0250 / Педиатрия_Майданник

ВИТАМИН В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ известна еще с прошлого века, история ее изучения — одна из ярких страниц медицины XX века. Впервые В|2-дефицитная анемия была описана в 1849 году Аддисоном и в 1872 году — Бирмером. Данную анемию называли пернициозной, или злокачественной, так как прогноз ее считался крайне неблагоприяным.

Распространенность витамин В12-дефицитной анемии составляет у детей от 1 года до 10 лет 1 на 10 000.

ЭТИОЛОГИЯ. Основной причиной дефицита витамина В12 в организме является нарушение его всасывания. В свою очередь, нарушение всасывания происходит различными путями, наиболее часто — в результате отсутствия или снижения секреции внутреннего фактора Кастла. Причиной этого является, прежде всего, атрофический гастрит, резекции и опухоли желудка, воздействие токсических факторов, в частности, алкоголя, медикаментов, на слизистую оболочку желудка.

В последние годы приводятся данные, свидетельствующие о выработке антител как к самим периетальным клеткам желудка, так и к внутреннему фактору, что рассматривается в настоящее время в качестве первопричины атрофического гастрита.

Значительно реже встречается наследственный вариант витамин В|2-дефицитной анемии, при котором внутренний фактор вообще не вырабатывается.

Следующая причина, по которой происходит нарушение всасывания витамина В|2,— это поражение тонкой кишки: хронические энтериты, резекции кишки, целиакия, тропическая спру и другие заболевания. При этом, как правило, происходит нарушение всасывания не только витамина В12. Однако возможно и изолированное нарушение всасывания витамина В12. Это так называемый синдром Имерслунда—Грэсбека — довольно редкое заболевание, при котором, вероятно, отсутствуют рецепторы, способствующие всасыванию витамина В|2. Этот синдром, как правило, наблюдается у детей и сочетается с протеинурией. Причина протеинурии не совсем понятна, при этом нет морфологических изменений в клубочках, у отдельных больных находили мембранозный гломерулонефрит. К настоящему времени описано около 100 наблюдений этого синдрома.

Другой механизм нарушения всасывания витамина В| 2 связан с нарушением секреторной функции поджелудочной железы. При этом нарушается выработка трипсина, но не происходит отщепление R-протеи- на от витамина В|2, и таким образом нарушается всасывание последнего.

Вторая группа причин дефицита витамина В12 — его конкурентное поглощение. К этому может привести, во-первых, инфицирование широким лентецом — так называемая ботриоцефальная анемия. Кроме того, операции на кишке, при которых оставляются слепые участки, где размножается микрофлора, которая усиленно поглощает витамин Bi2.

Третья, довольно редкая, причина дефицита витамина В|2 — нарушение его поступления с пищей. Это бывает у детей, которые не употребляют пищу животного происхождения, а также молочные продукты.

И наконец, последний, наиболее редкий вариант развития дефицита витамина В| 2 — нарушение в системе транспорта: отсутствие белка

771

транскобаламина-2 или выработка антител к нему. Описано пять семей, в которых встречалась эта причина.

ПАТОГЕНЕЗ. В развитии В12-дефицитной анемии имеет значение нарушение образования тимидина, синтеза ДНК и РНК, что задерживает деление клеток. Независимо оттого, какая причина может привести к дефициту витамина В|2, патогенетические нарушения будут одни и те же. Они заключаются, прежде всего, в нарушении кроветворения. Кофермент витамина В| 2 метилкобаламин участвует в синтезе ДНК, катализируя процесс перехода фолиевой кислоты в ее активную форму (5— 10-метилентетрагидрохолевую кислоту). В свою очередь, фолиевая кислота, ее активированная форма, способствует образованию из уридинмонофосфата тимидина, который участвует в синтезе ДНК. При нарушении образования ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором очень активны процессы деления клеток. Из-за отсутствия ДНК клетки утрачивают способность к делению, минуя митоз, дифференцируются и созревают, оставаясь при этом крупных размеров.

