29. Реакции гиперчувствительности: механизмы развития, морфологическая характеристика.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности - это местные иммунные (аллергические) реакции в сенсибилизированном организме. Одни иммунологические меха-низмы являются проявлением гуморального иммунитета (антитела, компоненты комплемента, циркулирующие комплексы «антиген-антитело»), другие -

клеточного иммунитета (лимфоциты, макрофаги). Это определяет характер реакций гиперчувствительности и принципы их классификации.

Реакции, связанные с иммунопатологическими механизмами, являющимися проявлением гуморального иммунитета называют реакциями гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ), а связанные с иммунопа-тологическими механизмами, служащими проявлением клеточного иммуни-тета, - реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). К послед-ним относятся и реакции трансплантационного иммунитета (реакции отторжения).

Механизмы развития

Выделяют 4 механизма развития реакции гиперчувствительности.

Первый механизм связан с аллергическими антителами, или реагина-ми (IgE), которые фиксированы на поверхности клеток,

лаброцитов,

базофилов. Сенсибилизированные Fc-фрагментом IgE-тучные клетки

и базофилы активируют компоненты комплемента СЗа и С5а (анафи-латоксины). Секрецию лаброцитов стимулируют и цитокины макрофагов (ИЛ-8), некоторые лекарственные средства (кодеин и морфин) и физи-ческие воздействия (тепло, холод, солнечный свет). Связывание молекул

IgE инициирует дегрануляцию тучных клеток с выбросом медиаторов, что при соединении антител с клеткой (антигеном) ведет к острому воспалению - анафилактической реакции немедленного типа. Местные реакции при этом зависят от места проникновения антигена: отек кожи (кожная аллер-гия, крапивница), выделения из носа и коньюнктив (аллергический ринит и коньюнктивит), сенная лихорадка, бронхиальная астма или аллергиче-ский гастроэнтерит (пищевая аллергия)!.

Второй механизм - цитотоксическое и цитолитическое действие на соответствующие клетки циркулирующих антител и (или) комплемента - цитотоксические реакции. Цитолиз обусловлен либо комплементом (цито-токсичность, опосредованная комплементом), который активируется при соединении антител (IgM или IgG) с антигеном, либо антителами (цито-токсичность, опосредованная антителами), которые могут быть связаны с нейтрофилами, эозинофилами и NK-клетками (рис. 6-3).

Близки к цитотоксическим реакциям реакции инактивации и ней-трализации, в основе которых лежит действие антител на биологически активные молекулы ферментов, гормонов, факторов свертывания и на рецепторы клеток, что ведет к их инактивации без повреждения клеток и тканей. Заболевания, при которых рецепторы становятся мишенью для антител (аутоантител), выделены в особую группу «антительные болезни рецепторов»: инсулинорезистентный (1 тип) сахарный диабет, миасте-ния, тиреотоксикоз, варианты гиперпаратиреоза2.

Третий механизм связан с токсическим действием на клетки и ткани цир-кулирующих иммунных комплексов, что ведет к активации компонентов

комплемента и реакции иммунных комплексов - иммунокомплексной реакции (рис. 6-4). Как только иммунные комплексы оседают в тканях, они иниции-руют острую воспалительную реакцию. Приблизительно через 10 сут после введения антигена появляются лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммунных комплексов происходит активация системы комплемента с образованием ее биологически активных компонентов. Активация комплемента сопровождается провоспалительными эффектами: выбросом СЗЬ-опсонина, спо-собствующего фагоцитозу; образованием хемотаксических факторов, вызывающих миграцию лейкоцитов и моноцитов; выбросом анафилатоксинов (СЗа и С5а), которые повышают проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц. Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению воспали-тельного процесса и образованию микротромбов. В результате развиваются васкулит, гломерулонефрит, артрит и т.п. В морфологической картине иммунокомплексного повреждения доминирует острый некротизирующий васкулит!.

Четвертый механизм обусловлен действием на ткани эффекторных клеток - сенсибилизированных Т-лимфоцитов-киллеров и макрофагов. Он состоит из классических реакций ГЗТ, вызываемых С4+-лимфоцитами, и прямой клеточной цитотоксичности, опосредованной CD8+-лимфоцитами.

Развивается цитолиз, обусловленный лимфоцитами

Этот же механизм лежит в основе реакции отторжения грансплантата, которая связана с распознаванием хозяином пересаженной ткани как чуже-родной. Ответственны за это отторжение человеческие леикоцитарные антигены (HLA). Отторжение трансплантата - сложный процесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела.

Морфологическая характеристика

Реакция гиперчувствительности немедленного типа имеет морфологию острого иммунного воспаления, для которого характерны быстрота раз- вития, преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных измене-ний, медленное течение репаративных процессов. Альтеративные изме-нения: плазматическое пропитывание, мукоидное и фибриноидное набухание, фибриноидный некроз - касаются преимущественно стенок сосудов, основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани (рис. 6-6). С ярко выраженными плазморрагическими и сосудисто-экссу-дативными реакциями связано появление в очаге иммунного воспаления грубодисперсных белков, в том числе фибрина, нейтрофилов, «перевари-вающих» иммунные комплексы, и эритроцитов. В связи с этим наиболее характерен для ГНТ фибринозный или фибринозно-геморрагический экссудат. Пролиферативно-репаративные реакции при ГНТ развиваются позже и выражены слабее. Они проявляются пролиферацией клеток эндотелия и перителия (адвентиции) сосудов и во времени совпадают с появлением мононуклеарно-гистиоцитарных элементов, что отражает элиминацию иммунных комплексов и начало репаративных процессов.

