Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_211_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.И. МЕЧНИКОВА»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................. 4

ГЛАВА 1. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

ПРИ СРЕДНЕТЯЖЕЛОМ И ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ НОВОЙ

КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ. МЕТОДЫ ПРОГНОЗА

ПРИ COVID-19 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ................................................................ 13

1.1. Методы исследования при среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19

............................................................................................................................................13

1.1.1. Лабораторные методы исследования .............................................................. 14

1.1.2. Диагностические подходы при прогрессировании COVID-19 .................... 18

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ...................................... 35

2.1. Характеристика исследуемой группы ................................................................ 35

2.2. Дизайн исследования ........................................................................................... 36

2.3. Методы исследования .......................................................................................... 39

2.4. Расчет исследуемой выборки .............................................................................. 42

2.5. Методы статистического анализа ....................................................................... 44

2.6. Методы формирования прогностических моделей .......................................... 45

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ......................... 47

3.1. Клиническая характеристика пациентов ........................................................... 47

3.2. Анализ результатов клинико-лабораторных и инструментальных

терапии и профиля пациентов.................................................................................... 66

3.4. Прогнозирование исхода COVID-19 в зависимости от варианта

противовоспалительной терапии и профиля пациентов ......................................... 71

3.5. Результаты проспективного исследования по оценке эффективности

методов прогнозирования у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением

COVID-19 ..................................................................................................................... 92

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................................ 102

ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 113

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 115

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ .................................... 116

Приложение В (справочное). Свидетельство о регистрации программы ЭВМ

№ 2022611745 .............................................................................................................. 140

Приложение Г (справочное). Матрица ранговой корреляции Спирмена для

программы ЭВМ «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной

терапии при COVID-19» ............................................................................................. 142

Приложение Д (справочное). Матрица ранговой корреляции Спирмена для

программы «Дексаметазон/дексаметазон+антицитокиновый препарат» ............... 143

Приложение Е (справочное). Схема анализа программы для ЭВМ «Индекс

прогноза эффективности противовоспалительной терапии

при COVID-19» ............................................................................................................ 144

Актуальность темы исследования

Пандемия, вызванная тяжелым острым респираторным синдромом –

коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) или коронавирусной болезнью 19 (COVID-19),

привела к заражению более 400 миллионов человек в мире с не менее чем

6 миллионами смертей, способствовала беспрецедентной глобальной

обеспокоенности, ускоренной диагностике и оказанию медицинской помощи

больным, разработке новых методов и схем лечения [132]. По данным ВОЗ, общая

кумулятивная смертность от COVID-19 в мире составляет более 2318 чел. на 1 000

более 15 стационаров с общим фондом в 5 тысяч коек [71].

Среди госпитализированных пациентов количество пациентов с тяжелой и

среднетяжелой формой COVID-19 в период пандемии оставалось высоким, как и

уровень летальности. По данным Международного регистра «Актив 2», летальность

от COVID-19 за период второй волны заболевания новой коронавирусной инфекцией

составила 6,2%, при этом внутрибольничная смертность составила 7,6% [116].

Высокий уровень летальности при среднетяжелой и тяжелой формах COVID-19 и

возможность возникновения фатальных осложнений, таких как цитокиновый шторм,

бактериальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС),

легочная эмболия, инсульт, глубокий тромбоз вен и миокардит, развивающихся

смертности [116].

Кроме известных противовирусных препаратов, показавших невысокую

эффективность при новой коронавирусной инфекции в процессе накопления знаний

о патофизиологии COVID-19, многие из лекарственных препаратов, используемых

в терапии других заболеваний, были предложены как возможные методы лечения

при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания [101].Основным в лечении

COVID-19 является использование патогенетического подхода и назначение

противовоспалительной терапии (ПВТ), направленной на упреждение развития

основных жизнеугрожающих событий для пациента [101, 102, 128].

диагностике и динамическому наблюдению за пациентами при среднетяжелом и

тяжелом течении COVID-19 ввиду быстрого прогрессирования заболевания и

высоких рисков развития жизнеугрожающих осложнений, обосновало

необходимость поиска предикторов неблагоприятного исхода и ответа на

проводимую терапию [52, 55]. Назначение ПВТ и выбор оптимального препарата

для ее проведения базируется на международных рекомендациях, а также

согласованном мнении экспертов, основанном на оценке соотношения риск/польза

при применении антицитокиновых препаратов применительно для каждого

конкретного пациента [41, 109, 118].

В Российской Федерации и других странах продолжаются исследования и

о способах прогнозирования исхода COVID-19 при проведении ПВТ.

Цель исследования

среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 для прогнозирования исходов

заболевания.

1. Проанализировать результаты клинико-лабораторного и

инструментального обследования пациентов со среднетяжелым и тяжелым

течением COVID-19 в зависимости от исхода заболевания.

2. Оценить и сравнить эффективность различных вариантов ПВТ с

применением тоцилизумаба, олокизумаба, барицитиниба, дексаметазона в

зависимости от схем ПВТ у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением

COVID-19.

