Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_211_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
91
Мы провели удаление наиболее сильно коррелирующих признаков, с
последующим разделением исследуемых на группы с положительным и
отрицательным исходом лечения и последующее обучение модели принятия
прогностического решения и проверкой работы модели. Результат расчета
программой отображается как процент эффективности благоприятного исхода по
дексаметазону и при эскалации терапии. Среднее значение точности принимаемых
решений при обучении многоклассового классификатора составило 0,78 (78%), при
расчете в установленных основных пакетах программ.
С учетом отбора основной выборки пациентов для формирования модели
обеих компьютерных программ – принятие решений ими фактически
осуществляется на основе анализа случаев, хронологически охватывающих период
от начала пандемии COVID-19 до сентября 2021 года.
Резюме. Важными прогностическими факторами исхода среднетяжелого и
тяжелого течения COVID-19 при проведении ПВТ являются уровни СРБ и Д-
димера, наличие О
2
-поддержки и срок начала ПВТ. Факт наличия в анамнезе
сопутствующих заболеваний, без учета степени декомпенсации, является
отрицательным прогностическим фактором, в то время как факт наличия в
анамнезе терапии сопутствующих заболеваний являются благоприятным
предиктором применения ПВТ.
Объем поражения легких по данным КТ является значимым фактором, но
нуждается в сопоставлении с другими клинико-лабораторными данными и
объективным статусом пациента с целью прогнозирования исхода COVID-19.
Нами предложены 2 способа прогнозирования эффективности ПВТ у пациентов
с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19, на основе которых разработаны
и зарегистрированы программы для ЭВМ. Установлен порог определения
вероятности наступления летального исхода у пациентов при проведении ПВТ при
среднетяжелой и тяжелой формах COVID-19 методом множественного
регрессионного анализа (р=0,193) с чувствительностью 78,3% и специфичностью
93,2% при данном пороге классификации. Точность метода, созданного на основе
дерева принятия решений, составила для олокизумаба 89%, для барицитиниба –
87%, для тоцилизумаба – 59%, для дексаметазона – 65%, соответственно.
https://t.me/med1917
92
С учетом проведенного анализа чувствительности и специфичности методов
представляется важным и необходимым при разработке способов прогнозирования
эффективности ПВТ у пациентов с COVID-19 для увеличения прогностической
значимости программ в условиях неопределенных рисков учет всех значимых
клинико-лабораторных и инструментальных показателей с последующим
объединением несколько методов прогнозирования.
3.5. Результаты проспективного исследования по оценке эффективности методов
прогнозирования у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19
С целью оценки эффективности разработанных нами способов
прогнозирования и компьютерных программ по прогнозу исхода среднетяжелого и
тяжелого течения COVID-19 при проведении ПВТ как одного из основных
направлений патогенетической терапии нами проведено открытое проспективное
сравнительное исследование на базе СПб ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн»,
включая клиническую базу «Ленэкспо», в котором участвовало 108 человек, из них
у 64 чел. диагностировано среднетяжелое течение COVID-19, у 44 чел. – тяжелое
течение, требовавшее проведения ПВТ препаратами дексаметазон, барицитиниб,
тоцилизумаб и олокизумаб. Все пациенты получали терапию дексаметазоном (20
мг/сутки), а в случае неэффективности для усиления противовоспалительного
лечения и с учетом тяжести течения к терапии добавляли один из препаратов:
олокизумаб подкожно однократно в дозе 160 мг/мл (0,4 мл), барицитиниб per os в
дозе 4 мг в сутки или тоцилизумаб двукратным введением (интервалом в 24 часа)
в дозе 400 мг в/в капельно. Кроме основной терапии COVID-19 пациентам
проводилось лечение сопутствующих заболеваний в полном объеме и с учетом
показаний и степени их декомпенсации к моменту включения в исследование.
Все пациенты соответствовали критериям включения. Среди пациентов,
принявших участие в исследовании, 97 пациентов имели исход «Выздоровление»,
у 11 пациентов – «Летальный исход».
https://t.me/med1917
93
Нами был проведен расчет риска летального исхода и прогностической
эффективности препаратов для ПВТ (дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб и
тоцилизумаб) в день начала терапии с применением предложенных нами подходов
и сопоставлен с реальным исходом заболевания. Кроме того, в дальнейшем нами
проведен анализ врачебной тактики по выбору препарата с учетом динамики
течения заболевания.
Для изучения прогностической ценности разработанных нами подходов был
проведен ROC-анализ с оценкой AUC для оценки качества модели. ROC-кривая
модели представлена на рисунке 19.