Таким образом, в костном мозге появляются мегалобласты: большие клетки с грубыми нитями хроматина, отличающиеся от нормальных эритрокариоцитов, а также мегалоциты и макроциты — большие эритроциты, насыщенные гемоглобином.

Второй кофермент витамина В12, дезоксиаденозилкобаламин, участвует в распаде и синтезе жирных кислот. Нарушение распада жирных кислот приводит к тому, что образуются токсичные для нервной системы пропионовая и метилмалоновая кислоты, приводящие к поражению задних и боковых столбов спинного мозга. Нарушение же синтеза жирных кислот приводит к нарушению образования миелина и, в конце концов, к повреждению аксонов.

Таким образом, витамин В|2 необходим главным образом для процессов деления клеток и в первую очередь — для нормального функционирования костного мозга, клеток желудочно-кишечного тракта, а также для обмена жирных кислот в нервной системе.

КЛИНИКА. В клинической практике данного заболевания можно выделить три синдрома — анемический, поражение желудочно-кишеч- ного тракта и нарушение функций нервной системы.

Анемический синдром характеризуется астенией, бледностью кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричностью склер, умеренной гепатомегалией и небольшой спленомегалией. Это происходит в результате внутрикостно-мозгового гемолиза клеток красного ряда.

Для поражения желудочно-кишечного тракта характерен в первую очередь глоссит, такой классический симптом, как «лакированный язык», а также те или иные проявления глоссита: это боли в области языка, жжение, пощипывание, у части больных — воспаление, образование эрозий. Язык имеет малиновую окраску, сосочки сглажены, на кончике и краях — участки воспаления. Атрофический гастрит при витамин В|2-де- фицитной анемии может быть не только причиной, но и следствием болезни, так как регенерация клеток желудочно-кишечного тракта су-

772

щественно страдает при недостатке ДНК. В этом случае возникают жалобы на отрыжку, снижение аппетита, тошноту, поносы, чередующиеся с запорами.

Нарушения функции нервной системы носят название «фуникулярный миелоз» из-за поражения задних и боковых столбов спинного мозга. Симптомы могут быть достаточно разнообразными, чаще всего — это жалобы на неприятные ощущения в нижних конечностях: ощущение покалывания булавками и «ползания мурашек», мышечная слабость, в тяжелых случаях развиваются мышечные атрофии; характерны онемения ног, гипестезии или геперестезии, потеря проприоцептивной чувствительности («ватные ноги», ощущение отсутствия опоры под ногами, шаткость и неуверенность походки, такое чувство, что под ногами что-то мягкое — снег, вата). Однако указанные симптомы встречаются у детей довольно редко.

Дополнительная диагностика витамин В12-дефицитной анемии начинается прежде всего с оценки анализов крови. Следует подчеркнуть, что для витамин В|2-дефицитной анемии характерно поражение трех ростков кроветворения, поскольку ДНК необходима всем делящимся клеткам костного мозга, но в первую очередь страдает эритроидный росток. Поэтому у больных наблюдается анемия, тромбоцитопения и лейкопения за счет гранулоцитов.

Эритроциты — в виде оваломакроцитов, могут также наблюдаться грушевидные и другие причудливые формы. В них обнаруживаются базофильная пунктация, наличие остатков ядер в виде телец Жолли и колец Кебота, иногда в периферическую кровь попадают мегалобласты. Содержание ретикулоцитов обычно снижено.

Ввиду того, что в эритроцитах содержится больше гемоглобина, чем в норме, и снижение уровня гемоглобина несколько отстает от уменьшения количества эритроцитов, цветовой показатель бывает выше 1. Витамин В|2-дефицитная анемия, таким образом, относится к гиперхромным анемиям.

Нейтрофилы тоже имеют особый, характерный для данной анемии вид,— появляется их полисегментация: число сегментов достигает 5— 6 и более.

Количество тромбоцитов часто умеренно снижено, однако геморрагического синдрома практически не бывает, что свидетельствует об их нормальной функции.

