0250 / Педиатрия_Майданник

Клиническая картина заболевания характеризуется следующим:

1) иммунологическими нарушениями, которые проявляются длительными бактериальными и вирусными инфекциями дыхательных и мочевых путей, кандидомикозом, упорными расстройствами пищеварения в виде диареи. Отмечено снижение общего количества лимфоцитов в периферической крови (до 1500—2000) в основном за счет Т-лимфоцитов, поскольку нарушена их дифферениировка; практически отсутствует пролиферация Т-лимфоцитов в ответ на ФГА. Однако синтез антибактериальных антител и уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови не изменен;

2)судорожный синдром, тетания, обусловленные гипокальциемией за счет поражения околощитовидных желез;

3)врожденными пороками крупных сосудов и сердца (общий артериальный ствол, неправильное отхождение вен и др.), поскольку дуга аорты формируется из тех же эмбриональных закладок, что и вилочковая иоколощитовидные железы;

4)иногда отмечается гипоплазия нижней челюсти.

По данным японского регистра первичных иммунодефицитных заболеваний, синдром Ди Джорджа составляет 4,3% всех заболеваний.

СИНДРОМ НЕЗЕЛОФА (1964) является проявлением генетически детерминированного отсутствия клеток Гассаля вилочковой железы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обнаруживается в первые недели и месяцы жизни ребенка по следующим клиническим проявлениям:

1.Иммунологические проявления — повышенная восприимчивость

квирусным, бактериальным и протозойным инфекциям, наличие гнойных очагов в коже, легких и других органах, септические состояния.

Впериферической крови значительно снижено содержание лимфоцитов (ниже 1000), Т-лимфоцитов, резко угнетена их пролиферативная способность на ФГА. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови находится в пределах нормы. Однако нередко в сыворотке крови отмечается разная степень дисиммуноглобулинемии со снижением уровня отдельных классов иммуноглобулинов. Нарушения гуморального звена иммунной системы, по-видимому, вторичны и обусловлены нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

2.Характерна задержка роста и развития ребенка.

Среди первичных иммунодефицитов гуморального типа наиболее часто встречается агамма-глобулинемия (болезнь Брутона), которая наблюдается в 12% всех случаев первичных иммунодефицитов.

БОЛЕЗНЬ БРУТОНА (1952) является классическим описанием первичного иммунодефицита. В 1952 году было описано течение заболевания 8-летнего мальчика, у которого были рецидивирующие пиогенные инфекции и отсутствовала гамма-фракция глобулинов в сыворотке крови.

Агамма-глобулинемия встречается с частотой 1:1 000 000 детей.

В основе заболевания лежит сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия. Это генетически обусловленный дефект, за который от-

1012

ветствен ген, расположенный в длинном плече Х-хромосомы (Xq 21.3—22). В результате происходит блок на уровне формирования ранних В-лим- фоцитов. При этом в периферической крови отсутствуют В-лимфоциты. В костном мозге, селезенке и лимфатических узлах отсутствуют плазматические клетки, способные вырабатывать иммуноглобулины.

Заболевание проявляется чаше на втором году жизни ребенка и очень редко — раньше 8 месяцев, поскольку в сыворотке крови ребенка циркулируют материнские иммуноглобулины.

Клинически болезнь Брутона характеризуется следующим:

1) постоянно рецидивирующими бактериальными инфекциями, вызываемыми стафилококками, пневмококками, менингококками, стрептококками, синегнойной палочкой и др. различной локализации (пиодермия, воспаление среднего уха, пневмония, менингит и др.);

2)уровень иммуноглобулинов значительно снижен и составляет менее 2 г/л;

3)количество Т-лимфоцитов в периферической крови нормальное (50—70%), но снижено количество В-лимфоцитов, несущих рецепторы

киммуноглобулинам, и они не способны синтезировать иммуноглобулины in vitro под воздействием митогена лаконоса.

