

Снижение клубочковой фильтрации также наблюдается при значительном уменьшении площади фильтрующей мембраны. Каждая почка взрослого человека содержит примерно 1 млн нефронов, из которых обычно функционируют лишь 5–10 %, а остальные находятся в резерве. Количество функционирующих нефронов зависит от физиологических условий, в которых действуют почки, от активности мезангиальных клеток клубочков, которые за счет своего сокращения способны регулировать площадь фильтрации, от характера патологического процесса в почках. Значимость массы действующих нефронов особенно отчетливо видна при прогрессирующих хронических почечных заболеваниях. Именно уменьшение количества функционирующих клубочков и, связанное с этим снижение клубочковой фильтрации, лежат в основе развивающемся при этих заболеваниях почечной недостаточности. Таковы механизмы нарушения клубочковой фильтрации.

Последствиями уменьшения клубочковой фильтрации могут быть снижение суточного количества мочи — развитие олигурии (диурез менее 400 мл) вплоть до анурии (диурез менее 100 мл), азотемия — задержка азотистых шлаков в крови, нарушение электролитного и кислотно-основного баланса.

Дальнейшиеэтапымочеобразования—реабсорбцияисекреция—происходят в канальцах почек. 98–99 % профильтровавшейся жидкости постепенно всасывается в канальцах вместе со всеми биологически ценными для организма веществами. Для этого клетки почечных канальцев обладают специализированными системами активного транспорта различных веществ, включающих в себя источники энергии, белки-переносчики, временно связывающиеся с транспортируемыми веществами, и ферменты, обеспечивающие связь между переносчиками и субстратом.

Нарушение реабсорбционных свойств почек может быть обусловлено, прежде всего, структурными изменениями эпителия канальцев воспалительной или дистрофической природы. Канальцы почек, особенно их проксимальные отделы, отличаясь высокой интенсивностью обменных процессов, более уязвимы по сравнению с клубочками. Они весьма чувствительны к кислородному голоданию и повреждающему действию нефротоксинов. С этой функциональной особенностью канальцев связано их избирательное, преимущественное поражение при патологических воздействиях, сопровождающихся нарушением почечного кровотока, при прямом действии на почки токсических, инфекционных агентов. Именно нарушение канальцевых функций — развитие тубулярной недостаточности — определяет

559

основные клинические проявления при этих формах почечной патологии. Так, например, в основе острой почечной недостаточности лежит ишемический или токсический некроз канальцев.

К нарушению канальцевой реабсорбции могут приводить расстройства ферментных систем, обеспечивающих реабсорбцию различных веществ.

Водних случаях недостаточность ферментных систем может быть вызвана простым истощением ферментов вследствие избытка реабсорбируемых веществ в первичной моче. В качестве примера можно привести развитие глюкозурии при гипергликемических состояниях различного происхождения, когда избыточно профильтровавшаяся глюкоза не успевает полностью реабсорбироваться.

Вдругих случаях падение активности ферментов может наступить вследствие блокады этих ферментов соответствующими ингибиторами. Это может иметь место при хронических интоксикациях солями тяжелых металлов, таких как свинец, ртуть, кадмий.

Вряде случаев расстройство ферментных систем может быть вызвано наследственными, генетически обусловленными дефектами ферментов — снижением активности или нарушением синтеза того или иного фермента. Канальцевые энзимопатии составляют значительную часть почечных заболеваний, объединенных под названием тубулопатии. Тубулопатия — это патология, обусловленная нарушением мембранного транспорта различных веществ в почечных канальцах. Наряду с канальцевыми энзимопатиями к тубулопатиям относятся и случаи нарушения мембранного транспорта веществ, связанных с изменением структуры специфических белков — носителей и выпадением их функций. К тубулопатиям также относятся случаи, кода в силу дефекта рецепторного аппарата эпителиальных клеток канальцев изменяется их чувствительность к действию гормонов, регулирующих процессы канальцевого транспорта.

Канальцевая энзимопатия может касаться транспорта различных веществ: сахаров, фосфатов, аминокислот, причем может иметь место изолированный дефект одного определенного фермента. Примером такого дефекта может служить первичная почечная глюкозурия, выявляемая у детей первого года жизни. Она характеризуется появлением в моче глюкозы при нормальной или даже сниженной ее концентрации в крови.

Однако чаще всего имеют место не изолированные дефекты, а множественные нарушения различных ферментных систем. К такому наиболее тяжелому смешанному дефекту относится синдром Фанкони. В этом случае имеет место дефект синтеза ферментов, обеспечивающих реабсорбцию фосфатов, глюкозы и около 10 аминокислот. У такого ребенка развивается клиника, внешне напоминающая рахит. Но в отличие от истинного рахита, не поддается терапии витамином D.

Нарушение канальцевой реабсорбции может быть обусловлено расстройством гормональной регуляции ферментативных процессов в канальцах. Важнейшие процессы канальцевого транспорта, обеспечивающие нормальную реакцию организма на изменения водно-солевого режима, то есть способность почек к концентрированию и разведению мочи, находятся под контролем многих веществ

—предсердного натрийуретического фактора, ангиотензина II, альдостерона, ва-

560