ЛЕЧЕНИЕ витамин В|2-дефицитной анемии в настоящее время является благодатной задачей, поскольку больные начинают чувствовать себя лучше буквально после наскольких инъекций витамина В|2. Главный принцип лечения тот же, что и при железодефицитных анемиях: не лечить, пока не установлен диагноз. Основным лекарственным средством являются парентеральные препараты витамина В12 и оксикобаламина.

Детям первого года жизни назначают 5 мкг цианокобаламина на 1 кг массы тела 1 раз в сутки внутримышечно, детям старшего возраста — по 100—200 мкг 1 раз в сутки.

Оксикобаламин лучше связывается с белками и более эффективен, он вводится также по 500 мкг ежедневно или по 1 мг через день.

773

Лечение витамин В12-дефицитной анемии — процесс длительный. Основной курс составляет 4—6 недель. После основного курса проводят закрепляющий курс для восполнения депо витамина В!2, он составляет 6—8 недель, при этом раз в неделю вводится витамин В|2. Следующий — профилактический курс лечения. Он проводится в том случае, если не устранена причина дефицита витамина В12, например атрофический гастрит. Курс составляет в среднем 15—20 инъекций витамина в год.

Для лечения витамин В,2-дефицитной анемии не требуется применения препаратов железа, а также фолиевой кислоты. Более того, использование фолиевой кислоты при витамин В12-дефицитной анемии может вызвать или усилить проявления фуникулярного миелоза.

Витамин В12 содержится в мясе, яйцах, сыре, молоке, значительное его количество депонируется в печени.

Во всех случаях правильно диагностированной анемии лечение ви-! тамином В| 2 приводит к быстрой и стойкой ремиссии.

ФОЛИЕВО-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ. Относится к группе мегалобластных анемий.

Витамин BJ2, как указывалось, влияет на синтез ДНК, активизируя фолиевую кислоту. Поэтому дефицит фолиевой кислоты приводит к таким же морфологическим изменениям в костном мозге и в крови, как дефицит витамина В]2.

Фолиево-дефииитная анемия встречается существенно реже, поскольку фолаты широко представлены в пищевых продуктах, как в мясных (мясо, печенка), так и в растительных (шпинат, салат, дрожжи, овощи, фрукты). Всасывание фолиевой кислоты не требует никаких дополнительных факторов, происходит быстро, в основном в тонкой кишке. Всасывание значительно превосходит потребность в фолиевой кислоте, поэтому запасов ее в организме существенно меньше и хватает примерно на 4 месяца.

Нарушение всасывания фолиевой кислоты происходит редко, только при синдроме мальабсорбции, возникающем при обширных резекциях кишки, тропической спру, хронических энтеритах.

Дефицит фолиевой кислоты встречается в основном у новорожденных, особенно недоношенных, а также у детей при вскармливании козьим молоком, содержащим мало фолиевой кислоты.

Дефицит фолиевой кислоты возникает при приеме противосудорожных лекарственных препаратов, таких как дефинин, фенобарбитал.

КЛИНИКА. Клинические проявления фолиево-дефицитной анемии включают анемический синдром, не отличающийся от такового при витамин В12-дефицитной анемии. Могут быть также разнообразные жалобы на нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Однако при фолиево-дефицитной анемии никогда не бывает фуникулярного миелоза, так как аденозилкобаламин не входит в состав фолиевой кислоты. Но иногда встречаются другие поражения нервной системы (обострение эпилепсии, шизофрении, психические нарушения). <

774

ЛЕЧЕНИЕ. Для лечения фолиево-дефицитной анемии используется фолиевая кислота. Детям первого года жизни фолиевую кислоту назначают по 0,25—0,5 мг в сутки. Детям старшего возраста суточная доза составляет 1—5 мг (по 1—2 мг 3 раза). Продолжительность лечения — 2—3 недели. Кроме основного курса, после нормализации крови проводится закрепляющий курс для восстановления запасов и профилактическое лечение в том случае, если не устранена причина дефицита фолиевой кислоты.