Большая группа первичных иммунодефицитов гуморального типа

связана с избирательным (селективным) дефицитом различных классов

иммуноглобулинов. Среди них наиболее часто встречается селективный дефицит иммуноглобулина А, который составляет, согласно японскому регистру, 14,1% всех случаев первичных иммунодефицитов.

Частота селективного дефицита IgA, по данным литературы, колеблется от 1:500 до 1:3000, в среднем — около 1 на 700 человек.

Селективный дефицит IgA может быть обусловлен тем, что снижено количество В-лимфоцитов с мембранными IgA или IgA, которые продуцируются В-лимфоцитами, но не способны отщепляться от мембран. При этом также не исключают нарушения функции Т-лимфоцитов-хел- перов, которые не выполняют хелперной функции в отношении ответа на антиген IgA-несущих В-лимфоцитов.

Клинически селективный дефицит IgA характеризуется следующим: 1) рецидивирующими инфекциями дыхательной и пищеварительной систем, что проявляется частыми ОРВИ, бронхитами, пневмониями,

диареей и др.;

2) диагностический уровень IgA в сыворотке крови ниже 0,1 г/л (в норме — 0,5—1,3 г/л). Сывороточные уровни иммуноглобулинов G и Μ в норме или несколько повышены.

Прогноз сравнительно хороший, большинство больных доживают до взрослого возраста.

Комбинированные первичные иммунодефицита являются наиболее тяжелыми формами иммунодефицитов.

РЕТИКУЛЯРНАЯ ДИСГЕНЕЗИЯ - очень тяжелая форма иммунодефицита, связана с нарушением пролиферации и дифференцировки лимфоидных и миелоидных клеток. В связи с этим у больных наблюдается отсутствие не только Т- и В-лимфоцитов, но и гранулоцитов (нейт-

1013

рофилов, эозинофилов). При этом эритроцитарный и мегакариоцитарный ростки не затронуты.

Клинически данный ^вид иммунодефицита проявляется с первых дней жизни ребенка рвотой, диареей, инфекциями, обшим тяжелым состоянием и задержкой развития ребенка.

Дети с этим типом первичного иммунодефицита погибают в первые месяцы после рождения от тяжелого септического процесса, чаще — стафилококковой этиологии.

ЛИМФОЦИТОФТИЗ (ШВЕЙЦАРСКИЙ ТИП ИММУНОДЕФИЦИТА) также является тяжелым комбинированным иммунодефицитом, который проявляется на 2—3-м месяце жизни и характеризуется злокачественным течением, что обусловливает летальный исход в первые месяцы после рождения.

Этот иммунодефицит встречается в двух формах с разным типом наследования: связанный с Х-хромосомой и аутосомно-рецессивный.

Заболевание развивается в результате расстройства дифференцировки стволовых клеток-предшественников лимфоцитов с последующим нарушением нормального развития Т- и В-лимфоцитов.

Клинические проявления заболевания:

1) иммунологические нарушения — тяжелые рецидивирующие инфекции слизистых оболочек и кожи, бронхолегочной системы и желу- дочно-кишечного тракта (диарея);

2)характерна лимфопения, вплоть до алимфоцитоза, снижение уровня иммуноглобулинов всех классов;

3)задержка или полная остановка роста и развития ребенка с проявлениями непропорциональности (карликовость, укорочение конечностей).

СИНДРОМ ЛУИ-БАР составляет 7,2% всех случаев первичных иммунодефицитов (Kobayashi, 1980). Это аутосомно-рецессивное заболевание, которое начинается постепенно, и только к 5—10 годам его диагностика не вызывает сомнения.

В основе заболевания лежит дефектный ген, который назван atm (атаксия-тегеангиэктазия mutated), продуктом которого является белок, вовлеченный в контроль клеточного роста.