Рисунок 19 – ROC-кривая модели по оценке прогнозов,
рассчитанных с использованием созданных методов прогнозирования
у пациентов с новой коронавирусной инфекцией при проведении
противовоспалительной терапии
Примечание – ИЭ – Индекс эффективности; условно 0 – дексаметазон; 1 –
барицитиниб; 2 – олокизумаб; 3 – тоцилизумаб; препарат САТ – усиление терапии
антицитокиновым препаратом (без номенклатуры).
https://t.me/med1917
94
Итоговые данные ROC-анализа по методам «Способ прогнозирования риска
летального исхода» и «Индекс эффективности» представлены в таблице 34.
Программа «Прогнозирования эффективности дексаметазон/дексаметазон +
антицитокиновый препарат» уже при анализе площади под ROC-кривой была
исключена нами из дальнейшего исследования ввиду неудовлетворительных
показателей.
Таблица 34 – Итоговые данные ROC-анализа для оценки прогнозов, рассчитанных
с использованием созданных методов прогнозирования у пациентов с COVID-19
при проведении противовоспалительной терапии
Переменные
результата проверки
Область
Стандартная
ошибка
Асимптотическая
значимость
Асимптотический 95%
доверительный интервал
Нижняя
граница
Верхняя
граница
Расчет «Способ
оценки»
0,683
0,091
0,047
0,505
0,862
ИЭ_дексаметазон
0,716
0,069
0,019
0,580
0,852
ИЭ_барицитиниб
0,728
0,074
0,013
0,584
0,872
ИЭ_олокизумаб
0,321
0,076
0,053
0,173
0,470
ИЭ_тоцилизумаб
0,695
0,082
0,038
0,531
0,852
Примечание – ИЭ – индекс эффективности: показатель расчета с использованием программы
ЭВМ «Индекс эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19».
Качество распознавания модели «Способ прогноза риска летального исхода
у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении
упреждающей противовоспалительной терапии» и сформированной на его основе
программы ЭВМ «Оценка прогноза эффективности противовоспалительной
терапии при COVID-19» оценивалось по площади под характеристической кривой,
при значениях 0,7 по шкале AUC как «хорошее». Однако, на наш взгляд,
предложенный нами способ требует усовершенствования ввиду высокой
асимптоматической значимости, то есть критический уровень принимаемых
решений выходит за пределы 5% (р>0,05).
Для оценки эффективности предложенной ЭВМ-программы «Индекс
прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19»
https://t.me/med1917
95
проводилась оценка принимаемых решений по каждому из исследуемых
препаратов в отдельности. Качество принимаемых решений по шкале АUC для
барицитиниба и дексаметазона составило 0,7 – что говорит о «хорошем» качестве
прогностических моделей, при этом программой принимаются значимые решения
(р=0,035 и 0,025). Для успешного использования программы в случае применения
олокизумаба и тоцилизумаба требуются дальнейшего уточнения ввиду низкой
значимости принимаемых решений (р>0,05).
С учетом результатов ROC-анализа мы провели анализ чувствительности и
специфичности метода прогноза «Способ прогноза риска летального исхода у
пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении
упреждающей противовоспалительной терапии» на выборке пациентов,
участвовавших в апробации (таблица 35).
Таблица 35 – Анализ чувствительности и специфичности «Способа прогноза риска
летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19
при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» в проспективном
исследовании
Исходы
Специфичность
(n=100)
абс. число (%)
Чувствительность
(n=8)
абс. число (%)
Всего
(n=108)
абс. число (%)
Выздоровление
93 (95,88)
4 (4,12)
97 (100,00)
Летальный исход
7 (63,64)
4 (36,36)
11 (100,00)
Полученные результаты показали, что чувствительность предложенного
нами «Способа прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым
и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей
противовоспалительной терапии» и созданной программы ЭВМ на основе
запатентованной формулы существенно снизилась, в то время как специфичность
показывает хорошее значение (более 95%). Данный факт, на наш взгляд, может
быть дополнен при проведении дополнительных исследований, с учетом штамма
новой коронавирусной инфекции.
При оценке программы, отражающей эффективность анализа
«Дексаметазон/необходимость использования антицитокиновых препаратов», все
https://t.me/med1917
96
принимаемые решения расценены как неудовлетворительные ввиду чего
дальнейшее исследование программы было остановлено как малоэффективное.
