177

12. Імунодефіцити

Імунодефіцити – це патологічні стани організму, які спричинені випадінням або недостатністю функцій одного чи декількох елементів імунної системи. Саме тому імунодефіцитні стани супроводжуються підвищеною чутливістю до інфекцій – інфекційним синдромом. Інфекційний синдром – це рекурентні (зворотні) і опортуністичні інфекції, що виникають у хворих на тлі відсутності епідемічної ситуації. Причому природа збудників, що виявляються при імунодефіцитах, часто корелює з випадінням конкретної ланки імунітету. Так, при недостатності гуморального імунітету (антитіл), системи комплементу, фагоцитозу розвиваються рекурентні піогенні (гноєрідні) інфекції, викликані позаклітинними збудниками, такими як Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae та Haemophylus influenzae. При порушеннях клітинного імунітету і, зокрема, функцій Т-клітин, виникають рекурентні або опортуністичні інфекції, що спричинені мікроорганізмами, до яких у нормі існує резистентність. Збудниками таких інфекцій можуть бути мікобактерії, дріжджі, цвільові гриби, віруси, найпростіші. Більшість цих мікробів є внутрішньоклітинними паразитами.

Діагностика імунодефіцитів утруднена і повинна враховувати клінічний стан людини (залежно від віку, статі, спадковості, способу життя), наявність інфекційного синдрому, лабораторні показники імунітету. Слід розрізняти імунодефіцитні стани, при яких відхилення у показниках імунітету є тимчасовими і пов’язані з адаптацією організму до умов існування, і імунодефіцитні хвороби, при яких вади імунної системи мають сталий характер і супроводжуються наявністю певного симптомокомплексу.

Імунодефіцити залежно від причин походження поділяють на первинні та вторинні. Первинні імунодефіцити виникають внаслідок генетичних дефектів, викликаних мутаціями, транслокаціями, рекомбінаціями у генах, що відповідають за синтез антитіл, Ig-рецепторів лімфоцитів, цитокінів, силу імунної відповіді, метаболізм імуноцитів тощо. Такі вади можуть мати спадковий характер та проявляються у нездатності організму реалізувати ті чи інші механізми імунної відповіді. У межах первинної імунологічної недостатності виділяють також специфічні імунодефіцити, обумовлені дефектами специфічних факторів захисту – Т- і В-лімфоцитів, і неспецифічні імунодефіцити, викликані недостатністю фагоцитоза, системи комплементу, інтерлейкінів, порушенням метаболізму клітин тощо.

Вторинні імунодефіцити не мають генетичного підгрунтя і виникають внаслідок дії різноманітних внутрішніх і зовнішніх факторів. Вони можуть бути індуковані вірусами (наприклад ВІЛ), дріжджами та бактеріями (особливо довго персистуючими інфекціями), радіацією, розвитком пухлин, речовинами, що мають імуносупресивні якості, тощо.

12.1. Первинні імунодефіцити

Первинні імунодефіцити (ПІД) – спадкові хвороби, пов’язані з дефектами тих чи інших генів, що контролюють імунну систему. Основним проявом первинного імунодефіциту є інфекційний синдром. Оскільки до появи антибіотиків хворі на ПІД часто вмирали у ранньому віці від бактеріальних та вірусних інфекцій, діагностика цих захворювань без використання спеціальних методів була практично неможливою. Тільки у 20 – 30-х роках ХХ ст. у медичній літературі з’явилися перші описи хвороб, що пізніше були ідентифіковані як ПІД. Вперше первинний імунодефіцит був знайдений і підтверджений у 1952 р. англійським лікарем Брутоном, який при електрофорезі білків сироватки хворого 8-річного хлопчика встановив повну відсутність -глобулінів (імуноглобулінів). Ця хвороба зчеплена з Х-хромосомою, тому отримала назву – Х-зчеплена агамаглобулінемія Брутона.

ПІД можуть бути пов’язані з порушенням різних рівней імунного реагування. Це і лежить в основі їх систематизації. Але існує декілька класифікацій ПІД. У 1968 р. ВОЗ класифікувала ПІД за такими угрупуваннями: 1) дефекти з ураженням Т-системи; 2) дефекти з ураженням В-системи; 3) сполучені дефекти. У 1972 р. було введено ще один рівень дефекту – 4) кровотворна стовбурова клітина, з якої виникають як Т-, так і В-лімфоцити. Суттєво було розширено перелік ПІД та уточнено дефекти різних синдромів.

Хвороба Брутона

Попередники лімфоцитів

Тяжкий комбінований імуно -дефіцит (агамаглобулінемія швейцарського типу), ТКІД

Хвороба Віскотта-

Олдрича

Макрофаги

Бурса

Тимус

Синдром Ді Джорджи (атаксія телеангі -

ектазія)

В-клітини

Т-клітини

Нестача нуклеозидфосфорилази

Набута гіпога-

маглобулінемія

Антитіла

Хронічний кандидоз слизових

оболонок

Ефекторні клітини

і лімфокіни

Хронічний гранульоматоз

хвороба Чадіака-Хігасі

дефіцит мієлопероксидази

Синдром лінивих лейкоцитів

Лейкоцити

Стовбурні клітини

Ретикулярна дисгенезія

Незрілі клітини мієлоїдного типу

Рис. 12.1. Клітинні механізми первинних імунодефіцитів

Стрілками показано типи клітин з порушеною функціональною активністю або процеси диференціації, що вийшли з-під контролю.

