10.6. Гіперчутливість іі типу. Цитотоксичні алергічні реакції

Цитотоксичний тип гіперчутливості (ІІ тип за Кумбсом і Джелом, антитілозалежний) – це різновид алергії, яка опосередковується IgG і IgM до антигенів поверхні власних клітин та внутрішньоклітинного матриксу. Антитіла можуть утворюватися і до внутрішньоклітинних компонентів, хоча вони, як правило, не провокують розвиток патологічних процесів, а мають діагностичне значення. Цей вид алергії, як і інші її типи, спричиняє ушкодження тканин завдяки формуванню імунних комплексів антиген-антитіло. Локалізація ушкоджень залежить від місця розташування клітин, що несуть антигени, у тканинах. При імунокомплексній гіперчутливості (ІІІ тип) також утворюються імунні комплекси, але до розчинних антигенів у сироватці.

У розвитку цитотоксичного типу гіперчутливості приймає участь велика кількість клітин та гуморальних факторів. Виявилося, що К-клітини, тромбоцити, нейтрофіли, еозинофіли, макрофаги мають рецептори до Fc-фрагментів імуноглобулінів, тому утворені комплекси антиген-антитіло, фіксовані у тканинах, притягують до себе перелічені ефекторні клітини. Це супроводжується цитотоксичною дією (лізисом) або фагоцитозом у відношенні комплексів антитіло-антиген-клітина. Часто клітини, на яких експоновані антигени, називають клітинами-мішенями.

Активація С3-компонента комплементу класичним шляхом може призводити до комплемент-опосередкованого фагоцитозу через притягнення макрофагів та гранулоцитів. А утворення мембраноатакуючого комплексу у мембрані клітин-мішеней завдяки приєднанню С5–С9 компонентів комплементу забезпечує лізис даних клітин. Компоненти комплементу С3а та С5а не тільки підвищують продукцію метаболітів кисню у фагоцитів і посилюють їх здатність руйнувати патогенні мікроби, але й викликають імунопатологічні реакції.

10.6.1. Антиеритроцитарні реакції

Антиеритроцитарні реакції є найбільш яскравим прикладом гіперчутливості ІІ типу. Вони виникають при переливані несумісної крові, гемолітичній хворобі новонароджених (ГХН), та виникненні аутоімунітету до власних клітин крові.

Як зазначалося у розділі 3, у людини вже ідентифіковано більш 20 систем груп крові, які визначаються специфічними еритроцитарними антигенами (понад 200 генетичних варіантів алоантигенів). Але найбільше фенотипове та імунологічне значення мають системи АВ0 та резус-фактора (Rh-система).

Існування чотирьох основних груп крові системи АВ0 – 0 (І), А (ІІ), В (ІІІ), АВ (ІV) базується на наявності специфічних глікопротеїнів на поверхні еритроцитів. У більшості людей у крові присутні антитіла (ізогемаглютинини) до алогенних антигенів системи АВ0: для І групи – ізогемаглютинини α і β, для ІІ групи – β, для ІІІ групи – α, для ІV – вони відсутні. Наймовірніше, що ці антитіла виникають у відповідь на антигени деяких представників мікрофлори, що подібні за структурою до глікопротеїнів поверхні еритроцитів. Але кількість цих антитіл незначна, тому вони не мають вирішального значення для розвитку імунологічних конфліктів. Проте останнім часом при необхідності переливання крові використовують еритроцитарну масу (антитіла залишаються у сироватці).

Дуже важлива в імунологічному аспекті система резус-фактора, оскільки з нею пов’язана причина гемолітичної хвороби новонароджених. Резус-антигени дісталися людині у спадщину від приматів – макак-резус, тому еритроцити 85% людей європеоїдної раси мають на своїй поверхні специфічний резус-антиген. Кров таких людей називають Rh⁺, або резус-позитивною. У 15% європейців резус-антиген відсутній (внаслідок мутацій), і їх кров є резус-негативною (Rh^‑). Резус-антигени кодуються на хромосомах більш ніж 30 генами, однак найбільше значення мають 3 з них, які кодуються двома тісно зчепленими генними ділянками RhD і RhCcEe. Найвисокоімуногеннішим є RhD-антиген, який і визначає, частіше за все, можливість імунного конфлікту.

Імунні реакції, пов’язані з резус-системою, можуть виникати при переливанні (трансфузії) несумісної крові або при несумісності резус-систем вагітної матері та плоду. Такий конфлікт спостерігається у випадку, коли мати – Rh^‑, а плід – Rh⁺. Це означає, що на еритроцитах плоду є резус-антиген, успадкований від батька, а на еритроцитах матері його немає. у результаті виникає так звана гемолітична хвороба новонароджених (ГХН). Rh-антиген виявляється на поверхні еритроцитів з 3-го місяця ембріогенезу. На одному еритроциті може бути експресовано 15000 молекул RhD-антигену. Але, незважаючи на таку велику кількість антигенів, при першій вагітності організм матері не відповідає на них, тому що завдяки плацентарному бар’єру лімфоцити матері не зустрічаються з чужерідними еритроцитами. Під час пологів внаслідок руйнування плаценти та плідного міхура відбувається контакт еритроцитів плоду з імунокомпетентними клітинами. У результаті цього здійснюється сенсибілізація В-лімфоцитів з наступним утворенням антитіл проти Rh-антигенів та формування відповідних клітин імунологічної пам’яті. При повторній вагітності, приблизно з 3-го місяця ембріогенезу, за рахунок клітин пам’яті розвивається вторинна імунна відповідь з утворенням IgG, які здатні проникати крізь плаценту та атакувати еритроцити плоду, викликаючи їх гемоліз. У результаті у кров плоду надходять тільки недозрілі еритроцити – еритробласти. Залежно від кількості анти-Rh-антитіл можливі викидні, народження мертвого плоду або живої дитини з вродженою гемолітичною хворобою.