Оценка морфологических изменений при ГНТ, их принадлежность к иммунной реакции требуют доказательств иммуногистохимическим методом.

Наиболее типична динамика морфологических изменений при феномене Артюса, который возникает у сенсибилизированных животных после введения местно-разрешающей дозы антигена. В патологии человека ГНТ - сущность многих бактериальных инфекций, аллергических заболеваний и процессов. Проявления ГНТ с преобладанием альтерации постоянны

они лежат в основе сосудистых изметений при евматизме, системной красной волчанко, сломерулоне измененик при

выражены при крупозной пневмонии.

рериартериите. Сосудисто-экссудативные проявления редитеи уелковок

•К реакциям ГНТ относят и реагиновые реакции, в которых участвуют дядергические антитела, или реагины (IgE), фиксированные на клетках.

Они отличаются поверхностной альтерацией клеток и тканей. Это обусловлено отсутствием в реакции участия комплемента и преобладанием сосудисто-экссудативных изменений, связанных с массивной дегрануляцией тканевых базофилов (лаброцитов) и выбросом гистамина. В инфильтрате преобладают эозинофилы - ингибиторы базофилов. Пример реагиновой реакции - изменения при атопической бронхиальной астме.

В реакции гиперчувствительности замедленного типа участвуют два вида клеток - сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги. Лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация в очаге иммунного конфликта - выражение хронического иммунного воспаления, лежащего в основе реакции ГЗТ.

Разрушение клетки-мишени - это иммунологически обусловленный клеточный цитолиз, который обычно связан с действием белков-перфоринов Т-лимфоцитов (киллеров) (см. рис. 6-3). Макрофаги вступают в специ-фическую реакцию с антигеном медиаторами клеточного иммунитета и цитофильными антителами, адсорбированными на поверхности кле-ток. При этом между лимфоцитами и макрофагами появляются контакты в виде цитоплазматических мостиков, которые, по-видимому, служат для обмена между клетками информацией об антигене. Иммунологически обусловленный клеточный цитолиз может быть связан и с клеточными антителами - NK- и К-клетками.

Доказательством участия цитолитических Т-лимфоцитов в ГЗТ служит передача ГЗТ сенсибилизированными Т-лимфоцитами.

Воспаление в виде лимфогистиоцитарной и макрофагальной инфильтра-ции ткани в сочетании с сосудисто-плазморрагическими и паренхиматозно-дистрофическими процессами можно считать иммунным, т.е. отражающим ГЗТ, лишь при доказательствах связи клеток инфильтрата с сенсибилизиро-ванными лимфоцитами. Эти доказательства находят при гистохимическом и электронно-микроскопическом исследованиях (см. рис. 6-5).

Клинико-морфологические проявления ГЗТ: реакция туберкулинового типа на коже в ответ на введение антигена, контактный дерматит (контакт-ная аллергия), аутоиммунные заболевания, реакции при многих вирусных и некоторых бактериальных (вирусном гепатите, туберкулезе, бруцеллезе) инфекциях. Морфологическим проявлением ГЗТ является и гранулематоз.

Для определения ГЗТ в клинике и эксперименте разработан ряд крите-риев и тестов. В клинике ГЗТ определяют внутрикожной пробой с антигеНом путем пассивного переноса ГЗТ от одного животного другому клетками

лимфоидных органов. Для определения Г3Т і viro используют:

- реакцию бласттрансформации лимфоцитов под действием антигена или неспецифического антигенного раздражителя:

они лежат в основе сосудистых изметений при евматизме, системной красной волчанко, сломерулоне измененик при

выражены при крупозной пневмонии.

Проявление трансплантационного иммунитета - реакция организма реципиента на генетически чужеродный трансплантат донора, или реакция отторжения трансплантата (гиперчувствительность IV типа). Антигены трансплантата индуцируют выработку специфических антител, которые циркулируют в крови, и продукцию сенсибилизированных лимфоцитов, осуществляющих клеточную инвазию трансплантата. Основную роль в реакции отторжения играют сенсибилизированные Т-лимфоциты, проявления трансплантационного иммунитета подобны ГЗТ.

Морфологическое проявление реакции отторжения - нарастающая инфильтрация трансплантата в основном лимфоцитами и гистиоцитами в результате инвазии этих клеток и их размножения на месте. Клеточная инфильтрация сопровождается расстройством кровообращения и отеком трансплантата. В финале среди клеток инфильтрата появляется много ней-трофилов и макрофагов. Иммунные лимфоциты, разрушая клетки транс-плантата, способны насыщаться его антигенами, гуморальные антитела, направленные против трансплантационных антигенов, не только связываются клетками трансплантата, но и лизируют лимфоциты. Высвобождаемые из активированных лимфоцитов ферменты разрушают клетки трансплан-тата, что ведет к высвобождению новых трансплантационных антигенов.

Так осуществляется нарастающая ферментативная деструкция трансплан-тата. Реакцию отторжения подавляют иммунодепрессивными средствами.

Это позволяет при пересадке органов и тканей пользоваться не только изо-трансплантатом (реципиент и донор - близнецы), но и аллотрансплантатом (реципиент и донор чужеродны), как от живого человека, так и от трупа.