0250 / Педиатрия_Майданник

1) дефект накопления йода. Щитовидная железа мало способна накапливать радиоактивный йод. Заболевание носит семейный характер; 2) дефект превращения неорганического йода в органическую форму. Клиническая картина гипотироза сочетается со значительным накопле- / нием радиоактивного йода в щитовидной железе. Проба с перхлоратом / калия ведет к быстрому выделению накопившегося неорганического йода/ из щитовидной железы; \

3)дефект на уровне превращения МИТ и ДИТ в Т3 и Т4. Диагно^ ставят на основании данных биопсии: высокое соотношение йодтиро/- зинов и йодтиронинов в ткани щитовидной железы;

4)дефект общетканевой дейодиназы;

5)появление в крови ненормальных йодированных белков. Органи-

ческая форма йода в крови не является ни Т4, ни Т3. Бутанол не способен экстрагировать органически связанный йод.

В результате всех перечисленных нарушений биосинтеза продукция тироидных гормонов недостаточна, что вызывает усиленное выделение ТТГ гипофизом с последующим развитием гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы, которая, однако, не способна компенсировать тироидную недостаточность.

Одной из причин гипотироза бывает недостаточное поступление йода

ворганизм; реже он обусловлен врожденным зобом неизвестной этиологии.

Некоторые дети с врожденным гипотирозом рождаются от матерей, получавших во время беременности антитироидные препараты по поводу диффузного токсического зоба или большие дозы йода по поводу других заболеваний.

Значительную роль в развитии врожденного гипотироза отводят вредным факторам, влияющим на женщину во время беременности: неудовлетворительное питание, инфекции и токсические воздействия.

Приобретенный гипотироз у детей возможен после операции на щитовидной железе (полное или частичное удаление) вследствие перенесенных воспалительных заболеваний (тироидиты). К приобретенному гипотирозу может привести бесконтрольный прием препаратов тиростатического ряда. Обычно такое заболевание нестойко, преходяще, и после отмены лечения или уменьшения дозировки полностью проходит. Гипотироз возможен также при лечебном использовании радиоактивного йода, длительном приеме препаратов неорганического йода. Имеются указания на значение аутоиммунных процессов в развитии гипотироза. Частой причиной так называемого спонтанного гипотироза, обычно выявляемого у детей пубертатного возраста, является аутоиммунный тироидит.

Вторичный гипотироз связан с уменьшением или полным прекращением выработки передней долей гипофиза ТТГ, стимулирующего нормальную деятельность щитовидной железы. Вторичный гипотироз может быть у детей, перенесших родовую травму, менингоэнцефалит, травму головного мозга, является следствием опухолевых процессов (краниофарингиома), инфаркта гипофиза, гемохроматоза и метастазов в гипофиз и др.

942

Третичный гипотироз обычно связан с первичным поражением гипоталамических центров, секретирующих тиролиберин.

В отдельную группу выделяют синдром резистентности к тироидным гормонам, которая подразделяется на генерализованную и гипофизарную резистентность к тироидным гормонам. Этот синдром был описан S. Refetoff u соавт. в 1967 г., но только в последние годы удалось доказать патогенетические механизмы его развития. Причина синдрома резистентности к тироидным гормонам лежит в мутации гена, ответственного за синтез рецептора к тироидным гормонам. В настоящее время идентифицировано 3 изоформы рецептора к тироидным гормонам: (α-рецептор, β,- и Р2-рецепторы). Все они локализуются в ядре и осуществляют комплексирование с Т3, после чего происходит передача сигнала, стимулирующего или ингибирующего транскрипцию определенных генов. Описано более 200 семей с синдромом резистентности к тироидным гормонам и мутации подвержены гены β,- и β2-ρευεπτοροΒ к тироидным гормонам. Мутация гена ct-рецептора к тироидным гормонам пока не описана, β,-рецептор к тироидным гормонам представлен почти во всех тканях организма, тогда как β2-ρε4επτορ локализуется в гипофизе и менее интенсивно в некоторых областях головного мозга. Клинически синдром резистентности к тироидным гормонам представлен широким спектром симптомов — от компенсированного или клинически явного гипотироза (обычно при генерализованной резистентности к тироидным гормонам) до гипертироидного состояния (при синдроме гипофизарной резистентности к тироидным гормонам).