Клиническая картина довольно полиморфна и проявляется следующим образом:

1) неврологическими нарушениями — в виде неуверенной походки, уменьшения объема и замедленности произвольных движений, мозжечковой атаксии, непроизвольных движений (гиперкинезов). В основе этих нарушений лежит перерождение клеток Пуркинье;

2)сосудистыми нарушениями, которые проявляются расширением (телеангиэктазией) сосудов конъюнктивы, кожи лица и других участков;

3)иммунологическими нарушениями, которые характеризуются вялотекущими рецидивирующими инфекциями дыхательной системы, что приводит к развитию бронхоэктазов, ателектазов и пневмосклероза. Это приводит к снижению количества Т-лимфоцитов и их пролиферативной

1014

активности на ФГА. У большинства больных (70%) отмечен низкий уровень или отсутствие сывороточного и секреторного lgA, а также дефицит IgE.

Пока не удалось установить механизм взаимосвязи между этими группами нарушений. Полагают, что первичными являются нарушения в иммунной системе, а неврологические и сосудистые изменения являются вторичными — в результате вирусной инфекции с аутоиммунными механизмами деструкции. В последнее время удалось установить, что мозговые факторы, необходимые для поддержания жизнедеятельности клеток Пуркинье в мозжечке, действуют через сигнальную систему белка atm.

СИНДРОМ ВИСКОТГА—ОЛДРИЧА относится к комбинированным первичным иммунодефицитам, в основе которого лежит дефект гена, локализованного в Xpl 1.22—11.23, ответственного за синтез белка, названного WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein). Считают, что этот белок отвечает за формирование цитоскелета лимфоцитов, поскольку при данном заболевании выявляется снижение плотности микроворсинок на лимфоцитах.

Заболевание характеризуется признаками иммунной недостаточности, тромбоцитопении и экземы. Составляет около 6% всех видов первичных иммунодефицитов и встречается с частотой 5:1 000 000.

Заболевание проявляется во втором полугодии жизни ребенка. Большинство детей погибают в раннем детском возрасте.

Клинически заболевание характеризуется иммунологическими нарушениями, которые проявляются вирусными, бактериальными, грибковыми инфекциями, поражают кожу, верхние дыхательные пути, вызывают отит и др. При исследовании иммунного статуса отмечен низкий уровень IgA за счет его гиперкатаболизма (распада), и высокий уровень IgE (который ответствен за аллергические реакции). Содержание иммуноглобулинов G и А — в пределах нормы.

Первоначально клеточный иммунитет не нарушен, но со временем снижается общее количество лимфоцитов и Т-лимфоцитов, пролиферация на ФГА. Прогрессируют гистологические изменения в лимфатических узлах.

Помимо иммунологических нарушений, характерно наличие тромбоцитопении, что приводит к кровотечениям. Кроме того, характерно поражение кожи в виде экземы.

СИНДРОМ «ГОЛЫХ» (ЛЫСЫХ) ЛИМФОЦИТОВ. Представляет собой первичный иммунодефицит с полным отсутствием экспрессии всех молекул HLA II класса (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR). Это приводит к дефектам презентации антигенов Т-клеткам в процессе первичного распознавания.

Однако при этом заболевании первичный дефект лежит не в локусе HLA-II, а связан с дефектами регуляторных факторов. Описано два молекулярных варианта болезни. Первый связан с белком СИТА (class II transactivator), участвующим в передаче активирующего сигнала, например интерферона-гамма, второй — с одним из промотерных белков,

1015

RF-X. В результате экспрессия продуктов локуса HLA-II становится принципиально невозможной, а у больных с этими дефектами не обнаруживается ни мембранных молекул — продуктов HLA-II, ни соответствующей mRNA.

По не совсем ясным причинам у части больных одновременно страдает экспрессия HLA I класса. Это до сих пор вызывает определенную терминологическую путаницу, так как первые больные, у которых был обнаружен этот дефект, не экспрессировали MHC-I (HLA-A, HLA-B и HLA-C), однако экспрессия молекул MHC-II у них не определялась. Тогда болезнь была названа синдромом «голых» лимфоцитов («bare lymphocyte syndrome»), и только сравнительно недавно был обнаружен ее молекулярный механизм.

