135

11. Аутоімунні хвороби

11.1. Загальна характеристика аутоімунних реакцій та захворювань

Імунна система – високоорганізована та тонко налагоджена. Вона досить чутливо реагує на будь-які порушення гомеостазу, специфічно відповідає на безліч різноманітних антигенів як із зовнішнього середовища, так і тих, що утворюються безпосередньо у власному організмі. Величезна кількість антигенного матеріалу, який підлягає імунологічному нагляду, мабуть, і є основною причиною помилок у імунному розпізнаванні “свого” та “чужого”. Відрізняти власні антигени від чужерідних організм “вчиться” ще в ембріогенезі, коли формується стан імунологічної толерантності (безвідповідності) і здійснюється первинна елімінація клонів лімфоцитів, специфічних до власних клітин і тканин. У нормі стан толерантності до “свого” зберігається протягом всього життя, але іноді, під впливом різноманітних факторів виникають помилки в імунному розпізнаванні і внаслідок цього розвиваються реакції аутоагресії проти власних білків, клітинних структур, тканин та органів. Це явище отримало назву “аутоімунітет” і характерізується воно втратою природної толерантності до деяких власних антигенів.

Розрізняють аутоімунні реакції (або стани) і аутоімунні захворювання.

Аутоімунними реакціями (АІР) називають стани організму, при яких з’являються антитіла чи сенсибілізовані лімфоцити проти нормальних антигенів власного тіла. Такі антигени називають аутоантигенами. Раніше вважали, що аутоантигени виникають внаслідок модифікації власних антигенів фізичними, хімічними чи мікробними агентами. Зараз відомо, що АІР виникають і на нормальні власні антигени. Так, при тиреоідиті аутоантитіла виникають проти тиреоглобуліну, при гемолітичній анемії – проти власних еритроцитів (викликають їх лізис), при розсіяному склерозі – проти основного білка мієліну.

Стан аутоімунітету може бути перенесений в інші організми фракцією відповідних аутоантитіл та сенсибілізованих лімфоїдних клітин. При цьому розвивається типова патологічна картина.

Треба відрізняти аутоімунні реакції від процесів імунного запалення. Так, руйнування власних клітин, інфікованих вірусом, або клітин чи тканин, на яких сорбовані мікробні антигени, не варто відносити до істинних АІР, тому що у даному випадку дія антитіл та цитотоксичних лімфоцитів буде спрямована не на власні клітини, а на мікробні антигени, що з ними ассоційовані.

Важко провести межу також між аутоімунними реакціями (АІР) і аутоімунними захворюваннями (АІЗ), оскільки в крові більшості здорових людей виявляються невеликі концентрації аутоантитіл проти нормальних антигенів. Можливо, вони виконують транспортну функцію у відношенні цих антигенів. Це особливо стосується "віджилих клітин" і їхніх макромолекул, а також клітин, що змінили свою антигенну специфічність (ракові, мутантні, пошкоджені). За допомогою аутоантитіл та аутореактивних цитотоксичних лімфоцитів здійснюється їх деградація, детоксикація продуктів розпаду у печінці та виведення з організму через видільну систему.

Аутоімунними захворюваннями (АІЗ) слід вважати ті патологічні реакції, при яких АІР відіграють головну й суттєву патологічну роль і ведуть до розвитку характерної клінічної картини. Основні ознаки, за якими те чи інше захворювання може бути віднесене до АІЗ, вперше були сформульовано Л. Вітєбскі у 1961 р.:

1. аутоантитіла чи сенсибілізовані лімфоцити повинні виявлятися у всіх випадках даного захворювання або на деяких його стадіях;

2. має бути виявлений і охарактеризований антиген, що викликає аутоімунне захворювання;

3. має бути показана можливість переносу хвороби чи провідного патологічного синдрому в інші організми за допомогою сироваткових антитіл чи лімфоїдних клітин хворого;

4. за допомогою аутоімунізаціі тварин причинним антигеном хвороба повинна бути змодельована експериментально з розвитком характерних морфологічних порушень.