При изучении гена β-рецептора к тироидным гормонам была идентифицирована точечная мутация в 10-м экзоне, которая вызывала делецию 28-го аминокислотного остатка, что привело к полной блокаде связывания Т3 с рецептором. Имеется сообщение, что мутация гена β-рецептора к тироидным гормонам с замещением в локусе R243 является причиной резистентности к тироидным гормонам посредством усиления связывания с гомодимером или снижения рецепторной аффинности к Т3, изменяя его связывание с ДНК. Для синдрома резистентности к тироидным гормонам, помимо наличия клинической картины, характерно повышение ТТГ, Т4 и Т3 в сыворотке крови. Резистентность к тироидным гормонам может быть вызвана не только мутациями гена рецептора к тироидным гормонам, но пострецепторными дефектами в действии тироидных гормонов.

В отдельных случаях развивается синдром низкого содержания трийодтиронина в крови, обусловленный нарушением конверсии Т4 в Т3 в периферических тканях, что сопровождается значительным повышением в крови уровня Т4, но низким уровнем Т3.

Помимо функциональных нарушений, у больных резко задерживаются рост и развитие, наблюдаются определенные изменения ряда органов и систем. Врожденный гипотироз наиболее сильно влияет на развитие мозга ребенка в первые месяцы жизни.

В основе патогенеза гипотироза лежат метаболические нарушения и изменения функционального состояния органов и систем, обусловленные недостаточностью тироидных гормонов (рис. 113).

943

Тироидные гормоны влияют на процессы окостенения, стимулируя пролиферацию, развитие и сближение эпифизов и появление центров окостенения. При их недостаточности не только нарушены процессы окостенения, но и отмечается специфическая дегенерация эпифизарных хрящей — ограничение нормальной клеточной пролиферации, набухание и образование щелей в основном веществе с везикулярным набу- / ханием хрящевых полостей, атрофия и частичная потеря клеток. /

Паренхиматозные органы, слизистые оболочки, кожа поражены таю называемой микседематозной инфильтрацией. Гистологические иссле-| дования определяют гиперкератоз, дегенеративные изменения эпидер! мальных клеток, отек соединительно-тканного слоя, связанный с чрез^ мерным отложением гиалуроновых кислот и скоплением муцинозногр вещества. (

Тироидная недостаточность характеризуется также замедлением всех процессов обмена. Окислительные процессы понижены, что объясняется угнетением активности соответствующих ферментов (цитохромоксидаза и сукцинатдегидрогеназа). Синтез и распад белка также резко нарушены, что приводит к появлению недоокисленных продуктов (увеличение содержания креатинина и креатинфосфата в моче, низкое содержание мочевой кислоты и т.д.). Расстройство углеводного обмена выражается ослабленным всасыванием глюкозы в кишечнике, сниженной интенсивностью аэробного и анаэробного обмена веществ, сниженной активностью кофермента А (КоА), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, т.е. нарушено фосфорилирование. Вследствие замедления процессов окисления в тканях развивается гиперкетонемия. В крови часто повышено содержание ое- и β-липопротеидов. Расщепление жиров понижено. Нарушения обмена веществ ведут к изменению водного и электролитного обмена. Фильтрация воды через капиллярные стенки уменьшена, снижена потеря воды через легкие и кожу, происходит задержка в костях ионов кальция и фосфора, уменьшается выведение хлоридов.

Снижение интенсивности окислительных процессов и обмена веществ при недостаточном поступлении тироксина в кровь ведет к нарушению питания нервных клеток, ослаблению регулирующего влияния коры головного мозга и сосудодвигательных центров. Это отражается в клинических проявлениях гипофункции щитовидной железы. Результатом этих нарушений служит снижение электрической активности головного мозга, особенно при врожденной микседеме у маленьких детей, а также замедление психической деятельности, связанное с резкой истощаемостью и колебанием ритма работоспособности.