В ходе исследования выполнен сравнительный анализ влияния препаратов

ткани (по результатам выполненного КТ-исследования), а также уровень СРБ и Д-

димера являются определяющими факторами при прогнозировании исхода

среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 при проведении ПВТ препаратами

дексаметазон, олокизумаб, барицитиниб и тоцилизумаб.

На основании полученных в результате исследования данных разработаны и

запатентован способ прогноза исхода среднетяжелого и тяжелого течения COVID-

19 при проведении ПВТ, на основе нейронных сетей сформирован индекс

эффективности терапии антицитокиновых препаратов, таких как дексаметазон,

барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб.

Впервые показано, что для повышения точности прогнозирования и

Результаты проведенного исследования доказывают положительный вклад в

снижение смертности исследуемых препаратов, используемых в качестве ПВТ

среднетяжелой и тяжелой форм COVID-19. Полученные данные позволяют врачу

уже при первичном обследовании выделить группу пациентов с наибольшим

риском неблагоприятного исхода с учетом предполагаемой ПВТ.

назначения ПВТ, объемом поражения легких по результатам компьютерной

томографии (КТ), уровнем С-реактивного белка (СРБ), Д-димера и сроком

манифестации клинических симптомов COVID-19 подтверждают их

прогностическую значимость и позволяют использовать данные показатели для

определения прогноза эффективности ПВТ у пациентов со среднетяжелым и

тяжелым течением COVID-19.

На основании полученных результатов расширены представления о

сравнительной эффективности препаратов при лечении COVID-19 в зависимости

от степени тяжести течения заболевания как у вакцинированных, так и у

невакцинированных пациентов.

Разработаны способ прогноза риска наступления летального исхода у

пациентов, нуждающихся в проведении ПВТ со среднетяжелым и тяжелым

течением COVID-19, а также способ прогноза эффективности терапии с

применением различных антицитокиновых препаратов (дексаметазон,

показателям, статистически повлиявшим на исход лечения COVID-19, следует

относить срок от начала развития первых клинических проявлений заболевания,

наличие и степень компенсации сопутствующей патологии, наличие терапии

сопутствующей патологии и антибактериальной терапии присоединившейся

бактериальной инфекции, а также установленный по результатам компьютерной

томографии объем поражения легочной ткани, потребность в дополнительной О

-

поддержке, уровень СРБ и Д-димера, уровень лейкоцитов, уровень нейтрофилов.

2. Проведение ПВТ с применением тоцилизумаба, олокизумаба,

барицитиниба, дексаметазона у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением

среднетяжелых и тяжелых форм COVID-19 тоцилизумаб является наиболее

эффективным препаратом для ПВТ при сравнении с дексаметазоном,

барицитинибом и олокизумабом. Барицитиниб, олокизумаб и дексаметазон не

показали значимого различия во влиянии на исход заболевания между собой.

3. Наличие сопутствующих заболеваний является неблагоприятным

предиктором исхода COVID-19. Однако терапия сопутствующей патологии

улучшает прогноз исхода COVID-19.

4. Уровень необходимой О

-поддержки к моменту начала проведения ПВТ,

объем поражения легочной ткани по результатам КТ-исследования, срок от

манифестации клинических проявлений COVID-19 до назначения ПВТ и уровень

В исследовании использованы методы ретроспективного анализа

законченных случаев лечения, для апробации созданных методов прогнозирования

выполнено проспективное сравнительное исследование. Формирование групп

больных осуществлялось среди совершеннолетних пациентов, с учетом критериев

включения и невключения. Критерием невключения являлось отсутствие данных

об исходе лечения (перевод в другой стационар), возраст младше 18 лет. В

исследование на ретроспективном этапе было включено 229 пациентов, на

проспективном этапе исследования – 108 пациентов, проходивших лечение в СПб

ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн», в том числе временный госпиталь «Ленэкспо»

в период перепрофилирования стационара для приема пациентов с НКИ.

160 мг/мл (0,4 мл) подкожно однократно. Критерием эффективности терапии

считался исход лечения – выписка или смерть. Каждая группа препаратов

назначалась с учётом показаний и противопоказаний, наличия сопутствующей

патологии и степенью ее декомпенсации. Лечение сопутствующих заболеваний

осуществлялось в соответствии с рекомендациями Министерства Здравоохранения

Российской Федерации и стандартами оказания медицинской помощи, в

зависимости от нозологии заболевания и степени декомпенсации на момент

поступления.

Статистический анализ полученных результатов осуществлялся в программе

SAS VA 9.4., SAS: 6.1 M1HF17 (6.100.0.4406) (64-bit) 6.100.0.3952. Для разработки

исследования на базе СПб ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн», в котором

участвовало 108 человек. Для исследования прогностической ценности

разработанных способов прогнозирования был проведен ROC-анализ с оценкой

качества модели по шкале AUC.

Материалы исследования представлены на Всероссийском

междисциплинарном конгрессе «Молчановские чтения» (2023 г.), Всероссийском

терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения»

(2023 г.), а также на конкурсе научных работ молодых ученых в рамках VI съезда