Начальные клинические проявления синдрома «голых» лимфоцитов появляются в возрасте 3—6 мес. Наблюдаются частые респираторные инфекции, интерстициальные пневмонии, грибковые и вирусные инфекции (аденовирус, цитомегаловирус, герпес). Выявляется синдром мальабсорбции, происходит задержка роста и развития ребенка.

Иммунологические нарушения характеризуются снижением уровня иммуноглобулинов в крови, отсутствием образования антител, но при этом наблюдается нормальное количество Т- и В-лимфоцитов в периферической крови. Реакция бластной трансформации лимфоцитов на митогены отсутствует, также нет реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Таким образом, как следует из приведенных выше данных, нормальное становление и развитие иммунной системы имеет важное клиническое значение в связи с возможностью развития тяжелых иммунодефицитных состояний.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ

Становление важнейших функций КОМПЛЕМЕНТА (очищение крови от иммунных комплексов, литическое действие на клетки, нейтрализация вирусов, иммунорегуляторное действие) происходит позднее, чем развитие Т- и В-лимфоцитов. Через плацентарный барьер белковые структуры комплемента не проникают, и плод не может получить их от матери.

Способность плода синтезировать белки системы комплемента доказывается следующими фактами: обнаружением его компонентов в культурах фетальных клеток, расхождениями фенотипов полиморфных компонентов у матери и плода (С2, СЗ, С4), идентификацией тех компонентов комплемента в крови плода, которые отсутствуют у матери (наследственный дефицит).

Белки системы комплемента не переходят через плацентарный барьер. Отдельные компоненты комплемента зарегистрированы в тканях плода

1016

уже на 6-й неделе внутриутробной жизни, в крови — на 10-й неделе. Одним из первых синтезируется ключевой компонент классического пути — СЗ; компоненты С2, С4, С5 синтезируются на 8-й неделе, С7 и С9 — на 16-й неделе. К 19-й неделе внутриутробной жизни кровь плода содержит все компоненты комплемента. Содержание компонентов СЗ и С4 в крови плода к моменту родов достигает 50—75% уровня, определяемого у матери. То же самое установлено в отношении гемолитической активности СН50 и содержания фактора В. Наряду с этим уровень компонентов мембраноатакующего комплекса С8 и С9 едва достигает у новорожденного 10% нормальных показателей такового у взрослых. Низкое содержание факторов СЗ и В крови новорожденных определяет недостаточную опсоническую активность плазмы, что служит одним из существенных условий чувствительности организма новорожденного по отношению к инфекции.

Примерно к 3-му месяцу постнаталыюй жизни содержание основных компонентов классического пути активации комплемента достигает величин, определяемых у взрослых. При развитии воспалительных процессов у новорожденных в защитные реакции включается альтернативный каскад реакций комплемента (не вовлекающий специфические антитела), а позднее активируется классический путь. Однако к моменту рождения система активации комплемента по альтернативному пути остается незрелой.

Изучение развития системы молекулярных медиаторов иммунного ответа (интерферона, интерлейкинов, многочисленных факторов активации отдельных клеточных типов и клонов) фактически находится на начальных этапах, поэтому сведения об этих процессах крайне ограничены.

Установлено, что во внутриутробном периоде во всех тканях, плаценте, амниотической жидкости альфа-интерферон определяется в значительных количествах (до 10 ел. на 1 г ткани): эмбрион буквально пропитан альфа-интерфероном. Уровень такого эндогенного альфа-ин- терферона в крови значительно выше у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными детьми. По-видимому, на ранних этапах онтогенеза функции системы интерферона направлены на регуляцию развития, а не на противоинфекционную защиту или на активацию естественных киллеров. Только способность клеток к продукции иммунного гамма-интерферона отражает противоинфекционную резистентность. В периоде новорожденное™ и грудного возраста продукция гамма-интерферона крайне ограничена. Переход с раннего на зрелый тип функционирования системы интерферона происходит после первого года жизни (до 3 лет), при этом уровень эндогенного интерферона снижается в 8,8 раза. Но и в этот период образование зрелого альфа- и гамма-интерферона существенно ниже, чем у взрослых.

ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ (гранулоциты, моноциты, макрофаги). Во внутриутробном периоде гранулоциты появляются в печени плода на 2-м месяце беременности, а к 5-му месяцу главным их продуцентом становится костный мозг. Внутриутробные инфекции ведут к быстрому истощению пула нейтрофилов. В функциональном отношении

1017

гранулоциты плода (по данным исследований пуповинной крови и крови недоношенных) отличаются низким хемотаксисом, а также ограниченной способностью к адгеренции (прилипанию). Весьма недостаточны миграция и необходимая для нее деформобильность клетки, что обусловлено более жесткой, чем у взрослых, мембраной клеток.

Последнее обстоятельство связывается с повышенным содержанием насыщенных жирных кислот в мембранных липидах новорожденных и более низким количеством ненасыщенных жирных кислот, которые придают мембранам свойство текучести. К конце беременности нейтрофилы способны генерировать токсические радикалы кислорода, т.е. генерировать дыхательный «взрыв» фагоцитов. Однако образуемый лейкоцитами супероксид-анион слабо преобразуется в энергичные бактерицидные формы — перекись водорода, гидроксильный радикал, синглетный кислород. Цепные реакции перекисного окисления быстро угасают, а недостаточная реакция высвобождения лизосомных ферментов и катионных белков раскрывает причину незавершенности фагоцитоза.

Одной из принципиальных проблем внутриутробного развития иммунокомпетентной ткани и органов является вопрос о стимулах их развития. Тот факт, что развитие тимуса у плода, а также постоянное закономерное увеличение количества Т- и В-лимфоцитов в его крови и лимфоидных органах происходит при отсутствии внешней антигенной стимуляции, дает основание некоторым исследователям поставить под сомнение необходимость любой антигенной стимуляции для нормального развития и функционирования иммунной системы. Однако следует иметь в виду, что смена антигенно различающихся клеточных поколений и фетальных белковых компонентов в результате закономерно развивающейся дифференцировки и гистогенеза может служить особым антигенным стимулом для иммунокомпетентных клеток. По-видимому, развитие и становление иммунной системы — результат реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой необходима внешняя или внутренняя антигенная стимуляция.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента обеспечивает усиление специфической защиты при иммунных (и неиммунных) реакциях организма: ее активация приводит к прямому лизису клетки и к стимуляции фагоцитарной активности. Процесс активации обусловлен ферментными системами ограниченного протеолиза.

Классический путь активации комплемента обеспечивает его участие в формировании иммунных комплексов, в состав которых могут входить иммуноглобулины М, Gl, G2, G3, фрагмент фактора Хагемана, белок А микроорганизмов, комплексы СРБ (например, с молекулой ДНК), некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки. В целом этот путь направлен на усиление иммунного цитолиза.

1018

Активация альтернативного пути в кровотоке осуществляется под влиянием многих агентов — вирусов, бактерий, грибов, паразитов, лимфобластоидных клеток, агрегированных белков и иммуноглобулинов, полианионов, полисахаридов, зимозана, инсулина, кристаллов солей, бактериальных липополисахаридов, продуктов деградации коллагена I и II типов, некротизированных ворсинок хориона и др. Запуск альтернативного каскада реакций комплемента не зависит от наличия антител.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Недостаточность системы комплемента открыта в 1919 году. Это был первый аутосомно-наследуемый дефект плазматических белков. Однако интенсивное изучение наследственной патологии системы комплемента началось лишь во второй половине XX столетия. Это привело к изменению взглядов на частоту наследственных дефектов данной системы, которые теперь рассматриваются как самые частые наследственные аномалии белков человека.