Дефекты сердечно-сосудистой системы проявляются недостаточностью миокарда (нарушение процесса возбудимости, проводимости и снижение сократительной способности, уменьшение ударного объема), а морфологически характеризуются атрофическими и дистрофическими изменениями в сердечной мышце. При гипотирозе отмечают своеобразный отек, разрыхление соединительной ткани, утолщение сосудистых стенок, увеличение содержания в подкожной клетчатке воды и ионов натрия и уменьшение концентрации ионов калия. •

944

Задержка роста и развития, особенно развития мозга

Рис. 113. Схема патогенеза гипотироза у детей Условные обозначения:

ГАГ — гликозаминогликоны; СДГ — сукцинатдегидрогеназа

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Длительный и выраженный дефицит тироидных гормонов в организме ведет к тяжелым функциональным нарушениям ЦНС, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем, а также к дистрофии и своеобразному слизистому отеку различных тканей и органов.

Диагностика врожденного гипотироза представляет определенные трудности. У новорожденных с различной степенью гипотироза, как

945

правило, отсутствуют отклонения от нормы, т.е. масса и длина тела таких новорожденных не отличаются от этих показателей у здоровых детей. Уровень трийодтиронина в сыворотке крови, взятой из пупочных сосудов новорожденного, значительно ниже вследствие уменьшенной конверсии Т4 в Т3 и, вероятно, отражает меньшую потребность организма плода в биологически активных тироидных гормонах. Установлено, что имеет место трансплацентарный переход тироидных гормонов, хотя •и минимальный. Однако тироидные гормоны матери могут достигать / плода в том случае, когда соотношение тироидных гормонов в сыворот- I ке крови матери и плода изменяется. ;

Как правило, клинический диагноз врожденного гипотироза обычно можно поставить в течение 1—3 мес после рождения, и чем раньше это произойдет, тем более благоприятный будет прогноз.

Врожденный гипотироз можно заподозрить при наличии у новорожденных ранних симптомов заболевания. Больной гипотирозом после рождения в целом выглядит нормальным, но обычно имеет большую массу тела, что обусловлено отеком тканей. Определенную ценность имеет симптом затянувшейся желтухи и гипербилирубинемии новорожденных. Для новорожденных с гипотирозом весьма характерно позднее отпадение пупочного остатка. К ранним симптомам следует отнести трудности при вскармливании (сниженный аппетит, затруднения глотания), недостаточную прибавку массы тела, склонность к запорам, большой живот, сонливость и вялость, низкий тембр голоса. Наличие пупочной грыжи выявляется более чем у 50% новорожденных с гипотирозом. Нельзя оставить без внимания комплекс респираторных симптомов: затрудненное носовое дыхание; шумное дыхание, напоминающее стридор; нередки приступы цианоза, склонность к респираторным заболеваниям. У детей с врожденным гипотирозом выражена гипорефлексия, конечности по отношению к туловищу — короткие; иногда имеется периорбитальный отек; нос седлообразный, глаза широко расставлены.

Если гипотироз остается нераспознанным, то к 5—6-му месяцу жизни выявляется классическая картина с тремя основными группами симптомов: задержка психофизического развития, функциональные изменения почти всех внутренних органов, трофические нарушения кожи и ее придатков. Характерно состояние кожных покровов, подкожной клетчатки, а также волос и ногтей. Кожа чаще сухая, желтоватая, шелушащаяся из-за пониженной секреции потовых и сальных желез, бледная, с мраморным рисунком и холодная на ощупь. Считают, что желтушность кожи обусловлена каротинемией вследствие нарушения способности печени образовывать витамин А из каротина, а также недостаточной выделительной функцией печени в отношении билирубина.

Постоянным симптомом тяжелой формы гипотироза является своеобразный слизистый отек кожи, наиболее часто локализованный в области лба, век, губ, щек. Из-за отека век глазная щель становится узкой, черты лица сглаживаются, мимика стушевывается. В надключичной области, на тыльной стороне стоп и кистей образуются возвышения в виде подушечек. Отек может захватывать и подкожную клетчатку; при надав-

946

ливании в ней остаются ямки, чего не бывает при отечности только кожи.