Залежно від локалізації патологічного процесу АІЗ поділяють на органоспецифічні і системні (неорганоспецифічні). При органоспецифічних хворобах патологічний процес має локальний характер і розвивається у певному органі. Яскравим прикладом органоспецифічного аутоімунного захворювання є тиреоідит Хашімото, при якому вироблені аутоантитіла реагують тільки з тиреоглобуліном і мікросомами клітин щитовидної залози. І навпаки, при типовій системній (неорганоспецифічній) хворобі – червоній вовчанці – аутоантитіла реагують з усіма ядровмісними клітинами будь-якої тканини чи органа. Але існують і змішані типи АІЗ. Тому весь спектр аутоімунних хвороб можна уявити як варіаційний ряд (із зростаючим рівнем системності), на початку якого стоїть тиреоідит, а в кінці – червона системна вовчанка. Органами-мішенями при органоспецифічних АІЗ стають частіше щитовидна залоза, шлунок, підшлункова та надниркові залози. При системних хворобах, в тому числі ревматологічних, звичайно уражуються шкіра, нирки, сустави і м’язи.

При органоспецифічних АІЗ аутоантигени локалізовані в окремих органах і саме в них розвивається аутоімунний процес. Він може бути відтворений шляхом введення відповідних антигенів (з повним ад’ювантом Фрейнда) експериментальним тваринам. Окрім аутоімунного тиреоідиту, до органоспецифічних АІЗ належать: первинна мікседема, тиреотоксикоз, атрофичний гастрит (аутоімунний), хвороба Адісона (бронзова хвороба, зв'язана з недостатнім синтезом кортикоїдного гормон’ корою надниркових залоз); рання менопауза, чоловіче безпліддя, симпатична офтальмія, розсіяний склероз та ін..

Більшість органоспецифічних АІЗ розвивається у так званих “забар’єрних" органах і тканинах, які відмежовані від крові гісто-гематичним бар’єром і не контактують з лімфоцитами. Завдяки цьому природна толерантність до них в ембріогенезі не розвивається. До таких “забар’єрних" антигенів відносять тканини мозку, щитовидної та паращитовидної залоз, тестикули, сперматозоїди, кришталик ока. У нормі аутоантитіла до них не утворюються, але у разі будь-яких пошкоджень (травм, операцій, геморагічних інфекцій), які супроводжуються крововиливом, відбувається контакт цих тканин з лімфоцитами. Це приводить до утворення аутоантитіл і розвитку таких аутоімунних захворювань, як: аутоімунний енцефаліт, аутоімунні хвороби щитовидної та паращитовидної залоз, симпатична офтальмія, чоловіче безпліддя.

Прикладом органоспецифічного АІЗ є також поствакцинальний енцефаліт, що розвивається у деяких людей після імунізації антирабічною вакциною (проти сказу). Цю вакцину готують шляхом розмноження вірусу у кролячому спинному мозку, тому вона містить домішку антигенів мозку, які саме і сприяють індукції синтезу аутоантитіл.

При системних (неорганоспецифічних) АІЗ аутоантигени реагують з різними тканинами даного чи навіть іншого виду тварин. Аутоантигени в цьому випадку не ізольовані від контакту з лимфоїдними клітинами, і аутоімунізація розвивається внаслідок зриву існуючої раніше толерантності. Експериментально відтворення системної аутоімунізації на тваринах ускладнено, але в деяких випадках захворювання може розвиватися спонтанно. Типовими системними аутоімунними хворобами є: системна червона вовчанка, дискоїдна еритематозна вовчанка, дерматоміозит, склеродермія, ревматоїдний артрит. Системні АІЗ частіше виникають у людей похилого віку.

До змішаних АІЗ можна віднести: виразковий коліт, первинний біліарний цироз, міастенію гравіс, аутоімунну гемолітичну анемію, синдром Сьйогрена, ідіопатичну тромбопенічну пурпуру, ідіопатичну лейкопенію тощо.

