Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_211_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
81
представленных данных следует, что наличие антибактериальной терапии в
анамнезе также оказало существенный вклад в прогноз наступления
неблагоприятного исхода заболевания, что, по-видимому, связано с назначением
антибиотикотерапии по поводу присоединившейся бактериальной инфекции, что,
в свою очередь, стало прогностически неблагоприятным фактором течения
заболевания.
Методом логистического регрессионного анализа при оценке риска
наступления неблагоприятного исхода нами было установлено, что развитие у
пациента потребности в дополнительной О
2
-поддержке при динамическом
увеличении потребности в ней повышает риск наступления смерти у пациента в 5,3
раза (95% ДИ 2,715-10,730, p=0,346), увеличение срока назначения препаратов от
дебюта развития клинической симптоматики COVID-19 до старта ПВТ ухудшает
прогноз для пациента на 13% (95% ДИ 0,999-1,294, р=0,066), повышение Д-димера
ухудшает прогноз – на 16% (95% ДИ 1,07-1,273, р=0,044) и повышение уровня СРБ
к моменту назначения ПВТ увеличивает риск летального исхода на 1% (95% ДИ
1,003-1,017, р=0,03).
Для оценки прогноза исхода COVID-19 при проведении ПВТ по результатам
проведенного анализа зависимости от выявленных нами предикторов ответа
(оценка вероятности развития летального исхода) нами выполнен пошаговый
регрессионный анализ (метод – прямой, условный), завершившийся на 4 шаге. Для
предикторов ХИ-квадрат равен 64,931 (4 степени свободы), при р<0,001. Это
указывает на ассоциацию хотя бы одного из исследуемых нами факторов с
развитием летального исхода. Результаты регрессионного анализа представлены в
таблице 31.
Представленные в таблице данные отражают независимую связь
исследуемых предикторов с летальным исходом среднетяжелой и тяжелых форм
COVID-19 при проведении ПВТ препаратами дексаметазон, барицитиниб,
олокизумаб и тоцилизумаб: наличие О
2
-поддержки (р<0,001), уровень Д-димера
(р<0,001) и СРБ (р=0,003), а также срок от дебюта первых клинических проявлений
до старта проведения ПВТ (р=0,051). Установлено, что прогрессирование
https://t.me/med1917
82
дыхательной недостаточности, требующее эскалации О
2
-поддержки, повышает
риск неблагоприятного исхода при переходе на каждый последующий уровень
(ВПТЧ – высокопоточная оксигеннация, НИВ – неинвазивная искусственная
вентиляция, ИВЛ – искусственная вентиляция), увеличивая вероятность
наступления смерти в 5,3 раза при увеличении показателя при прочих равных
условиях (95% ДИ 2,715-10,730, р=0,346).
Таблица 31 – Результата анализа связи предикторов ответа с летальным исходом
(данные пошагового регрессионного анализа, завершившегося на 4 шаге)
Показатель
B
SE
Критерий
Вальда
Степень
свободы
р
ОШ
95% ДИ
для ОШ
Нижняя
граница
Верхняя
граница
Уровень Д-димера
0,155
0,044
12,300
1
0,000
1,168
1,071
1,273
Срок от начала
клинических
проявлений COVID-19
0,129
0,066
3,795
1
0,051
1,137
0,999
1,294
Уровень СРБ
0,010
0,003
8,812
1
0,003
1,010
1,003
1,017
Наличие О
2
-поддержки
1,676
0,346
23,500
1
0,000
5,346
2,715
10,530
Константа
-7,015
1,203
34,023
1
0,000
0,001
Примечание - B – коэффициент; SE – стандартная ошибка; p – статистическая значимость; ОШ –
отношение шансов; ДИ – доверительный интервал.
Увеличение срока от развития начальных клинических проявлений COVID-
19 до назначения ПВТ на 13% ухудшает прогноз для пациента (95% ДИ 0,999-1,294,
р=0,05), повышение Д-димера ухудшает прогноз более чем на 16% (95% ДИ 1,07-
1,273, р <0,001), а нарастание уровня СРБ – на 1% (95% ДИ 1,003-1,017, р=0,003).
Для оценки прогностической ценности, созданной нами при исследовании
модели, был выполнен ROC-анализ (receiver operating characteristic), результаты
которого представлены в таблице 32.
На основании полученных при поступлении пациента в стационар
результатов сбора анамнеза, клинико-лабораторных и инструментальных методов
обследования пациентов и при использовании метода бинарной логистической
https://t.me/med1917
83
регрессии нами получена математическая модель вероятности развития летального
исхода среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 в зависимости от варианта
ПВТ. Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность
– 93,0%, чувствительность – 52,2%, специфичность – 97,6%.
