0250 / Педиатрия_Майданник

3)винкристин (VCR) — внутривенно струйно в дозе 1,5 мг на 1 кв. м (максимальная однократная доза — 2,0 мг) в дни: 1, 8, 15, 22-й;

4)адриамицин (ADR) — внутривенная инфузия в течение 1 часа в дозе 30 мг на 1 кв. м в дни: 1,8, 15, 22-й;

5)цитозар внутривенно струйно — 75 мг на 1 кв. м в дни: 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 26, 27-й;

6)цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й и 15-й

дни.

Фаза I должна быть, по возможности, выполнена полно и без перерывов, между фазами I и II может быть сделана пауза отдыха на несколько дней (максимально — до 14).

Фаза II: 1) 6-тиогуанин в дозировке 60 мг на 1 кв. м поверхности тела внутрь ежедневно в 29—43-й дни;

2)цитозар внутривенно струйно — 75 на 1 кв. м в дни: 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41-й;

3)циклофосфан (СР) внутривенно капельно за 1 ч, дни 29 и 43-й;

4)цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29 и 43-й

дни.

Следующий этап в терапии — интенсификация (рис. 103). Интенсификация I и II включает в себя 3-часовое внутривенное вливание высокодозированного цитозара в дозе 3 г на 1 кв. м каждые 12 часов с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; випизид-инфузия в течение одного часа внутривенно 125 мг на 1 кв. м поверхности тела в сутки за час до начала введения цитозара, дни: 2, 3, 4, 5-й. Примечания к терапии высокодозированным цитозаром:

1) препарат цитозар может применяться только в ампулах емкостью

500 и 1000 мг;

2)необходимо промывание глаз 0,9%-м раствором натрия хлорида: 10 капель в глаз каждые 6 часов в дни 1—3-й; назначение кортикостероидных глазных капель (1%-й раствор гидрокортизона) по 2 капли в оба глаза каждые 6 часов в дни 4, 5-й;

3)внутривенное введение витамина В6 (пиридоксина) по 150 мг на 1 кв. м каждые 12 часов с 1-го по 5-й день за 30 мин до высокодозированного цитозара для снижения токсического его влияния на слизистые оболочки.

По окончании пятидневного курса химиотерапии интенсификации следует ожидать фазу аплазии костного мозга на 21—28-й дни. В течение этого времени пациенты должны находиться в стационаре. При уменьшении числа лейкоцитов ниже 0,2 · 109/л назначают парентераль-

833

но антибиотики для профилактики сепсиса: как правило, в дополнение к бисептолу (5 мг на 1 кг массы тела по триметоприму) назначаются аминогликозид и цефалоспорин. При подозрении на грибковые инфекции показана терапия с применением системных антимикотиков.

II блок интенсификации следует начинать после одной недели паузы при восстановлении нормальных показателей периферической крови с соблюдением условий для блока I интенсификации.

Лечение поражений ЦНС. Для всех пациентов эндолюмбально цитозар применяется в дозировках, зависящих от возраста, при первой диагностической люмбальной пункции и во время консолидации на 1, 15, 29 и 43-й дни. Пациенты, имевшие первичное поражение ЦНС больше 10 клеток в 1 мм3 и/или первоначальное число лейкоцитов выше 70 · 109/л, получают профилактическое краниальное облучение. Принципиально облучение проводится только по окончании фаз интенсивной химиотерапии, т. е. через четыре недели после окончания интенсификации II, и начинается параллельно с поддерживающей терапией. Кроме применения эндолюмбального цитозара при первичной пункции, при поражении ЦНС продолжается его использование с недельными промежутками до «санации» ликвора в сумме, по меньшей мере, троекратной. При тромбоцитопении люмбальная пункция выполняется после трансфузии тромбомассы. Все последующие дозы цитозара э/л предусмотрены, как и при профилактическом лечении.