Профилактика дефицита фолиевой кислоты заключается в сбалансированном питании ребенка. Фолиевая кислота содержится в свежих овощах (томатах, шпинате), много ее в дрожжах, а также в мясе, печенке.

ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гипо- и апластические анемии являются гетерогенной группой заболеваний, характерной особенностью которой является резкое угнетение кроветворения.

Различия между гипо- и апластической анемиями обусловлены в основном степенью угнетения костно-мозгового кроветворения. Естественно, что это различие накладывает свой отпечаток на клинические проявления болезни, эффективность применяемого лечения и исход.

ЭТИОЛОГИЯ. Причины развития гипоили аплазии кроветворения окончательно не установлены. В одних случаях они генетически обусловлены и связаны с дефектами развития стволовой клетки, а в других — приобретенные. Чаще всего апластическая анемия, как правило, идиопатическая, неустановленной этиологии.

В качестве возможных причин могут быть названы следующие:

—воздействие ионизирующего излучения;

—миелотоксические яды, в частности бензол и его производные;

—некоторые лекарственные препараты (сульфамиды, левомицетин, мерказолил, антагонисты фолиевой кислоты, цитостатики и др.);

—вирусные инфекции;

—эндогенные факторы (гипотиреоз, ХПН, циррозы печени, остеопороз и др.).

ПАТОГЕНЕЗ. Согласно современным представлениям, в качестве возможных механизмов развития гипоплазии миелопоэза считают следующие:

1)появление апластической анемии связано с поражением гемопоэтических стволовых клеток, с уменьшением количества стволовых клеток или их первичным внутренним дефектом;

2)нарушение микроокружения, приводящее к изменению функции стволовых клеток. Известно, что микроокружение, индуцирующее кроветворение, в морфологическом плане — это прежде всего остеогенные

775

клетки, стромальная клеточная линия, самоподдерживающаяся в трансплантатах. Между остеогенными и кроветворными клетками существуют локальные регулирущие взаимодействия, при которых стромальные клетки играют роль «руководителей», управляющих пролиферацией стволовых кроветворных клеток;

3) аутоиммунные изменения, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки. Существует мнение, что в некоторых случаях апластическая анемия может развиться в результате супрессии гемопоэза, опосредованной через лимфоциты, наличия циркулирующих антител против клеток-предшественников разных линий кроветворения, супрессорного эффекта Т-популяции лимфоцитов, интерлейкинов, действующих как ингибиторы лимфогемопоэза.

Большое значение придается лимфоидной инфильтрации в костном мозге, поскольку Т-клетки больных апластической анемией ингибируют колониеобразование аллогенного костного мозга, а иммуносупрессивная терапия способствует восстановлению гемопоэза. Однако четкая супрессорная роль этой инфильтрации пока не доказана. Остается нерешенным вопрос о супрессорной роли разных популяций лимфоцитов. Последние данные некоторых авторов свидетельствуют о том, что в ряде случаев как тотальные, так и парциальные (красноклеточные) аплазии костного мозга ассоциированы с гипогамма-глобулинемией, т.е. в этих случаях лимфоциты не способны дифференцироваться в Ig-продуциру- ющие клетки; супрессивное влияние Т-клеток на собственные гемопоэтические клетки может быть обусловлено генетическим дефектом лимфоидных клеток-предшественников.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Наследственные (апластические) анемии: 1) с общим поражением гемопоэза: а) анемия Фанкони; б) анемия Эстре- на—Дамешека; 2) с избирательным поражением эритропоэза: анемия Блекфена—Дайемонда.

Приобретенные апластические анемии: 1) с общим поражением гемопоэза: а) острая; б) подострая; в) хроническая апластическая анемия; 2) с парциальным поражением эритропоэза: а) парциальная (чисто красноклеточная) аплазия с антителами против эритрокариоцитов в костном мозгу (по Л.И. Идельсону, 1979).