У 1974 р. російськими вченими Ю. В. Лопухіним та Р. В. Петровим було запропоновано принципово нову класифікацію. Вона заснована на схемі, де вказано місця можливих генетичних “збоїв”, що стосуються Т- та В-систем імунітету. У різноманітних комбінаціях ці дефекти можуть програмувати 12 основних типів ПІД. Дана класифікація приділяє значну увагу рівню генетичного дефекту, якому відповідають відомі форми ПІД.

Наприкінці 1977 р. групою відомих імунологів-експертів ВОЗ було прийнято третю класифікаціяю, в основу якої покладено згаданий вище принцип.

Для окремих ПІД було знайдено причини на молекулярно-генетичному рівні. Так, при деяких важких ПІД порушується синтез ферментів і специфічних білків: аденозиндезамінази (АДА – при одному з комбінованих імунодефіцитів), пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ – при мегалобластичній анемії), транскобаламіну ІІ (при гіпопластичній анемії). Дефекти з АДА і ПНФ порушують вироблення гіпоксантину з аденозину, внаслідок чого спостерігається надлишкове накопичення АТФ у тканинах, що гальмує дозрівання Т-клітин.

Ураховуючи сучасні дані, можна класифікувати ПІД з виділенням таких груп:

1. В-клітинна недостатність – синдроми з дефіцитом або дисбалансом Ig;

2. Т-клітинна недостатність;

3. Комбіновані Т- і В-дефіцити;

4. Дефіцити з дефектами NK-клітин;

5. Дефіцити системи комплементу;

6. Синдроми з дефектами фагоцитів;

7. Вади системи МНС;

8. Дефекти молекул адгезії;

9. Дефіцити цитокінів.

Далі подається таблиця, запропонована С. А. Кетлинським та В. С. Смірновим, яка систематизує основні імунологічні дефекти та їх прояви.

Залежно від характеру генетичного дефекту імунодефіцит може проявлятися як на рівні “розпізнавання”, так і на рівні деструкції антигену, але завжди супроводжується розвитком інфекційного синдрому. Частіше захворювання маніфестується у ранньому дитинстві з появи персистуючих або рекурентних інфекцій. Їх перебіг дуже важкий. Дитина може хворіти більше 10 разів на рік.

Найбільш часто спостерігаються синусити, отити, пневмонії, кандидози, діареї, синдром мальабсорбції тощо. У хворих дітей відзначається гіпоплазія лімфоїдної тканини, бувають відсутні лімфовузли, мигдалики.

Таблиця 12.1

Імунологічні дефекти та їх прояви

Дефекти	Механізми	Клінічні прояви
Тяжкі комбіновані дефекти Т- і В-лімфоцитів, гуморальної та клітинної імунної відповіді	Дефекти аденозиндезамінази, пуриннуклеозидфосфорилази; експресії молекул МНС І і ІІ класів та рецепторів СД3, СД8; цитокінів, цитокінових рецепторів, внутрішньоклітинних сигнал -трансдукуючих систем	Гострі та хронічні інфекції, що викликані бактеріями, вірусами, грибами, найпростішими, у тому числі представниками нормальної мікрофлори
Дефекти В-лімфоцитів, гуморальної імунної відповіді	Дефекти проліферації, диференціації та активації В-лімфоцитів, продукції та секреції Ig; Т-хелперів (Th2); цитокінів, цитокінових рецепторів і внутрішньоклітинної передачі сигналів	Рецидивуючі бактеріальні інфекції (середній отит, хронічна пневмонія), що викликані капсульними бактеріями та іншими мікроорганізмами
Дефекти Т-лімфоцитів, клітинноопосередкованої імунної відповіді	Дефекти проліферації, диференціації та активації Т-лімфоцитів, поверхневих рецепторів та антигенів – СД3, СД4, СД8, МНС І і ІІ класів, цитокінів, цитокінових рецепторів і внутріклітинної трансдукції сигналів (NF-AT, G-протеїн та ін.)	Підвищена чутливість до інфекцій, що визвані вірусами, грибами, найпростішими; рецидивуючі інфекції зі схильністю до генералізованих
Дефекти фагоцитозу: фагоцитуючих клітин, опсонинів	Дефекти проліферації, диференціації клітин-попередників мієломоноцитопоезу; функції фагоцитів – адгезії, рухливості, мікробіцидності, метаболічні дефекти фагоцитів; дефекти опсонінів-компонентів комплементу та антитіл; цитокінів, цитокінових рецепторів і внутріклітинної передачі сигналів	Генералізовані інфекції, які викликані невірулентними бактеріями, в тому числі опортуністичні; інфекції, які викликані гнійними бактеріями з порушеннями процесів гниття та загоєння ран
Дефекти природних кілерів	Дефекти проліферації, диференціації та активації NK-клітин, продукції та рецепції цитокінів, цитотоксичності	Вірусні інфекції зі схильністю до рецидивування та генералізації, підвищена частота злоякісних пухлин, лімфопроліферативних захворювань
Дефекти системи комплементу	Дефекти продукції компонентів комплементу або їх інгібіторів	Рецидивуючі бактеріальні інфекції, що викликані гнійними бактеріями, частіше нейсеріями, і аутоімунні захворювання (СЧВ та ін.) ангіоневротичний набряк

Частота ПІД в середньому складає 1 на 10000-100000 новонароджених, селективний дефіцит IgA зустрічається частіше – 1 на 500 – 1500.

Далі подається характеристика найбільш вивчених первинних імунодефіцитів.