Облучение выполняется с помощью установки «Телекобальт-60» или линейного ускорителя. При этом в поле облучения попадает весь мозг, позадиглазное пространство и все основание черепа, а также особенно трудная для облучения средняя черепная ямка, не беря в расчет височ- но-нижнечелюстные суставы. Ежедневная однократная доза составляет не более 2 Гр, а недельная доза — не более 10 Гр. При одностороннем или двустороннем поражении яичек у мальчиков должно проводиться терапевтическое облучение пораженного яичка или, соответственно, обоих яичек в дозе от 20 до 24 Гр (лучше — на этапе I фазы консолидации).

Поддерживающая терапия начинается через 4 недели после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин — 40 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно, цитозар — 40 мг на 1 кв. м подкожно каждые 4 недели в течение четырех дней подряд при числе лейкоцитов: > 2 · 109/л — 100% дозы; от 1,0 до 2,0 · 109/л — 50% дозы, <1,0 · 109/л — не назначается. Критерии начала цикла подкожного введения цитозара: при числе лейкоцитов 2,0· 109/л и тромбоцитов > 80· 109/л. Если эти условия не соблюдены, проводится однонедельная пауза с продолжением терапии 6-тиогуанином. Раз начатый блок терапии цитозаром должен быть, не-

834

взирая на значения лейкоцитов и тромбоцитов, доведен до конца и может быть прерван только в случае осложнений: инфекции с повышением температуры тела. У пациентов с устойчивой первичной ремиссией терапия прекращается по прошествии в общей сложности 1,5 лет (считая от начала терапии-индукции).

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз — опухоль кроветворной ткани, основной морфологический субстрат которой составляет дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. В отличие от острого лейкоза хронический возникает из клеток — предшественников миелопоэза, сохраняющих способность дифференцироваться до зрелых форм. Опухолевый процесс проходит две стадии: развернутую — моноклоновую доброкачественную и терминальную — поликлоновую злокачественную. В развернутой стадии клеточным субстратом опухоли являются преимущественно гранулоциты, нейтрофилы. В терминальной стадии субстрат опухоли составляют бласты, как при остром миелобластном лейкозе. Таким образом, хронический миелолейкоз отличается от острого миелобластного не длительностью течения, а морфологическим субстратом опухоли. Это

определяется анализом периферической крови, а также миелограммой.

У детей встречается значительно реже, чем острый лимфобластный лейкоз, но среди хронических форм является наиболее частой формой

лейкоза.

Развитию хронического миелолейкоза способствует радиация. В зоне взрыва атомной бомбы в Хиросиме и Нагасаки установлен факт значительного увеличения заболеваний хроническим миелолейкозом. Кроме того, причиной заболевания могут быть химические мутагены.

В 1960 году при хроническом миелолейкозе была выявлена хромосомная аномалия — филадельфийская хромосома (Ph), которая образуется в результате транслокации (перемещения) части 22-й хромосомы на 9-ю. Было показано, что эта хромосома выявляется во всех делящихся клетках миелопоэза. Имеются также описания негативного варианта по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. В клиническом плане в детском возрасте выделяют две формы хронического миелолейкоза: ювенильную (инфантильную) и взрослую. В обоих случаях в клинике различают развернутую и терминальную стадии заболевания.

Ювенильная форма хронического миелолейкоза встречается преимущественно в младшем возрасте (у детей до 4 лет), отличается торпидным, прогрессирующим течением. Наступает быстрая распространенность процесса. Развиваются лихорадочная реакция, анемический и

835

геморрагический синдромы, быстро увеличиваются селезенка и печень, лимфатические узлы.

Средняя продолжительность жизни — 9 месяцев, тогда как при взрослой форме детского хронического миелолейкоза больные живут в среднем 2 года 9 месяцев.

В начальной стадии заболевания дети жалуются на слабость, отсутствие аппетита, тошноту, рвоту. У большинства больных отмечается повышенная температура тела, бледность кожных покровов. Дети жалуются на боли в костях.