Грубые трофические расстройства поражают придатки кожи: волосы ломкие, сухие, без блеска, усиленно выпадают. Характерна себорея кожи волосистой части головы, лба, век. Ногти ломкие, с трещинами, растут медленно.

При наличии у новорожденного признаков, указывающих на возможность врожденного гипотироза, необходимо провести рентгенологическое исследование скелета. Отсутствие окостенения в области дистального эпифиза бедра и проксимального эпифиза большеберцовой кости указывает на наличие у новорожденного гипотироза. При нормально протекающей беременности окостенение дистального эпифиза бедра появляется на 35—40-й неделе, в области проксимального эпифиза большеберцовой кости — на 40-й неделе беременности. Кроме того, при врожденном гипотирозе часто выявляются нарушения развития скелета (дефекты развития других костей).

Для подтверждения диагноза проводятся вспомогательные лабораторные исследования. В частности, необходимо определить уровень гормонов (Т4, Т3) в сыворотке крови и уровень белков, связывающих тироидные гормоны (ТСГ), уровня ТТГ в цельной крови, а также определение уровня холестерина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

У новорожденных, страдающих врожденным гипотирозом, в отличие от здоровых уровень Т4 менее 60 нмоль/л, а Т3 менее 0,5 нмоль/л. Концентрация ТТГ предопределяет гипотироз первичный или вторичный. При первичном гипотирозе уровень ТТГ выше 10 мМЕ/л, а при вторичном — ниже 0,1 мМЕ/л. При гипотирозе концентрация холестерина повышена, а щелочной фосфатазы понижена.

Критерии диагностики врожденного гипотироза представлены в таблице 153.

Клинические признаки приобретенного гипотироза зависят от возраста, в котором возникает недостаточность функции щитовидной железы, ее степени и длительности. В отличие от патологии у взрослых, на первый план выступает задержка в физическом, умственном и половом развитии ребенка; она тем резче, чем раньше возникает заболевание.

При приобретенном гипотирозе в большинстве случаев внешний вид и жалобы больных достаточно характерны. Больные указывают на слабость, утомляемость, снижение памяти, сонливость, боли в мышцах, зябкость, запоры, кровоточивость десен, снижение аппетита и разрушение зубов. Внешне это медлительные, заторможенные, сонливые и апатичные дети с низким хриплым голосом, избыточной массой тела, одутловатым лицом и отечными «подушечками» вокруг глаз (периорбитальный отек), припухшими веками, большими губами и языком, отечными конечностями, сухой, утолщенной, желтого цвета кожей с гиперкератозом в области локтевых и коленных суставов.

Физикальное исследование выявляет: волосы тусклые, ломкие, выпадают на голове, бровях, конечностях, медленно растут. Ногти тонкие, с продольной или поперечной исчерченностью. Мышцы увеличены в объеме. Сухожильные рефлексы снижены. Кисти и стопы холодные.

947

Таблица 153

Критерии диагностики врожденного гипотироза

1.Типичные клинические признаки

2.Уровень гормонов:

Т4 < 60 нмоль/л Т3 < 0,5 нмоль/л

ТТГ >10 мМЕ/л (при первичном гипотирозе) ТТГ <0,1 мМЕ/л (при вторичном гипотирозе)

3.Сонография щитовидной железы: эктопия, аплазия и др. структурные нарушения

4.Сцинтиграфия ЩЖ с помощью 1 3 1 1 :

снижение поглощения 1311 ЩЖ через 24—72 ч (в норме 25—50% от введенной дозы)

5.Рентгенография костей таза и конечностей: отсутствие окостенения в области дистального эпифиза бедра и проксимального эпифиза большеберцовой кости

6.Биохимические исследования:

гиперхолестеринемия снижение активности щелочной фосфатазы

7. Проба с ТТГ:

в/м введение рекомбинантного ТТГ в дозе 5—10 ЕД (однократно или троекратно)

8. Проба с тиролиберином:

в/в введение 3—5 мкг/кг тиролиберина с последующей оценкой уровня ТТГ и Т3 в течение 4 ч

9. ЭКГ: снижение вольтажа зубцов QRS синусовая брадикардия замедление проводимости

10. Общий анализ крови:

нормо-(гипо-) хромная анемия повышение СОЭ

Гипотироз сопровождается выраженным отеком тканей и накоплением муцинозной жидкости в полостях тела (микседема). Иногда отек или выпот может носить локальный характер. Микседематозный отек представляет собой экстрацеллюлярное отложение мукополисахаридов, резко увеличивающих гидрофильность тканей.