Все известные дефекты комплемента подразделяют на три типа:

1) истощение системы как результат потребления С-активируюши- ми агентами, например иммунными комплексами (системная красная волчанка, ревматоидный артрит);

2)функциональная неполноценность отдельных компонентов (например в силу вариаций, присущих полиморфным системам);

3)наследственные дефекты синтеза отдельных компонентов.

В связи с тем, что система комплемента включает более 20 различных белков, существуют ее многообразные наследственные дефекты, связанные с выпадением функции одного или нескольких компонентов классического (CI— C9) и альтернативного пути (пропердин, фактор В, фактор Η и др.). Эти дефекты являются следствием отсутствия синтеза белковых молекул (делеция генов) или такого изменения их структуры, которое не проявляет активности (мутации соответствующих генов). В подавляющем большинстве случаев дефекты синтеза компонентов классического пути наследуются кодоминантным путем. Недостаточность ингибитора С1-эстеразы отличается доминантным типом наследования, и дефицит пропердина наследуется в сцеплении с полом.

До недавнего времени наследственные дефекты системы комплемента считались исключительно редкими, однако появились данные, которые позволяют рассматривать их как самые частые аномалии белков человека. Так, ген недостаточности C2-C2QO встречается у 1% популяции, проявляясь в гомозиготном состоянии с частотой 1:10 000. Имеются два локуса гена С4 (А и В). Частота гена составляет в кавказской популяции 14%, a C4BQO—C4AQO — 18%. Полный дефицит С4 в отличие от частичного наблюдается при мутации всех генных локусов, что происходит редко. Частота мутации гена ингибитора С1 эстеразы C1-INH-QO составляет

1019

0,0005%, но этот доминантно наследуемый ген фенотипически проявляется не только у гомозигот, но и у гетерозигот. Частота аллелей QO пока не установлена для компонентов С6—С7—С8, но сообщалось об относительно большой распространенности дефекта С9 в:Японии.

В зависимости от клинико-функииональных проявлений наследственные дефекты системы комплемента подразделяются на 5 категорий:

1) дефекты начальных этапов активации комплемента по классическому пути;

2)дефицит СЗ- и СЗЬ-ингибитора;

3)дефекты терминальных компонентов;

4)дефекты компонентов альтернативного пути.

Дефекты начальных этапов активации по классическому пути включают отсутствие компонентов Clq, Clr, Cls, С2 и С4. При этом наиболее тяжелые клинические проявления связаны с отсутствием Clq и С4. Дефицит Clq сочетается с недостаточностью клеточного иммунитета и гипогамма-глобулинемией. С недостаточностью Clq связывают развитие системного васкулита, а также симптомокомплекса, который включает поражение кожи, алопецию, феномен Рейно, язвенный стоматит, поражение почек с отложениями в мезангиуме IgM и СЗЬ, СЗа, СЗ и С5 — в стенках периферических артерий.

Дефицит Clr проявляется микробно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей, артралгиями, артритами.

Дефицит С1-эстеразы (ингибитора Clq), наследуемый по аутосом- но-доминантному типу, — одна из наиболее частых аномалий системы комплемента. Она проявляется кризами ангионевротических отеков, чаше — в области гортани (ларингостеноз), или спазмами кишечника (возможны даже оперативные вмешательства). Резистентность по отношению к инфекции при дефиците С1-эстеразы не изменена. В плазме больных находят кининоподобный пептид, вызывающий секрецию гистамина, спазм гладкой мускулатуры. Продукцию этого пептида подавляют соевый ингибитор трипсина, гепарин, но не антигистаминные препараты. Склонность к отекам исчезает при приеме синтетических андрогенов эпсилон-аминокапроновой кислоты.