К клиническим признакам ювенильной формы хронического миелолейкоза относятся: кровоточивость в виде экхимозов, рецидивирующих носовых кровотечений, характерные высыпания на лице, которые описываются как экзематозные или пустулезные, особенно на щеках и лбу. Характерна выраженная генерализованная лимфоденопатия, гепатоспленомегалия, причем селезенка увеличена более значительно, чем печень.

Картина крови у больных с ювенильной формой хронического миелолейкоза отличается гиперлейкоцитозом (17—80· 109/л), как правило, тромбоцитопенией и анемией. Наличие «филадельфийской» хромосомы в патологических лейкозных клетках, в отличие от «взрослой», не характерно для ювенильной формы, но при «инфантильной» форме в эритроцитах больных обнаруживается высокий уровень фетального гемоглобина HbF (до 50% при норме 2%), в терминальной стадии болезни его может быть более 80%.

При гематологическом обследовании у детей отмечается:

—нормохромная анемия, довольно выраженная (у 86,1% детей);

—выраженная тромбоцитопения (у 94,4% детей);

—чаще отмечается лейкоцитоз с наличием всех переходных форм гранулоцитарного ряда: бластные клетки (миелобласты — 8—25%), промиелоциты (до 15%), миелоциты (до 18%), метамиелоциты (до 12%), палочкоядерные (до 20%) и сегменто-ядерные (до 55%) нейтрофилы. Таким образом, в формуле крови нет лейкемического провала;

—ускорение СОЭ отмечается у 60% детей;

—число лимфоцитов снижено до 1—5%, число базофилов и эозинофилов может быть в норме или несколько увеличено.

Взрослая форма хронического миелолейкоза у детей развивается более постепенно, чем ювенильная. Начало хронического миелолейкоза труднее заметить, чем острого, в связи с длительным относительно хорошим состоянием ребенка и отсутствием жалоб. Как правило, болезнь обнаруживается случайно: при оформлении в детский сад, школу, при травме, во время купания, при обследовании по поводу других заболеваний. Старшие дети сами замечают увеличение живота, оссалгии. Увеличение лимфатических узлов для этой формы лейкоза не характерно.

В связи с постепенно нарастающей интоксикацией дети старшего возраста начинают отмечать общую слабость, утомляемость, сонливость, недомогание, повышение температуры тела, похудение. Позднее наблюдается снижение аппетита, боли в животе, вздутие живота, может усилиться нервная возбудимость, боли в костях. Кожа приобретает бледносерый оттенок.

836

В развернутой стадии заболевания больше всего поражает значительная спленомегалия. Пальпируется плотная селезенка: от 2 до 10—12 см ниже края реберной дуги. Печень также увеличена, но не так значительно. У 1/3 больных отмечаются боли в области живота, спины.

Геморрагических явлений на коже и слизистых практически не наблюдается. Увеличение лимфатических узлов отсутствует или минимально. Иногда случаются боли в костях или суставах.

Для периферической крови в развернутой стадии хронического миелолейкоза характерен нейтрофильный гиперлейкоцитоз с наличием всех промежуточных форм в лейкограмме, с присутствием миелоцитов и промиелоцитов, единичных миелобластов, увеличением палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, а также базофилов и эозинофилов (ба- зофильно-эозинофильная ассоциация).

При исследовании периферической крови почти у всех (у 80%) больных детей отмечается умеренная нормохромная анемия. Количество тромбоцитов у большинства больных нормальное, у некоторых выявляется гипертромбоцитоз. Отмечается лейкоцитоз, нередко до 100 · 109/л и более. В лейкоцитарной формуле у всех больных определяются миелобласты (3—7%), промиелоциты (1—6%), миелоциты (до 15%), метамиелоциты (2—20%). Однако миелобласты присутствуют в значительно меньших количествах, чем при ювенильной форме заболевания. Увеличено количество базофилов (0,5—4%) и эозинофилов (4—8%). СОЭ обычно в пределах 3—25 мм/ч.