Специфічна профілактика резус-конфлікту здійнюється шляхом введення людської сироватки з IgG проти RhD у перші 2 доби (не пізніше 72 годин) після пологів. Ці антитіла блокують Rh-антиген на еритроцитах плоду, що проникли у кровоток матері, і сприяють запобіганню сенсибілізації. Крім того, анти-D-антитіла знищують еритроцити новонародженого в організмі матері.

Згідно з генетичними розрахунками у 75% у пар, де у чоловіка Rh⁺ , а у жінки Rh^- , повинні б були народжуватися діти з ГХН, але на практиці гемолітична хвороба зустрічається всього лише у 10% випадків. Це може бути пов’язано з такими факторами:

• перша вагітність, як правило, не приводить до розвитку хвороби, а тільки наступні;

• у деяких жінок антитіла проти Rh-антигену синтезуються в низьких титрах, чого недостатньо для розвитку ГХН;

• у жінок з І групою крові α- і β-ізогемаглютиніни атакують А і В антигени еритроцитів плоду, тому внаслідок антигенної конкуренції антитіла до Rh-антигену не виникають.

Реакції на інші антигени крові, наприклад на К-антиген системи Келл, також можуть викликати гемолітичну хворобу новонароджених. Імунний конфлікт матері та плоду в цьому випадку виникає у 9% і є не таким напруженим порівняно з резус-конфліктом.

Виникнення імунологічних конфліктів за системою АВ0 та резус-фактора при трансфузіях крові є дуже рідким явищем, тому що перед переливанням ретельно визначаються групи крові донора та реципієнта, але іноді все ж виникають реакції гіперчутливості ІІ типу через наявність мінорних групових антигенів, наприклад, викликані антигенами системи Льюїс, MN-антигенами та ін.. Переливання еритроцитів реципієнту, в якого є антитіла до цих алогенних клітин, викликає негайну реакцію – лихоманку, гіпотонію (падіння артеріального тиску), нудоту, блювоту, а також біль у спині та грудях. Важкість реакції залежить від класу та кількості виникаючих антитіл. Антитіла до антигенів в системі АВ0 звичайно представлені IgM. Вони викликають аглютинацію чужерідних еритроцитів активацію комплементу та внутрішньосудинний гемоліз. Інші системи крові індукують утворення IgG, які відрізняються меншою здатністю до аглютинації еритроцитів, тому комплекси IgG-еритроцит поглинаються фагоцитами печінки та селезінки, хоча іноді при активації комплементу може спостерігатися і гемоліз. У таких випадках може виникати колапс, а продукти гемолізу викликають гострий некроз ниркових канальців. Такі трансфузійні реакції спостерігаються у несенсибілізованих осіб через декілька діб у міру того, як утворюються антитіла до чужерідних еритроцитів, і найчастіше супроводжуються анемією і жовтухою.

Аутоімунні гемолітичні анемії також відносять до реакцій гіперчутливості ІІ типу. При цих патологіях у хворих виникають аутоантитіла до власних еритроцитів. Сенсибілізовані антитілами еритроцити притягують до себе фагоцити або комплемент, що, у свою чергу, веде до руйнування (гемолізу) еритроцитів.

Гемолітичні аутоімунні анемії можуть бути спричинені холодовими, тепловими антитілами, а також антитілами, що виникають внаслідок алергії на лікарські препарати.

Теплова гемолітична анемія пов’язана з утворенням аутоантитіл до Rh-антигенів еритроцитів, але на відмінність від звичайних антирезусних антитіл вони реагують з іншими епітопами. Еритроцити, обліплені антитілами, дуже швидко фагоцитуються селезінковими макрофагами. Причини теплової гемолітичної анемії ще не встановлено, але вона дуже часто асоціюється з іншими аутоімунними хворобами.

Холодова алергія (або холодова гемолітична анемія) виникає частіше у людей похилого віку при температурі повітря нижче 4°С. Ця патологія супроводжується утворенням IgM проти Іі-антигенів еритроцитів. IgM відрізняються підвищеною здатністю зв’язувати комплемент, тому еритроцити руйнуються внаслідок комплемент-опосередкованого лізису. Патологічна реакція розвивається у периферичних капілярах кінцівок, де температура крові у зимову пору року може впасти нижче 37 °С (навіть нижче 30 °С). Агрегація клітин крові у судинах та комплемент-опосередкований гемоліз спричиняють виникнення мікротромбозів у судинах та некроз периферичних тканин. Одним з чинників гемолітичної анемії може бути інфекція, викликана Mycoplasma pneumoniae. Це пояснюється наявністю гетероантигенів – подібних за структурою епітопів на поверхні еритроцитів і мікоплазм. Антитіла, що виникають проти мікробних антигенів, перехресно реагують і з власними еритроцитами, що веде до скасування природньої толерантності.