Обычно гипотироз развивается медленно; иногда первым симптомом заболевания является нарушение слуха, что заставляет больного прежде всего обратиться к отоларингологу· Снижение слуха обусловлено отеком слуховой (евстахиевой) трубы и образований среднего уха. Затрудненное носовое дыхание связано с набуханием слизистой оболочки носа, низкий охрипший голос — с отеком и утолщением голосовых связок. Одним из ранних симптомов гипотироза является увеличение и своеобразная пастозность языка с вдавлениями от зубов по его краям. В дальнейшем, если не проводится лечение тироидными гормонами, развиваются другие симптомы гипотироза.

948

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы постоянны. Это связано с тем, что тироидные гормоны оказывают прямое действие на функцию сердца, и при снижении их содержания в сыворотке крови наблюдается брадикардия, ослабление сократительной способности миокарда; скорость кровотока и объем циркулирующей крови уменьшаются. В связи с недостаточным периферическим кровообращением кожа больных бледна, холодна, чувствительна к низкой температуре. Жалоб, указывающих на поражения сердечно-сосудистой системы, дети обычно не предъявляют. Однако почти у всех детей тоны сердца ослаблены, и, как правило, выражена брадикардия. Лишь у детей первых месяцев жизни в присутствии всех симптомов гипотироза частота сердечных сокращений может быть в пределах возрастной нормы. Артериальное давление понижено за счет систолического, диастолическое — обычно в пределах нормы. Границы сердца могут быть смещены. Выслушиваются функциональные шумы.

На ЭКГ, кроме брадикардии, отмечается низкая амплитуда зубцов R, Ρ и всего комплекса QRS. Иногда выявляются нарушения волны Τ и нарушения проводимости.

Наиболее часты при гипотирозе симптомы, связанные с изменением функционального состояния ЦНС: замедление психической деятельности, заторможенность, задержка развития мозга; у некоторых больных — стойкие поражения с дегенеративными изменениями нервных клеток. Наблюдения за нервно-психическим развитием детей, страдающих гипотирозом, выявило, что гипертония мышц, симптом Кернига, свойственные новорожденным и обычно исчезающие к 1—3-му месяцу жизни, у них сохраняются дольше. У новорожденных с гипотирозом часто отсутствует фон безусловных рефлексов, обычный для нормального новорожденного. Часто ослаблен или отсутствует сосательный рефлекс. Дети заторможены в непривычной обстановке, трудно вступают в контакт с новыми людьми. В двигательной сфере есть ряд особенностей: произвольные движения замедлены, плохо развиты навыки. У детей нарушена эмоционально-волевая сфера: они пассивны, молчаливы, замкнуты, как бы погружены в свой мир, инфантильны. Интересы детей не соответствуют возрасту.

При гипотирозе задержан рост и нарушено развитие костной системы. Пропорции скелета остаются инфантильными, приближаются к хондродистрофическим. Трубчатые кости короткие, широкие. Отстает развитие лицевого скелета (плоская, широкая переносица, короткий и курносый нос, широко расставленные глазницы). Поздно закрывается большой родничок; у 8—9-летнего ребенка он может оставаться открытым. Задерживается появление ядер окостенения скелета, что является одним из характерных признаков заболевания. Отмечают эпифизарный дисгенез. Оссификация начинается из многочисленных неправильных фокусов, рассеянных по всей зоне измененного хряща. При других формах нанизма этого не бывает. Дисгенез в определенных центрах часто указывает на недостаточность функции щитовидной железы. Прорезывание как молочных, так и постоянных зубов запаздывает. Замедление развития зубов параллельно задержке эндохондральной оссификации подтверждают рентгенологические данные.

949

Гипотироз задерживает развитие половых, желез; период полового созревания наступает позже. Гинекологи отмечают дисфункцию яичников и гипоплазию матки, возможна гипоплазия яичек.