Мы проанализировали пациентов, участвующих в апробации с целью поиска
новых факторов влияния, которые могли появиться позднее и, соответственно, не
были учтены нами при создании прогностических моделей. Так, мы выявили, что
при проведении проспективного исследования имело место изменение частоты
применения в терапии у пациентов дополнительной О
2
-поддержки, широкое
распространением получила вакцинация от COVID-19, а также изменились схемы
применения дексаметазона, олокизумаба.
В группе апробации в сравнении с исходной ретроспективно исследуемой
группой заболевших COVID-19 меньшее количество пациентов получало
инсуффляцию О
2
через носовые канюли, но при этом частота применения
высокопоточной оксигенации отличалась недостоверно. Кроме того, у пациентов,
участвовавших в апробации, к моменту назначения ПВТ отсутствовали случаи
применения неинвазивной и инвазивной вентиляции легких, что, на наш взгляд,
обусловлено изменениями в характеристиках вируса и изменившимися подходами
к лечению COVID-19: основным направлением патогенетической терапии к
моменту проведения апробации официально стало назначение упреждающей ПВТ
(таблица 36).
Таблица 36 – Анализ частоты применения дополнительной О
2
-поддержки
в исследуемых группах
Группы
Отсутствует
(n=166)
абс. число (%)
Инсуффляция О
2
до 5 л/мин
(n=136)
абс. число (%)
ВПТЧ
(n=26)
абс. число (%)
НИВЛ
(n=8)
абс. число (%)
ИВЛ
(n=1)
абс. число (%)
Всего
(n=337)
абс. число (%)
0
88 (38,43)
112 (48,91)
20 (8,73)
8 (3,49)
1 (0,44)
229 (100,00)
1
78 (72,22)
24 (22,22)
6 (6,56)
0 (0,00)
0 (0,00)
108 (100,00)
Примечание – Группа 0 – исходная ретроспективно исследуемая группа (n=229); Группа 1 –
группа пациентов, участвующих в апробации (n=108).
https://t.me/med1917
97
При этом следует отметить, что статистически значимой разницы в сроках
начала ПВТ между группами ретроспективного и проспективного исследования не
установлено (р=0,709).
Кроме того, обращает на себя внимание наличие вакцинации у пациентов,
участвовавших в проспективном исследовании, что могло также сказаться на
потребности в ПВТ и в ее эффективности, а также повлиять на исходы заболевания.
Полный курс вакцинации из пациентов, участвовавших в апробации методов
прогнозирования, прошли 19,4% пациентов (21 человек).
Проведенный нами анализ не показал достоверной взаимосвязи между
фактом наличия вакцинации и длительностью госпитализации, а также тяжестью
течения COVID-19 – р=0,187 и р=0,44, соответственно (полный анализ представлен
в таблицах 37, 38).
Таблица 37 – Анализ сопряженности исхода противовоспалительной терапии и
наличия вакцинации в анамнезе у пациентов со среднетяжелым и тяжелым
течением COVID-19 в группе участников апробации методов прогнозирования
Исходы
Невакцинированные
(n=87)
абс. число (%)
Вакцинированные
(n=21)
абс. число (%)
Всего
(n=108)
абс. число (%)
Выздоровление
77 (79,4%)
20 (20,6%)
97 (100,0%)
Летальный исход
10 (90,9%)
1 (9,1%)
11 (100,0%)
Полученные нами результаты продемонстрировали, что статистически
значимого (p=0,688) влияния на исход среднетяжелой и тяжелой форм COVID-19
в нашем исследования при проведении ПВТ препаратами дексаметазон,
олокизумаб, барицитиниб и тоцилизумаб вакцинация не имела (таблица 38).
Нами проведен анализ зависимости степени тяжести течения развившегося
заболевания COVID-19 от наличия в анамнезе у пациентов курса вакцинации
(таблица 39).
https://t.me/med1917
98
Таблица 38 – Анализ зависимости исхода заболевания от наличия вакцинации
в анамнезе (Хи – квадрат, точный критерий Фишера)
Показатель
Значение
Степень
свободы
Асимптотическая
значимость
(2-сторонняя)
Точная
значимость
(2-
сторонняя)
Точная
значимость
(1-
сторонняя)
Хи-квадрат Пирсона
0,838
1
0,360
–
–
Поправка на непрерывность
0,264
1
0,608
–
–
Отношения правдоподобия
0,982
1
0,322
–
–
Точный критерий Фишера
–
–
–
0,688
0,325
Линейно-линейная связь
0,830
1
0,362
–
–
Количество допустимых
наблюдений
108
–
–
–
–
Таблица 39 – Анализ сопряженности степени тяжести течения COVID-19 и наличия
вакцинации в анамнезе у пациентов
Показатель
Степень тяжести
Всего
(n=108)
абс. число (%)
Среднетяжелое течение
(n=64)
абс. число (%)
Тяжелое течение
(n=44)
абс. число (%)
Невакцинированные
50 (57,5)
37 (42,5)
87 (100,0)
Вакцинированные
14 (66,7)
7 (33,3)
21 (100,0)
Представленные данные демонстрируют, что невакцинированные пациенты
имели более частое развитие тяжелого течения COVID-19, а значит и более
высокие риски наступления летального исхода, чем пациенты, прошедшие полный
курс вакцинации (без дифференцировки по виду используемой вакцины).