Вкостном мозге при хроническом миелолейкозе резко увеличено число гранулоцитов, лейкоэритробластическое соотношение может составлять 10:1 или 20:1. Без существенного омоложения формулы это соотношение изменяется за счет клеток белого ряда. По морфологии миелокариоциты почти не отличаются от нормальных, и лишь хромосомный анализ обнаруживает в них вместо нормальной хромосомы из 22-й пары хромосому с укороченным длинным плечом — «филадельфийскую хромосому».

Втерминальной стадии хронического миелолейкоза клиническая картина резко меняется. Появляется значительная бледность кожи и видимых слизистых. У некоторых больных она сопровождается геморрагиями, слабостью, сильной потливостью, нередко повышением температуры до 38—40° С, выраженным болевым синдромом (боли в спине, ногах, животе, припухлость и боли в области суставов). Характерно увеличение всех групп лимфоузлов, селезенка и печень заполняют всю брюшную полость или определяются на уровне пупка, гребешка подвздошной кости. При пальпации живота отмечается болезненность, нередко бывает рвота, особенно на фоне геморрагического синдрома.

Геморрагический синдром в терминальной стадии может проявиться носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией, обильными геморрагиями на коже, возможно кровоизлияние в мозг; нередки некротические поражения кожи и слизистых оболочек, присоединение инфекции и развитие сепсиса, которые завершают лейкозный процесс; быстро наступающая терминальная стадия, как уже упоминалось, характерна для инфантильной формы хронического миелолейкоза.

837

ЛЕЧЕНИЕ. Включает применение миелосана (0,03—0,1 мг на 1 кг), миелобромола (2—4 мг на 1 кг) и гексафосфамида (0,3 мг на 1 кг массы тела). Основное правило лечения миелосаном: при снижении исходного уровня лейкоцитов наполовину следует уменьшить дозу вдвое, а затем перейти к поддерживающей терапии миелосаном (в малых дозах 1—2— 3 раза в неделю в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабилизации).

Указанные препараты дают эффект спустя только 2—3 недели, когда наблюдается уменьшение числа лейкоцитов, исчезают признаки интоксикации, уменьшаются размеры селезенки. Курс лечения миелосаном составляет 20—40 дней. Все методы лечения преследуют одну цель: уменьшить массу опухолевых клеток.

Властный криз лечат, применяя протоколы для острого лейкоза; точно так же лечат терминальную стадию. Миелосан подавляет прежде всего стволовые клетки; действуя на родоначальную клетку хронического миелолейкоза, он останавливает продукцию лейкозных клеток. В отличие от миелосана, миелобромол, 6-меркаптопурин, гексафосфамид, гидроксимочевина действуют преимущественно на пролиферирующие клетки. Эффект от этих препаратов наступает раньше, однако улучшение менее стабильно, чем от миелосана.

При наличии спленомегалии показано локальное облучение селезенки, но при этом число лейкоцитов в периферической крови должно быть не ниже 40· 109/л. Обычно облучение селезенки используют при лечении в начальном этапе.

Применение указанной терапии позволяет сдерживать развитие процесса в течение 2—3 лет и более.

Литалир (гидроксикарбамид, гидреа) является эффективным медикаментом для лечения ХМЛ. В испытаниях на мышах линии L 1210 было обнаружено, что он ингибирует синтез ДНК. Исследования in vitro показали, что гидроксикарбамид тормозит редуктазу рибонуклеидов и убивает главным образом клетки в фазе S. Кроме того, вероятно, задерживает пролиферацию клеток в фазе G1 цикла клеток. Побочные действия наблюдаются в виде миелодепрессии, изменений со стороны печени и почек. Выход в ремиссию на этом препарате при хроническом миелолейкозе отмечен в 92,1% случаев. В клинике для индукции ремиссии литалир дают в дозе 500—2000 мг в день. Для поддерживающей терапии, по достижении ремиссии, доза составляет 500—1000 мг в день.

Трансплантация костного мозга, аллогенного от совместимого донора (сибса), производится пациентам с хроническим миелоидным лейкозом во время хронической фазы, другим пациентам с нелимфобластными лейкозами — в первую ремиссию. Описаны ремиссии после такой трансплантации.