Дефицит компонента С2 у 1/3 лиц не проявлялся клинически; две трети — больные женского пола, страдающие системной красной волчанкой (СКВ) и кожными проявлениями (дерматозы и фоточувствительность). Описаны также геморрагический васкулит, полимиозит. Титр антинуклеарных антител у больных, как правило, низкий. Больные склонны к повторным микробно-воспалительным процессам (в легких, коже), к формированию циркулирующих иммунных комплексов, гломерулонефрита.

У детей с дефицитом факторов СЗ, СЗЬ инактиватора снижена сопротивляемость к вирусным или бактериальным инфекциям. При дефиците СЗ отмечены повторные пневмококковые пневмонии, поражения суставов, васкулит. У всех имелась недостаточность опсонизации, хотя в крови было повышенное содержание ИК. Дефект опсонизации обнаруживается по неспособности полинуклеаров фагоцитировать грибы кандида.

1020

•'·*' Как правило, наследственный дефицит СЗ проявляется синдромом иммунодефицита или как иммунокомплексная патология (системная красная волчанка, гломерулонефрит). Поражение почек наблюдается даже у гетерозигот. Отсутствие СЗ всегда ведет к нарушениям опсонизации, хемотаксиса и фагоцитоза, что лежит в основе повышенной чувствительности больных к инфекционным агентам.

Отсутствие СЗ может быть связано с его ускоренным катаболизмом при недостаточности ингибитора C3-INA. Рецидивирующие микробновоспалительные заболевания и в этом случае могут быть ведущими проявлениями дефекта.

Дефицит четвертого компонента С4 имеет более сложную природу. Синтез кодируется двумя генами, С4А и С4В, тесно связанными с генами главного комплекса тканевой совместимости — HLA-B и HLAD/DR (6-я хромосома); полное выпадение синтеза (или функции) С4 выявляется примерно у 1% популяции и преимущественно у девочек. При недостаточности С4 развивается симптомокомплекс системной красной волчанки, гиперкератоз ладоней и стоп с инфильтрацией и атрофией кожных покровов на конечностях.

Недостаточность терминальных компонентов комплемента обнаруживается редко. Пока в литературе описаны немногочисленные наблюдения дефицита С5, С6, С7, С8, С9. Однако это объясняется не редкостью данных состояний, а ограниченными возможностями лабораторий по их выявлению. Общими чертами этих дефектов служат подверженность заболеваниям, вызванным диплококками (менингит, гонорея), низкая бактерицидная активность крови. Сцепления с фенотипами (гаплотипами) HLA не прослеживаются. Иногда отсутствие отдельных терминальных компонентов комплемента выявляется случайно у здоровых лиц. При отсутствии С5 развиваются системная красная волчанка и инфекции, вызванные нейссериями (гонококковый артрит, менингококковый менингит). Функциональная недостаточность С5 выявлена у детей с синдромом, имевшим сходство с болезнью Лейнера. Это заболевание наблюдается у детей первых недель жизни, проявляясь эритемой, себорейным дерматитом, нарушениями пищеварения и питания (задержка роста). Однако дефицит С5 не является единственной причиной болезни. Так, у многих детей отмечены гипогамма-глобулинемия, дефекты фагоцитоза. В связи с этим болезнь Лейнера можно рассматривать как полигенное заболевание, связанное с влиянием главного гена недостаточности С5.

Дефицит фактора С6 установлен у 15% больных мембрано-пролифе- ративным гломерулонефритом, тогда как при других формах гломерулонефрита он обнаружен у 2,9% больных. Однако пока неясно, имеется ли в данном случае врожденный дефект системы комплемента, предрасполагающий к развитию мембрано-пролиферативного гломерулонефрита, или речь идет о поглощении комплемента иммунными комплексами.

Дефицит терминальных компонентов комплемента С5—С8 определяет особую подверженность инфекциям, вызванным грамотрицательными микробами — нейссериями (менингиты, менингококкемия, гонококковая инфекция), часто рецидивирующими. Отмечены также частые случаи токсоплазмоза, хронического пиелонефрита, аутоиммунных

1021