КЛИНИКА. Наследственные и приобретенные апластические анемии имеют много общего. Заболевание начинается постепенно, больной адаптируется к анемии и поздно обращается к врачу с выраженной панцитопенией. Характерны бледность, общая слабость, сердцебиение, быстрая утомляемость; геморрагии в виде петехиальных высыпаний на коже, носовых кровотечений. Нередки лихорадка, пневмонии, отиты, пиелиты. В периферической крови отмечаются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, СОЭ до 40—80 мм/ч. Анемия чаще всего нормохромная, макроцитарная.

В миелограмме уменьшено количество миелокариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, а также плазматических и тучных клеток; мегакариоциты могут полностью отсутствовать. Гистологическое исследо-'

776

вание костного мозга показывает опустошение, полное исчезновение миелокариоцитов и замещение их жировой тканью.

Содержание железа в сыворотке крови у большинства больных повышено, при этом наблюдается снижение количества включенного в эритроциты железа. Изучение эритрокинетики у больных апластической анемией показало сокращение продолжительности жизни эритроцитов.

Отдельные формы апластических анемий в детском возрасте имеют свои особенности, в частности, анемия Фанкони.

Анемия Фанкони. Наследственная апластическая анемия с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития. У детей составляет около 25% всех вариантов апластических анемий, чаще встречается у мальчиков. При семейных заболеваниях (у 2—3 братьев) проявляется примерно в одном и том же возрасте — в 4—7 лет.

При анемии Фанкони характерны низкие показатели массы тела и роста при рождении, в дальнейшем дети отстают в росте. Предполагают недостаточность продукции соматотропного гормона гипофиза, не исключена возможность влияния и других желез внутренней секреции. У большинства больных отмечается отставание «костного возраста» на 2—5 лет. У всех больных анемией Фанкони имеются врожденные аномалии развития, множественные хромосомные нарушения, проявляющиеся темной пигментацией кожи, гипоплазией почек и внешними видимыми дефектами — отсутствием или гипоплазией большого пальца руки, полидактилией или синдактилией, гипоплазией лучевой кости, микроцефалией, иногда умственным и половым недоразвитием, микрофтальмией, деформацией ушных раковин, косоглазием и другими аномалиями. Родители жалуются на бледность ребенка с рождения, постоянно сниженный аппетит, а позднее дети отмечают головную боль, общую слабость, быструю утомляемость.

Прогрессирующая аплазия костного мозга становится ведущей в клинической картине, нарастает панцитопения, снижается уровень гемоглобина в периферической крови. Продолжительность жизни больных анемией Фанкони от 1 года до 18 лет; в среднем — 6,5 лет.

Тип наследования анемии Фанкони дискутируется. По данным одних авторов (их большинство), это заболевание наследуется рецессивно. Другие авторы доказывают доминантный тип наследования на основании похожих уродств скелета у матери ребенка, а также по линии отца (полидактилия).

В развитии анемии Фанкони особое значение придается выявлению высокого уровня фетального гемоглобина (HbF) — до 43 % (в норме — 0,5—2 %). У больных продуцируются дефектные, с ограниченными сроками жизни эритроциты. Атрофия всей лимфатической системы при данной анемии подтверждает дефект стволовых клеток.

Анемию Фанкони необходимо отличать от наследственной семейной апластической анемии с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития, анемии Эстрена—Дамешека.

Анемия Эстрена—Дамешека. Встречается редко, наследуется как ауто- сомно-рецессивный признак. В 1947 году Эстрен и Дамешек описали семейную панцитопению без аномалий развития в семьях у нескольких

777

детей в одной семье. Умирают больные при присоединении инфекции на фоне аплазии кроветворения.