В случаях химиотерапии ХМЛ и невозможности трансплантаций костного мозга приобретает особую значимость терапия интерфероном, которая успешна в комбинации с другими химиопрепаратами или с пересадкой костного мозга. Интерферон имеет антипролиферативное, иммуномодулирующее, антивирусное действие, а также способность индуцировать дифференцировку клеток. При ХМЛ он нормализует состав костного мозга, резко уменьшая число клеток с Ph-хромосомой.

838

ЛИМФОМЫ

Лимфомы — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся неопластической пролиферацией незрелых лимфоидных клеток, которые накапливаются преимущественно вне костного мозга.

Лимфомы — третий по частоте (15 на 1 млн в год) вид злокачественных опухолей у детей. Уровень заболеваемости одинаков у представителей европеоидной и негроидной популяций. Существует два основных вида лимфомы — лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и лимфосаркома (неходжкинская лимфома), которые различны по клиническим проявлениям, лечению и прогнозу (табл. 131).

Таблица 131

Распространенность лимфом в детском возрасте (на 1 млн детей)

Лимфогрануломатоз (болезнь Ходжкина) встречается в 5—6 случаях на 1 млн детского населения, а неходжкинские лимфомы — в 10 случаях. При этом лимфогрануломатоз наблюдается у мальчиков в 2 раза чаще, чем у девочек, а неходжкинские лимфомы — в 3 раза чаще.

Лимфогрануломатоз (болезнь Ходжкина) очень редко возникает у детей до 5-летнего возраста. Пик заболеваемости лимфогрануломатозом в детском возрасте наблюдается в возрасте 12—15 лет.

Неходжкинские лимфомы встречаются у детей старше двух лет, но без значительного повышения заболевания в какой-либо возрастной группе детей.

Болезнь Ходжкина наиболее часто выявляется у детей Бразилии, Ко- ста-Рики и Кувейта, а неходжкинские лимфомы — среди детей Бразилии, Израиля и Кубы.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

Считается, что изучение лимфогранулематоза (ЛГ) началось в 1832 году, когда английский врач Томас Ходжкин (Th. Hodgkin) описал семь случаев неизвестного заболевания, характеризовавшегося увеличением лимфатических узлов и селезенки, высокой лихорадкой и смертельным исходом. В 1865 году Wilks предложил назвать это заболевание именем Ходжкина.

839

Лимфогранулематоз относят к злокачественным лимфомам, и он составляет от 4 до 15% всех случаев злокачественных заболеваний у детей. Впервые высказал мысль об опухолевой природе этого заболевания

иописал гигантские многоядерные клетки в 1890 году. С.Я. Березовский.

В1898 году Штернберг (К. Sternberg), как и С.Я. Березовский, описал морфологическую картину лимфогранулематоза, характерные многоядерные гигантские клетки в гранулематозной ткани, которые в дальнейшем получили название клеток Березовского—Штернберга. Зарубежные авторы называют их клетками Штернберга—Рид, отдавая должное тщательному гистологическому изучению этих клеток, проведенному в 1902 году Рид (Doroty Reed). Поэтому более правильно называть эти клетки Березов- ского—Рид—Штернберга. В 20—30-х годах XX столетия были подробно описаны клиническая картина и патологическая анатомия Л Г.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Как и все гемобластозы, лимфогранулематоз не отличается ясностью этиологии и не имеет какого-либо одного безусловного этиологического фактора. Происхождение заболевания полиэтиологично и в ряде случаев неясно.

Несомненно, лимфогранулематоз имеет ряд черт, сближающих его с воспалительными процессами. В частности, температурная реакция, проливные поты, изменения лабораторных показателей служили основанием для суждения о нем как заболевании инфекционной природы. Как доказательство контагиозности приводятся данные о повышенном риске заболевания среди учителей и врачей, описаны семейные случаи, отмечена сезонность роста заболеваемости.