При гипотирозе нарушается функция почек. Скорость почечного кровотока уменьшается; снижается также скорость клубочковой фильтрации, которая может составлять лишь 75% от нормы. В моче появляется умеренная протеинурия. Секреция ренина и альдостерона, как правило, не нарушена. У больных гипотирозом развиваются отеки, при этом общее количество воды и натрия в организме увеличивается.

При гипотирозе развивается атрофия слизистой оболочки желудка и кишечника, происходит муцинозная инфильтрация стенки толстого кишечника. Атрофия слизистой оболочки желудка сопровождается ахлоргидрией, ухудшением аппепита. Снижение моторики желудочнокишечного тракта приводит к тошноте, рвоте, растяжению желудка и кишечника вплоть до развития мегаколон или паралитической непроходимости кишечника. Постоянным симптомом заболевания являются запоры. Снижается всасывание кальция в кишечнике, что сопровождается изменением секреции кальцийрегулирующих гормонов. Снижение всасывания железа в кишечнике может приводить к нормохромнои или гипохромной анемии. Содержание в сыворотке крови железа, витамина В,, и фолиевой кислоты, как правило, в норме, а эритропоэтина снижено. Однако нередко у больных выявляется снижение содержания железа, фолиевой кислоты и витамина В|2; изменения со стороны периферической крови.

Наряду с этим выявляются изменения со стороны нервно-мышеч- ной системы. Боли в мышцах, особенно по утрам, являются частым симптомом заболевания. Реже встречается тироидная миопатия с увеличением массы мышц, мышечной слабостью и псевдомиотонией. Скорость проведения глубоких рефлексов снижается, и регистрация проведения рефлекса по ахиллову сухожилию является объективным критерием адекватности заместительной терапии.

При исследовании крови может обнаруживаться гипохромная (редко гиперхромная) анемия, относительный лимфоиитоз, эозинофилия, изредка моноцитоз, повышение СОЭ. Почти постоянным признаком является гиперхолестеринемия, иногда до 20,7—26 ммоль/л. Основной обмен снижен и составляет 25—35%. Незначительно понижена температура тела.

Обычно диагностика клинически выраженного гипотироза не представляет затруднений, но сложнее у детей первых недель и месяцев жизни. Для своевременной диагностики особое внимание нужно уделять самым ранним симптомам, указывающим на возможность врожденного гипотироза: большая масса тела при рождении, затянувшаяся желтуха, позднее отпадение пупочного остатка, длительная гипертония мышц.

Обычно в условиях, когда имеется высокая вероятность возникновения врожденного гипотироза, рекомендуется проведение неонатального скрининга (рис. 114). В частности, группу риска составляют дети, проживающие на территориях с повышенным содержанием радионуклидов.

Неспецифичность ранних клинических явлений у детей первых месяцев жизни, а также возможность легких и стертых форм гипотироза

950

Определение уровня Т4 у всех новорожденных на 3—5-е сутки жизни в сухом пятне крови, нанесенном на фильтрованную бумагу

с помощью РИА

Определение ТТГ

Рис. 114. Схема скрининга на врожденный гипотироз

требуют использования лабораторных методов диагностики. Лабораторные тесты следует проводить при малейших подозрениях на гипотироз. Наиболее ценны лабораторные тесты, предусматривающие определение в сыворотке крови ТТГ, Т4, Т3, СБЙ, холестерина, щелочной фосфатазы. При гипотирозе уровень тироидных гормонов снижен. Однако у некоторых больных (особенно в начальных стадиях заболевания) уровень Т3 может находиться в пределах нормы, что объясняют компенсаторно-адап- тационной реакцией организма (усиление периферического дейодирования Т4 с образованием более активного Т3 для поддержания эутироидного состояния). Следовательно, ведущими диагностическими показателями гипотироза являются уровни ТТГ и Т4, а показатель Т3 имеет меньшее диагностическое значение. Но его определение служит необходимым дополнительным критерием для оценки тяжести гипотироза.

При гипотирозе уровень Т4 значительно ниже возрастных норм. Высокие показатели ТТГ при сниженных уровнях Т4 и Т3 указывают на

951