Чаще встречается анемия Блекфена—Дайемонда — наследственная, парциальная красноклеточная аплазия с избирательным поражением эритропоэза. Передается заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Блекфен и Дайемонд выделили эту болезнь в 1938 году. Проявляется она обычно в первые несколько недель жизни, реже — на втором-тре- тьем месяце и очень редко — на первом году жизни. На генетическое происхождение заболевания указывает наличие больных сибсов в одной и той же семье (рецессивная форма наследования). Не исключают и доминантный тип передачи от матери или отца. К сопутствующим аномалиям у больных относятся карликовость, аномалии скелета, мочевых путей, врожденные пороки сердца. Врожденные аномалии развития у таких больных встречаются реже, чем при анемии Фанкони (табл. 120). «Костный возраст» у детей с анемией Блекфена—Дайемонда отстает на 4—5 лет. Отмечается характерный морфотип этих детей: волосы напоминают паклю, курносый нос, утолщенная верхняя губа, умное выражение глаз.

В клинической картине анемии Блекфена—Дайемонда выражены бледность, почти с рождения, в дальнейшем кожа приобретает восковидный, а к 5—6 годам в связи с развитием гемосидероза — серый оттенок.

Вотличие от анемии Фанкони отсутствует геморрагический синдром, периферические лимфоузлы не увеличены, температура тела нормальная.

Впериод развернутой картины заболевания у всех детей отмечают смещение границ сердца, ослабление сердечных тонов, выслушивание на верхушке или у основания систолического шума, особенно при развитии гемосидероза. Электрокардиографические исследования в динамике свидетельствуют о прогрессировании изменений в миокарде предсердий или желудочков: значительное уплощение зубца Τ во всех отведениях, иног-

да отрицательные зубцы Τνι, уплощение зубца Р. Часто отмечается синусовая тахикардия, реже — синусовая брадикардия. По мере прогрессирования заболевания у всех больных красноклеточной аплазией с развитием гемосидероза органов появляется гепатоспленомегалия.

Данные анализов периферической крови указывают на арегенераторный характер анемии с ретикулоцитопенией 0—2%, количеством эритроцитов меньше 1 · 10 · 12/л, уровнем гемоглобина до 20 г/л, СОЭ может быть 80 мм/ч. Эритроциты нормохромные, общее количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное.

Приобретенные апластические анемии отличаются от наследственных тем, что могут возникнуть в любом возрасте ребенка при отсутствии врожденных аномалий развития, сопутствующих заболеваний, а также тем, что в той семье, в которой болен ребенок, приобретенная аплазия может появиться без какой-либо связи с этиологическими факторами (идиопатическая). Заболевание может протекать остро, подостро, а также хронически.

ЛЕЧЕНИЕ является сложной задачей. Оно должно быть комплексным и продолжительным.

778

779

На сегодняшний день успешным методом патогенетической терапии апластической анемии считается аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ). По данным зарубежной литературы, выживаемость после проведения ТКМ от ΗLA-идентичного родственного донора у детей достигает 60—80%. Однако более 70% больных не имеют таких доноров. Другими альтернативными донорами могут являться фенотипически (но не генотипически) подходящие родственники, частично — генотипически совместимые родственники, гистосовместимые, но неродственные доноры. По данным Европейской группы трансплантации костного мозга, выживаемость от фенотипически идентичных доноров достигает 45%, при однолокусной несовместимости — до 25% и только 11% при двух- и более локусной несовместимости. Эти типы трансплантации у детей раннего возраста более эффективны, чем у взрослых, но требуют более интенсивных режимов подготовки.

В сотрудничестве ведущих детских онкогематологов Австрии, Германии и Швейцарии была предложена программа лечения апластической анемии у детей (Pilot Studio SAA 94), включающая комбинацию различных иммуносупрессивных препаратов (табл. 121).

Иммуносупрессивная терапия включает применение антилимфоцитарного глобулина (ALG) и антитимоцитарного глобулина (АТС), которые получают путем иммунизации лошадей или кроликов человеческими лимфоцитами или тимоцитами. Эти препараты являются высокоцитотоксическими реагентами и активны против всех клеток крови и костного мозга, включая клетки-предшественники. Антилимфо-

780