Таблица 32 – Итоговые данные ROC-анализа для оценки модели
Чувствительность,
%
Специфичность,
%
Площадь
под кривой,
у.е.
Асимптотический
95%
доверительный
интервал
Оптимальный
порог
классификации,
р
78,3
93,2%
0,917
(0,863;0,971)
0,193
Оценка качества распознавания модели было оценена по установленной
площади под характеристической кривой, согласно принятым научным данным –
при значениях от 0,9 до 1,0 качество модели принято определять как «отличное».
Для полученной нами модели эта площадь под кривой составила более 0,9, что
свидетельствует об «отличном» качестве математической модели (таблица 31). При
анализе ROC-кривой был установлен оптимальный порог классификации р=0,193,
при котором полученная нами модель будет иметь более высокую специфичность
р=93,2% и чувствительность р=78,3%. Эти данные позволяют нам сделать вывод о
достаточной адекватности полученной модели [113] и возможности практического
применения ее с целью прогнозирования развития летального исхода у больных со
среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 при проведении ПВТ
исследуемыми нами препаратами.
Нам удалось вывести формулу расчета вероятности наступления летального
исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при
проведении ПВТ препаратами дексаметазон, олокизумаб, тоцилизумаб и
барицитиниб при COVID-19 – «Способ прогнозирования риска летального исхода
у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении
упреждающей противовоспалительной терапии» (Патент на изобретение
№ 2770357 РФ) (приложение А). Расчет осуществляется путем вычисления
вероятности – значение P по формуле:
https://t.me/med1917
84
Р = 11 + 𝑒 – (– 7,015 + 1,676 × а + 0,155 × b + 0,10 × c + 0,129 × d) × 100 (3)
где Р – значение прогноза исхода среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19
при проведении ПВТ дексаметазон, тоцилизумаб, олокизумаб, барицитиниб;
e – константа, основание натурального логарифма;
a – наличие кислородной поддержки, причем a = 0 – поддержки не требовалось,
1 – инсуффляция О
2
со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2
– высокопоточная оксигеннация, 3 – неинвазивная искусственная вентиляция
легких, 4 – искусственная вентиляция легких;
b – концентрация D-димера в крови в нг/мл;
c – концентрация C-реактивного белка в крови в мг/л;
d – срок от манифестации заболевания в днях.
При P19,3% – вероятность летального исхода пациента определяют как
низкую, а при P19,4% вероятность летального исхода пациента определяют как
высокую.
С целью облегчения использования данного способа и применения данной
формулы в реальной клинической практике нами была разработана и
зарегистрирована программа ЭВМ «Оценка прогноза эффективности
противовоспалительной терапии при COVID-19» (Свидетельство о регистрации
программы ЭВМ № 2022610745 от 01.02.2022) (приложение В). С помощью языка
программирования С# в компьютерной программе применена созданная нами
формула: программа осуществляет расчет вероятности исхода при проведении ПВТ у
пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. Числовое значение
интерпретируется как положительный или отрицательный прогноз в процентном
соотношении: риск менее или равный 19,3% – вероятность летального исхода
пациента трактуется как «хороший» прогноз, более 19,4% – неблагоприятный.
Сформированный нами метод прогнозирования с использованием
логистического регрессионного анализа учитывает лишь 4 основных показателя.
Определив ранее наиболее прогностически значимые факторы, мы посчитали, что
должны быть учтены при прогнозировании и второстепенные для прогноза
https://t.me/med1917
85
показатели. С целью адаптации создаваемой нами программы к изменяемым
внешним условиям, а также с целью исключения влияния неопределенных рисков
нами была предпринята попытка использования искусственного интеллекта в
прогнозировании эффективности ПВТ при COVID-19.
При создании программы «Индекс прогноза эффективности
противовоспалительной терапии при COVID-19» мы использовали метод «Дерево
принятия решений» (нейросеть). Данный метод основан на измерении прироста
информации с использованием энтропии ввиду необходимости расчета результата
эксперимента в условиях неопределенности и риска. Точки времени, когда
возникает необходимость принятия решения, являются узлами выбора, а ветви из
узла выбора – альтернативными решениями. Таким образом, ветви, исходящие из
таких точек, являются альтернативным вариантом развития событий.
Для прогнозирования эффективности ПВТ при среднетяжелом и тяжелом
течении COVID-19 данный способ позволяет учесть вероятные врачебные решения
и их последствия, на основе введенных нами клинико-лабораторных данных,
данных анамнеза и объективного осмотра по каждому конкретному пациенту,
используя некатегориальные признаки с числовым выражением.