Тем не менее, при проведении статистического анализа (таблица 40) данный
фактор не представляется определяющим и вероятно, требует дальнейшего
исследования с учетом вида используемой вакцины, а также выявления
дополнительных факторов, оказывающих влияние на исход COVID-19 у
пациентов.
https://t.me/med1917
99
Таблица 40 – Анализ зависимости степени тяжести COVID-19 от наличия
вакцинации в анамнезе (анализ Хи – квадрат, точный критерий Фишера)
Показатель
Значение
Степень
свободы
Асимптоматическая
значимость
(2-сторонняя)
Точная
значимость
(2-
сторонняя)
Точная
значимость
(1-
сторонняя)
Хи-квадрат Пирсона
0,592
1
0,441
–
–
Поправка на непрерывность
0,273
1
0,601
–
–
Отношения правдоподобия
0,603
1
0,437
–
–
Точный критерий Фишера
–
–
–
0,471
0,304
Линейно-линейная связь
0,587
1
0,444
–
–
Количество допустимых
наблюдений
108
–
–
–
–
Таблица 41 – Анализ сопряженности исхода COVID-19 с необходимостью
повторного введения антициокинового препарата
Показатель для сравнения
Повторное введение
Всего
(n=108)
абс. число (%)
Отсутствовало
(n=67)
абс. число (%)
Проводилось
(n=41)
абс. число (%)
Выздоровление
61 (62,9)
36 (37,1)
97 (100,0)
Летальный исход
6 (54,5)
5 (45,5)
11 (100,0)
В повторном введении антицитокиновых препаратов (без разделения по
номенклатуре) из всей группы участвующих в апробации нуждалось 38%
(41 человек), из которых 5 человек входили в группу с летальным исходом
заболевания. Анализ зависимости исхода среднетяжелого и тяжелого течения
COVID-19 при проведении ПВТ препаратами дексаметазон, олокизумаб,
барицитиниб и тоцилизумаб представлен в таблице 42.
https://t.me/med1917
100
Таблица 42 – Анализ зависимости исхода COVID-19 от повторного введения
антицитокинового препарата (Хи – квадрат, точный критерий Фишера)
Показатель
Значение
Степень свободы
Асимптотическая
значимость
(2-сторонняя)
Точная значимость
(2-сторонняя)
Точная значимость
(1-сторонняя)
Хи-квадрат Пирсона
0,292
1
0,589
–
–
Поправка на непрерывность
0,045
1
0,832
–
–
Отношения правдоподобия
0,286
1
0,592
–
–
Точный критерий Фишера
–
–
–
0,745
0,408
Количество допустимых наблюдений
108
–
–
–
–
Обращает на себя внимание в ряде случаев повторное введение препаратов у
больных в проспективном исследовании при развитии тяжелых и крайне тяжелых
форм заболевания (более 63% пациентов, таблица 43). Согласно проведенному
анализу, повторное введение антицитокиновых препаратов у пациентов оказывало
положительное влияние на снижение тяжести течения COVID-19 (р<0,00001), но не
на исход заболевания (р=0,745). Таким образом, повторное введение
антицитокинового препарата влияет на тяжесть течения COVID-19, что косвенно
может повышать вероятность наступления благоприятного исхода среднетяжелой и
тяжелой форм при прочих равных условиях.
Таблица 43 – Анализ зависимости повторного введения антицитокиновых
препаратов от степени тяжести течения COVID-19
Тяжесть течения
Группа
без повторного введения
(n=67)
абс. число (%)
Группа
с повторным введением
(n=41)
абс. число (%)
Всего
(n=108)
абс. число (%)
Среднетяжелое
51 (79,69)
13 (20,31)
64 (100,00)
Тяжелое
16 (36,36)
28 (63,64)
44 (100,00)
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана