0250 / Педиатрия_Майданник

Болезнь имеет склонность к прогрессированию. В процесс вовлекаются группы лимфатических узлов, селезенка и печень, что сопровождается их увеличением. Могут поражаться также легкие, плевра, желу- дочно-кишечный тракт, костный мозг, скелет, нервная система.

Генерализация .процесса сопровождается симптомами интоксикации: потерей аппетита, вялостью, похуданием, повышением температуры тела; лихорадка нередко принимает волнообразный характер. Больного беспокоят проливные поты, особенно во время сна; иногда появляются зуд кожи, аллергическая сыпь. Быстрое развитие симптомов интоксикации характерно для абдоминальной формы заболевания, при которой рано вовлекаются в процесс паренхиматозные органы.

Лимфогранулематозу присуще нарушение клеточного иммунитета в виде снижения реакции гиперчувствительности замедленного типа, что проявляется отрицательными результатами кожных проб с туберкулином, поздним отторжением пересаженного кожного лоскута. Это связано с уменьшением абсолютного и относительного содержания тимусзависимой популяции лимфоцитов и изменением их функциональных и морфологических свойств. Наличие иммунного дефекта обусловливает предрасположенность больных к инфекционным заболеваниям, которые могут резко ухудшить состояние детей и быть причиной смерти. Особенно тяжело протекают при лимфогранулематозе вирусные инфекции: ветряная оспа, опоясывающий лишай, корь.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В 1944 году была предложена первая морфологическая классификация, позволившая установить определенную корреляцию между тяжестью течения болезни и морфологическими изменениями. В соответствии с этой классификацией выделяли парагранулему, гранулему и саркому Ходжкина. В начале 60-х годов была предложена более тонкая детализация с выделением 6 морфологических вариантов. В окончательном виде классификация Л Г была утверждена в 1965 году на Международном симпозиуме по Л Г в Rye (штат Нью-Йорк, США) и модифицирована в 1971 году в Энн-Арборе (США) на Международном симпозиуме, а в 1993 году эта классификация практически без существенных изменений включена в классификацию лимфоидных неоплазм.

Современная международная клиническая классификация рассматривает патологический процесс с двух точек зрения — распространенности и клинических проявлений. По распространенности патологического процесса выделяют четыре стадии заболевания (табл. 132):

Таким образом, в JV стадии присоединяются поражения внутренних органов — костного мозга, легких, печени, почек и др. Но не все поражения внутренних органов относят к IV стадии. Если эти изменения развиваются в результате местного распространения опухолевого процесса из регионарных ЛУ на смежные с ними отделы паренхиматозных органов и носят ограниченный характер, то их считают вариантом I, II или III стадии с указанием на наличие у больного экстранодального поражения.

В 1971 году в эту классификацию были внесены дополнения. Предложено первичный экстранодальный очаг (т.е. расположенный вне лим-

842

Таблица 132

Классификация лимфогранулематоза у детей

IПоражение только одной области лимфатической системы или двух смежных областей

II Специфические изменения в нескольких несмежных областях лимфатической системы, но по одну сторону диафрагмы

III Поражения по обе стороны диафрагмы, но ограничены изменениями в лимфатических узлах, селезенке и вальдейеровом лимфатическом кольце

IV Диффузное или диссеминированное поражение одного или более внелимфатических органов или тканей с поражением или без поражения лимфатических узлов

фатического узла) обозначать дополнительной буквой Е, а при III— IV стадиях заболевания обозначать экстранодальные поражения дополнительными буквами: S — селезенка, L — легкие и т.д.

Каждую стадию подразделяют на две подгруппы в зависимости от отсутствия (А) или наличия (В) одного или нескольких следующих общих симптомов лимфогранулематоза: лихорадки (выше 38° С), обильных ночных потов, кожного зуда и/или быстрой (за 6 месяцев) потере в массе более чем на 10%.

Помимо общих симптомов выделяют также биологические признаки активности. К ним относят анемию, лейкоцитоз или лейкопению, абсолютную лимфоцитопению (менее 1000 лимфоцитов в 1 мкл), высокую СОЭ, кожную анергию, жалобы на слабость, недомогание, боли. Перечисленные симптомы учитываются и регистрируются в истории болезни, но их выявление в отсутствие перечисленных выше четырех симптомов является недостаточным для отнесения больного в подгруппу В.

ДИАГНОСТИКА. В связи с решающим значением степени распространенности опухолевого процесса в судьбе больного ЛГ разработана и внедрена в клиническую практику строгая система обследования при Л Г, позволяющая с большой степенью точности установить стадию болезни.

А.Обязательные исследования:

1)подробное изучение анамнеза заболевания и тщательное клиническое обследование больного;

2)биопсия одного из пораженных ЛУ (желательно не пахового) и при выявлении ЛГ установление его морфологической формы;

3)лабораторные исследования: общий анализ крови, исследование уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови;

4)изучение функции почек и печени (радиоизотопная нефро- и гепатосцинтиграфия, экскреторная урография, ультразвуковое исследование);

5)рентгенография органов грудной клетки.

843

Б. Обязательные исследования, проводимые при определенных условиях:

1)томография органов грудной клетки;

2)нижняя каваграфия;

3)биопсия костного мозга (при высоком содержании щелочной фосфатазы в сыворотке крови, неясной анемии и других изменениях со стороны крови);

4)радиоизотопное сканирование забрюшинных узлов, селезенки, печени и других органов.

В. Вспомогательные исследования: скелетная сцинтиграфия, некоторые биохимические и иммунологические исследования.

Центральным в диагностике лимфогранулематоза является обнаружение клеток Березовского—Штернберга.

Для клеток Березовского—Штернберга характерны следующие особенности: это больших размеров (гигантские) многоядерные клетки со светлой серо-голубой цитоплазмой, с двумя или несколькими ядрами, имеющими четко очерченную мембрану, часто расположенными симметрично, с так называемым зеркальным изображением. Ядрышки крупные, чаще — одно, с наличием в окружности зоны просветления хроматина. В пункционном биоптате или отпечатке из пораженного лимфоузла при морфологическом исследовании мазка и гистологически одновременно обычно выявляются предшественники клеток БерезовскогоШтернберга, клетки Ходжкина — тоже большие, со светлой цитоплазмой, всегда одноядерные элементы, в ядре — крупная нуклеола. Наличие в препарате только клеток Ходжкина позволяет высказать лишь предположительный диагноз и не является основанием для начала лечения. Диагноз становится бесспорным при обнаружении клеток Березовско- го—Штернберга. В пунктате лимфатических узлов часто отсутствуют клетки Березовского—Штернберга, что затрудняет диагностику и обуславливает необходимость гистологической верификации диагноза.

Гистологически лимфогранулематоз подразделяют на четыре типа: тип с лимфоидным преобладанием, тип нодулярного склероза, смешанноклеточный тип, тип лимфоидного истощения (гистопатологическая классификация, 1965).

Тип с лимфоидным преобладанием характеризуется диффузной или очаговой пролиферацией лимфоцитов, нередко в сочетании с гистиоцитами. Часто встречаются клетки Ходжкина. Немногочисленны эозинофилы и плазматические клетки. Клетки Березовского—Штернберга содержатся в небольшом количестве. Этот тип лимфогранулематоза имеет наиболее благоприятное течение.

Тип нодулярного склероза отличается развитием тяжей соединительной ткани, гистологически подразделяющих опухоль на отдельные узелки (нодули). Внутри узелков обнаруживается большое количество клеток Березовского—Штернберга, наряду с лимфоцитами, гистиоцитами, эозинофильными и нейтрофильными сегменто-ядерными лейкоцитами, плазматическими клетками. Иногда обнаруживают очаги некроза. При нодулярном склерозе заболевание относительно медленно прогрессирует.

844

Смешанноклеточный тип характеризуется клеточным полиморфизмом, наличием в опухолевом разрастании большого количества типичных клеток Березовского—Штернберга, а кроме того, лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток. Много полей фиброза и очагов некроза. Заболевание этого типа протекает менее благоприятно, чем двух предыдущих.

При лимфоидном истощении в препарате наблюдается резкое уменьшение числа лимфоцитов, вплоть до полного их исчезновения. Много клеток Березовского—Штернберга. Среди тяжей соединительной ткани видны небольшие скопления гистиоцитов, клеток Ходжкина. Имеют место некрозы. Тип лимфоидного истощения соответствует неблагоприятному течению болезни, обычно IV стадии.

В крови в I стадии заболевания часто отмечают умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, относительную лейкопению. Довольно характерной является эозинофилия. СОЭ несколько увеличена. По мере прогрессирования процесса присоединяется анемия; лейкоцитоз обычно сменяется лейкопенией, чему в немалой степени способствует проводимая цитостатическая терапия. Появляется абсолютная лимфопения, СОЭ достигает очень высоких цифр (до 60 мм/ч и более). В терминальной стадии часто регистрируется тромбоцитопения.

Изменения в картине костно-мозгового пунктата наступают очень рано в виде симптомов активации или угнетения эритропоэза; позже присоединяется нарушение гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза в сторону как активации, так и торможения этих процессов. У 30% больных наблюдается эозинофильная и ретикулоплазматическая реакция. Число миелокариоцитов варьируется в широких пределах, иногда в них появляются дегенеративные изменения. В финале заболевания обычно прогрессирует миелодепрессия, которая может перейти в необратимую тотальную аплазию костного мозга. Степень угнетения кроветворения резко возрастает в результате противоопухолевой терапии.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Зависит от первичной локализации процесса и клинической стадии заболевания. Шейную форму необходимо отличать от лимфаденита различной этиологии (вульгарной, туберкулезной и др.), болезни Брилла—Симмерса, поражения шейных лимфатических узлов при лейкозе, метастазах злокачественной опухоли. При внутригрудной форме лимфогранулематоз следует дифференцировать от туберкулезного бронхоаденита, саркоидоза, опухоли вилочковой железы, лимфосаркоматоза, лейкоза, дермоидной кисты. При абдоминальной форме необходимо проведение дифференциальной диагностики с туберкулезным мезаденитом, злокачественными новообразованиями брюшной полости, брюшным тифом. Преимущественное поражение печени и селезенки при генерализации процесса обязывает исключить круг заболеваний, сопровождающихся гепатоспленомегалией.

ЛЕЧЕНИЕ. Эпохальной датой в истории изучения ЛГ является 1950 год, когда лучевой терапевт из Торонто Vera Peters опубликовала свои первые клинические наблюдения (проводившиеся с 1924 года!)

845

с отдаленными результатами лучевого лечения Л Г по предложенной ею методике. Из 133 больных, леченных Peters в 1924—1942 годы, через 5 лет количество выживших составило 51% и через 10 лет — 35%. Эти цифры были значительно выше данных, приводимых другими авторами. Peters доказала принципиальную возможность излечения от ЛГ и опровергла широко распространенное представление о ЛГ как о «системном заболевании», т.е. первично генерализованном опухолевом процессе. Peters были разработаны принципы так называемого «радикального» метода лучевого лечения ЛГ. При анализе причин, оказывающих' влияние на продолжительность жизни больных, Peters отмечает, что решающую роль в судьбе больного играет степень распространенности болезни, и делает два важных вывода о методике лучевой терапии локализованных форм ЛГ: выживаемость больных значительно увеличивается при интенсивном облучении очага поражения, обеспечивающем уничтожение (эрадикацию) всех опухолевых клеток, и облучении смежных с очагом поражения, внешне не измененных отделов лимфатической системы (так называемое «профилактическое» облучение).

Успехи лучевой терапии Л Г стимулировали и разработку эффективных схем химиотерапии. В 60-х годах были разработаны основные принципы современной химиотерапии Л Г, предполагающей сочетанное применение нескольких цитостатиков (полихимиотерапия) с разным механизмом действия.

Новые методы лучевого лечения (в частности с применением мегавольтных источников облучения), полихимиотерапии и их сочетания значительно улучшили прогноз у больных ЛГ: 20-летняя выживаемость больных Л Г (всех стадий) повысилась после 1970 года до 74% против 46% до 1970 года.

Как отмечалось, одним из достижений современной химиотерапии Л Г считают сочетанное использование нескольких цитостатиков с разным механизмом действия (полихимиотерапия). Обычно подбирают препараты, относящиеся к разным классам противоопухолевых средств, т. е. сочетание алкилирующих агентов (мустарген, циклофосфамид) с ядами веретена (винкристин, винбластин), производными метилгидразина (натулан), противоопухолевыми антибиотиками, кортикостероидами и др.

Начиная с середины 80-х годов в лечении больных лимфогранулематозом с успехом начали применяться протоколы Немецкого общества по исследованию и лечению лейкозов в детском возрасте, в том числе болезни Ходжкина (как гемобластоза). В частности, химиотерапия гранулематоза проводится по протоколу DAL-HD-90 (D—Deutsche A— Arbeitsgemeinschaft fur L— Leukamieforsehung und — behandlung im Kindersalter e. V. (DAL)-HD-Hodgkin's disease). Приоритет в разработке этого протокола принадлежит профессору Г. Шеллонгу (DAL-78-90, G. Schellong, 1986, 1988, 1990).