Відомий російський імунолог, один із засновників алергології А. Д. Адо запропонував називати аутоантигени “ендоантигенами” або “ендоалергенами”, підкреслюючи, таким чином, зв’язок між аутоімунними і алергічними захворюваннями. Він підрозділяє аутоантигени на дві основні групи:

1) природні(первинні) аутоантигени – антигени “забар’єрних" органів і тканин;

2) набуті (вторинні) аутоантигени – антигени патологічних тканин, які утворюються під впливом різних факторів; вони, у свою чергу, поділяються на:

• інфекційні аутоантигени, що виникають в результаті дії на тканини мікробних токсинів, ферментів та інших факторів патогенності;

• неінфекційні аутоантигени, що утворюються внаслідок дії фізичних факторів (холод, тепло, іонізуюче випромінювання, УФП, тиск) або хімічних (ліки, отруйні та інші хімічні речовини).

Механізми пошкодження тканин при АІЗ ті самі, що і при нормальній імунній відповіді на чужі антигени чи при гіперактивній відповіді на алергени. Це перш за все: вироблення антитіл, формування комплексів “антиген-антитіло”, активація комплементу, лізис клітин-мішеней цитотоксичними лімфоцитами (Т-кілерами) антитілозалежна цитотоксичність К-літин (АЗКЦТ), фагоцитоз та інші.

Зазвичай молекули власних клітин не розпізнаються Т-лімфоцитами, доки вони не будуть перетравлені антигенпрезентуючими клітинами. У фізіологічних умовах це відбувається тільки у відношенні старих або пошкоджених клітин, але в деяких випадках, за рахунок перехресних реакцій, аутоантитіла можуть реагувати і з нормальними клітинами. Генетичний аналіз TCR (антигенрозпізнавальних рецепторів Т-лімфоцитів) в осіб з різними аутоімунними хворобами не виявив жодних особливих TCR-рецепторів.

Аутоантитіла, що виникають при АІЗ можуть справляти безпосередню цитотоксичну дію на клітини, а можуть викликати патологічний процес опосередковано – шляхом відкладення комплексів “антиген-антитіло” або “комплемент-антиген-антитіло” у функціонально важливих ділянках ушкодженого органа. Такі тканинні ушкодження одержали назву хвороб імунних комплексів(типовий приклад – сироваткова хвороба, феномен Артюса). Слід зауважити, що хвороби імунних комплексів можуть бути одночасно віднесені як до аутоімуннних, так і до алергічних захворювань, що виникають у відповідь на ендоалергени за ІІІ типом гіперчутливості (імунокомплексний тип). Практично всі АІЗ і багато хвороб змішаного генезу протікають з утворенням імунних комплексів: системна червона вовчанка, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, склеродермія, гострий і хронічний гепатити, інфекційний мононуклеоз, цитомегалія новонароджених, паразитарні, ниркові хвороби, різні форми лейкозу, пухлини легень, грудей, товстої кишки, меланома, гемолітична анемія, шкірні хвороби, хвороби шлунково-кишкового тракту, ендокринної системи та ін..

Цитотоксична дія аутоантитіл може викликати руйнування еритроцитів, тромбоцитів й інших клітин. Аутоантитіла можуть проникати через плаценту і викликати руйнування відповідних клітин плоду. Ця їхня здатність може бути перенесена в інші організми. АІЗ з подібним механізмом дії можна класифікувати також як алергічні захворювання ІІ типу гіперчутливості – цитотоксичний тип, див. розділ 10. Алергія).

Є підстави вважати гіперчутливість повільного типу (ІV тип гіперчутливості за Р. Кумбсом і П. Джелом) також одним з механізмів, що супроводжують перебіг аутоімунних реакцій.

Таким чином, з чотирьох відомих типів гіперчутливості (І – ІV) типовим алергічним захворюванням можна вважати тільки І (реагіновий) тип реакцій, опосередкованих IgE. ІІ, ІІІ і ІV типи мають багато спільних рис з аутоімунними реакціями.

Зараз вже відомо багато аутоімунних хвороб, і передбачається, що при відповідних умовах можливий розвиток імунної відповіді у відношенні будь-якого аутоантигену. Дуже часто в одного хворого спостерігається декілька аутоімунних захворювань. Це явище найбільш характерне для аутоімунних ендокринопатій. Аутоімунні хвороби можуть бути асоційовані з імунодефіцитними станами, лімфоїдною гіперплазією, злоякісною проліферацією.