Получены некоторые аргументы в пользу вирусной этиологии, вируса Эпштейна—Барра (EBV). В 50% случаев в клетках БерезовскогоШтернберга и в сыворотке крови больных находят высокий титр антител против вирусного антигена (EBV).

Имеются сведения о неопластической природе болезни Ходжкина. В пользу опухолевой природы заболевания говорят прогрессирование процесса и склонность к инфильтративному росту в терминальной стадии болезни. Доказаны опухолевые качества клетки Березовского—Штерн- берга (анэуплоидия, клональность), присутствие которых является непременным условием для постановки диагноза лимфогранулематоза. Иммунологическое и морфоцитохимическое изучение клеток Березовского — Штернберга привело к предположительному выводу о происхождении этих клеток из предшественников моноцитарно-макрофагального ряда. Поэтому заболевание включено в группу новообразований кроветворной системы с первичным поражением лимфатического аппарата и характеризуется образованием специфической грануломатозной ткани в лимфатических узлах и других органах.

В трактовке характера распространения его по организму ведущей является концепция об уницентрическом генезе первичного опухолевого очага с последующим метастазированием лимфогенным или гематогенным путем.

Цитогенетические исследования показали, что в пораженных лимфатических узлах наряду с нормальными присутствуют и клетки измененного кариотипа. При этом в аномальных клетках наблюдаются коли-

840

чественные и структурные перестройки хромосомного набора. Имеются различные варианты гиполлоидных и гипердиплоидных клеток. Общий уровень анеуплоидии при лимфогранулематозе составляет 27%, что в пять раз выше спонтанного уровня.

Наряду с нарушением числа хромосом в клетках лимфатических узлов у больных лимфогранулематозом обнаружен ряд перестроек структурного характера. Так, описана делеция короткого плеча хромосом 17—18 (мельбурнская хромосома Ml). Однако следует отметить, что обнаружить патологию хромосомного набора, свойственную только лимфогранулематозу, пока не удалось.

Доказан семейный характер заболевания, причем придается значение наличию определенных особенностей эритроцитарных антигенов (фенотипов SS и Fy(a+b), являющихся генетическими маркерами лимфогранулематоза.

В патогенезе заболевания придается большое значение нарастающему иммунодефициту. Нарушается функция Т-лимфоцитов, подавляется клеточный иммунитет. Больные становятся высокочувствительными к вирусной, микробной, грибковой инфекции. Считают, что клетки-мутан- ты, чужеродные для организма, способствуют развитию патологических процессов, напоминающих реакцию «трансплантат против хозяина», и чем больше масса опухолевых клеток, тем тяжелее протекает болезнь.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ весьма разнообразны и зависят от формы и стадии заболевания. Чаще всего (78%) встречается шейнаяформа, когда процесс начинается с увеличения одного или сразу нескольких лимфатических узлов шейной группы. Постепенно размеры и количество узлов нарастают, и они превращаются в опухолевидное образование. Типично наличие конгломерата, состоящего из неспаянных между собой и окружающими тканями лимфатических узлов плотноэластической консистенции, безболезненных при пальпации, никогда не нагнаивающихся и не ведущих к образованию свищей. Профессор

А.А.Кисель образно называл их «картошкой в мешке».

Вболее редких случаях первичный очаг локализуется во внутригрудных, абдоминальных, подмышечных или паховых лимфатических узлах, селезенке и других внутренних органах.

Первичное поражение шейной группы лимфатических узлов обнаруживают обычно при пальпации области шеи; в этот период болезни ребенок не предъявляет субъективных жалоб, пальпация пораженных узлов безболезненна, симптомы интоксикации еще отсутствуют. Первичное поражение внутригрудных лимфатических узлов нередко выявляют при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. В то же время при абдоминальной форме заболевания состояние ребенка нарушается быстро, появляются боли в животе, но так как абдоминальные лимфатические узлы малодоступны пальпации, их поражение диагностируют лишь при достижении ими больших размеров. Диагноз данной формы болезни, а также форм с первичной локализацией процесса в различных внутренних органах ставят с большими трудностями,

е шейной и внутригрудной.

841