Согласно протоколу, пациенты разделяются в соответствии с полом. Девочки (табл. 133) получают химиотерапию в комбинации ОРРА (онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон, адриамицин), мальчики (табл. 134) — в комбинации ОЕРА (онковин (винкристин), этопозид, преднизолон, адриамицин). Эти изменения в химиотерапии связаны

846

Таблица 133

Схема ОППА (ОРРА)-терапии лимфогранулематоза согласно протоколу DAL-HD-90 (для девочек)

Таблица 134

Схема ОЕПА (ОЕРА) -терапии лимфогранулематоза согласно протоколу DAL-HD-90 (для мальчиков)

с тем, что прокарбазин в дальнейшем приводит к развитию бесплодия у мужчин (расстройство сперматогенеза).

Длительность одного цикла терапии составляет две недели, перерыв между циклами также равен двум неделям.

Больные с I и НА стадиями получают только два цикла химиотерапии (рис. 104, 105).

Больные со стадиями болезни ИВ и ША, а также при наличии экстранодальных поражений (IE и ПЕА), кроме циклов ОРРА и ОЕРА, получают два цикла ЦОПП (СОРР)-терапии (табл. 135). Мальчики и девочки со стадиями болезни IIIВ, IV, а также при наличии экстранодальных поражений (ПЕВ, ШЕ) получают четыре цикла СОРР-терапии (рис. 104, 105).

Через две недели после окончания химиотерапии проводится лучевая терапия соответственно стадии заболевания и только на те области, поражение которых было подтверждено изначально (рис. 104, 105).

847

848

Таблица 135

Схема ЦОПП (СОРР) терапии лимфогранулематоза согласно протоколу DAL-HD-90

С каждым введением циклофосфамида назначается уропротектор месна (урометоксан) по 200 мг на 1 кв. м внутривенно струйно, сразу после введения циклофосфана, а также через 4 и 8 ч.

Условием начала следующего цикла является состояние здоровья больного: число лейкоцитов — более 2,0· 109/л; число гранулоцитов — более 0,5 · 109/л; число тромбоцитов — более 100 · 109 /л.

Химиотерапия прерывается, если развивается тяжелая инфекция, температура более 38,5° С, пневмония, подозрение на сепсис, ветряная оспа, опоясывающий лишай и др.

Лечение Л Г предполагает стойкую эрадикацию всех очагов поражения с помощью лучевой терапии, которую начинают через две недели после курсов химиотерапии.

Современная «радикальная» лучевая терапия ЛГ выполняется с применением мегавольтных источников излучения. В тех случаях, когда лучевая терапия является ведущим методом лечения, в зону облучения включают не только выявленные очаги поражений, но и смежные с ними области вероятного распространения патологического процесса («профилактическое облучение»), при этом поглощенные дозы облучения должны обеспечивать уничтожение всех опухолевых клеток в облучаемом участке.

Всоответствии с этими требованиями суммарные поглощенные дозы

вочагах поражения должны составлять 25—30 Гр, а в зоне «профилактического облучения» — не ниже 20 Гр.

Очень важно и правильное дробление названных суммарных доз: обычно больных облучают 5 раз в неделю в разовых дозах 1 — 1,5 Гр из расчета 5—7,5 Гр в неделю. Радикальная лучевая терапия проводится с крупных полей. Облучение участков лимфатической системы, расположенных выше диафрагмы, выполняется с «мантиевидных» полей, а участков ниже диафрагмы — с полей, имеющих форму перевернутой буквы Y, при этом тщательно экранируют непораженные органы, гортань, большую поверхность легких, головки плечевых костей, гениталии и др.

Современные методы лучевого и лекарственного лечения позволяют добиться стойкого излечения у подавляющего большинства больных ЛГ.

849

В результате описанного лечения выживаемость достигает 95%, в том числе с безрецидивным течением у 90% больных.

Лечение должно проводиться только в специализированных гематологических (онкологических) центрах, обладающих современными возможностями для точной диагностики болезни, установления степени распространенности опухолевого процесса и владеющих всем арсеналом лекарственных и лучевых методов лечения ЛГ.

ПРОГНОЗ. В значительной степени зависит от того, в какой стадии начато лечение. Поэтому настоятельно рекомендуется провести гистологическое или цитологическое исследование при любом периферическом лимфадените в случае отсутствия тенденции к излечению в течение месяца. При локализованных формах достигается полное выздоровление у 80—90% детей. Болезнь в запущенной стадии ограничивает терапевтические возможности, и больной может умереть через несколько месяцев или 1—3 года от начала лечения. Выживаемость определяется в известной степени наличием или отсутствием симптомов интоксикации: без этих симптомов наступает длительная ремиссия или выздоровление; при появлении лихорадки, профузных потов, кожного зуда, похудания прогноз резко ухудшается. Определенное значение имеет и морфологический тип заболевания: лимфоидно-гистиоцитарный вариант отличается доброкачественным течением, при лимфоидном истощении прогноз наиболее неблагоприятный.

Часто наблюдают поздние побочные эффекты терапии: вторичные злокачественные новообразования, нарушения функции щитовидной железы, нарушения роста и бесплодие.

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Неходжкинские лимфомы — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся неопластической пролиферацией незрелых лимфоидных клеток, которые в противоположность злокачественным лимфоидным клеткам при остром лимфобластном лейкозе накапливаются преимущественно вне костного мозга.

Первично поражается лимфатическая ткань, поэтому так многообразны клинические проявления неходжкинских лимфом у детей.

Вся группа злокачественных лимфом по частоте занимает третье место, уступая острому лейкозу и опухолям мозга.

Неходжкинские лимфомы встречаются приблизительно так же часто, как и лимфогранулематоз. В разные периоды детства неходжкинские лимфомы развиваются неодинаково, при этом у детей до 5 лет они диагностируются реже, а основной пик заболеваемости приходится на возраст 5—9 лет. Мальчики заболевают приблизительно в три раза чаще, чем девочки.

850

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. К факторам риска можно отнести первичные иммунодефицитные заболевания и семейную предрасположенность. Некоторое увеличение частоты неходжкинских лимфом было отмечено в Японии после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки.

Вирусная этиология подтверждена только для африканской лимфомы Беркитта. Из других этиологических факторов можно отметить длительную антигенную стимуляцию и нарушение иммунорегуляции. В настоящее время считается, что неходжкинские лимфомы у детей могут развиваться как из Т-, так и В-лимфоцитов. Среди хромосомных нарушений отмечается удлинение плеча хромосомы 14.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Как правило, симптоматика при неходжкинских лимфомах у детей имеет очень короткую продолжительность. Заболевание быстро генерализуется, что чаще всего проявляется вовлечением в процесс костного мозга и оболочек головного мозга. Различают несколько основных клинических форм в зависимости от локализации поражения: 1) переднее средостение; 2) брюшная полость; 3) глоточное кольцо; 4) периферические лимфатические узлы.

При поражении средостения заболевание начинается настолько остро, что чаще всего требуется неотложное лечение. Как правило, дети госпитализируются в срочном порядке в стационар, поскольку в клинической картине преобладают симптомы удушья и синдром верхней полой вены, сопровождающиеся цианозом и одышкой. Увеличение шейных и надключичных лимфатических узлов встречается при этом менее чем у половины больных. На рентгенограмме грудной клетки выявляется значительное расширение тени средостения, обусловленное увеличением всех групп лимфатических узлов средостения и вилочковой железы. Нередко отмечается плеврит. При диагностической плевральной пункции жидкость чаще всего имеет геморрагический характер. Проведенное цитологическое исследование плевральной жидкости подтверждает клинико-рентгенологический диагноз. При отсутствии плеврита и поражения периферических узлов верификация диагноза затруднена, поскольку биопсия лимфатических узлов средостения вследствие тяжести состояния опасна для больного. Иногда приходится начинать лечение, основываясь только на клинико-рентгенологических данных, хотя это и противоречит основным установкам онкологии, указывающим на необходимость морфологического подтверждения диагноза.

Морфологическим субстратом при медиастинальных поражениях чаще всего являются Т-лимфоциты. Для этого варианта неходжкинских лимфом у детей характерна наиболее высокая частота вовлечения в процесс костного мозга (от 30 до 60%, по данным различных авторов) и оболочек головного мозга (до 15% у-первичных больных). Следует отметить, что поражение оболочек головного мозга, как правило, сочетается с поражением костного мозга. Ответ на проводимое лечение (даже на применение только кортикостероидных препаратов) быстрый, однако рецидивы заболевания и дальнейшее прогрессирование процесса также наступают очень быстро. Эта первичная локализация встречается у 30— 40% детей с неходжкинскими лимфомами.

851