Проанализировав 27 установленных нами предикторов (таблица 33),
наиболее важных, по нашим первоначальным представлениям (возраст, пол, ИМТ,
данные лабораторных анализов, объем поражения легких по результатам КТ-
исследования, оценка сопутствующих заболеваний, а также наличия или
отсутствия терапии сопутствующих заболеваний (с учетом степени их
декомпенсации). При анализе исследуемых факторов на основании анализа с
использование программы python наибольшую значимость показали ИМТ, уровень
оксигенации, необходимость в дополнительной кислородной поддержке, уровень
температуры к моменту старта ПВТ, а также уровень СРБ. Наименьшая значимость
установлена по показателям наличия в анамнезе таких сопутствующих
заболеваний как ХОБЛ, СД.
Таблица 33 – Анализ связи предикторов ответа с летальным исходом (расчет на
базе установленных основных пакетов программы python 3.8.10)
https://t.me/med1917
86
Показатель
Коэффициент значимости по программе
Возраст
4,788616145247296
Пол
0,45724740529778096
ИМТ
7,5438599424294756
Объем КТ - поражения
4,712491707380467
SaO2
7,137847782011606
Наличие О2 поддержки
6,952525266175237
Сахарный диабет
0,0690124756223822
ИБС
0,514460020880630031
ХОБЛ
0,0880600318350823
ГБ
0,51309867063547178
Другие хронические значимые заболевания
1,0325690734816738
Лихорадка
7,135652483601763
Антибактериальная терапия в анамнезе
1,5260641860682738
СРБ
7,662614552661676
Гематокрит
5,4850178833419132
Уровень лейкоцитов
4,011339512756632
Уровень гемоглобина
3,830731628142354
Уровень тромбоцитов
6,2779258001920535
Д-димер
3,691922849035666
Терапия сопутствующих заболеваний
0,8926618834712465
Фавипиравир
3,16810353607067
Гидроксихлорохин
0,6429312055614006
Уровень абсолютных нейтрофилов
3,642446994207966
Уровень относительных нейтрофилов
5,3378186493793595
Уровень абсолютных лимфоцитов
2,849346051610247
Уровень относительных лимфоцитов
4,79081010185957
Срок от начала заболевания
4,9648241610421094
Проведен анализ их корреляции с формированием визуализированной
матрицы коэффициентов ранговой корреляции Спирмена и последующим
https://t.me/med1917
87
удалением наиболее сильно коррелирующих признаков. Результаты наглядно
отображены в виде матрицы в приложении Г.
Для оценки качества модели мы разделили пациентов по исходу лечения –
выздоровление (выписка из стационара) и летальный исход, получив соотношение
206 случаев благополучного исхода к 23 случаям летального исхода. Таким
образом, мы объединили результаты и учитывали последствия абсолютно всех
вводимых данных. После введения каждого нового значения факторов программа
вновь и вновь принимала решение об успешности использования каждого из
препаратов (дексаметазон, олокизумаб, барицитиниб и тоцилизумаб) для
рассматриваемого нами пациента и так до тех пор, пока все последствия
результатов не будут определены по всем пунктам и выведен на экран процент
эффективности каждого конкретного препарата из исследованных в проценте
вероятности положительного исхода лечения у конкретного пациента.
Для обучения программы мы произвели разделение группы выздоровевших
пациентов на тренировочную и проверочную выборки с последующим обучением
созданной нами модели на основе логистической регрессии и последующей
проверкой ее на тестовом наборе и выведением оптимального уровня
чувствительности и специфичности. Данная программа «Индекс прогноза
эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» зарегистрирована
(Свидетельство о регистрации программы ЭВМ № 2021668598 от 18.11.2021)
(приложение Б) и является самообучающейся программой, так как позволяет
учитывать вводимые в последующем данные, коррекцию выборки, внося
изменения в формулы принятия решений созданной ранее модели.
Структура основных «ветвей» принятия решения программой с учетом
ранговой классификации, определенной с помощью установленных пакетных
программ представлена в приложении Е.
В созданной программе «Индекс прогноза эффективности
противовоспалительной терапии при COVID-19» среднее значение принимаемых
решений (micro average precision-recall) при обучении многоклассового
классификатора, что соответствует точности программы – составило 0,76 (76%), с
https://t.me/med1917
88
расчетом в рамках установленных основных пакетных программ. При этом
принимаемые решения программой показали свою неравномерность. Подробно
точность принимаемых решений отражена в рисунке 16.
Рисунок 16 – Зависимость точности принимаемых решений
от точности решений в полном классе выборки по каждому из препаратов
у пациентов с COVID-19 при проведении противовоспалительной терапии.
Примечание – Micro-average precision recall – Среднее значение точности
программы 0,76 (76%), средняя точность для препарата олокизумаб – 0,89 (89%),
средняя точность для препарата барицитиниб – 0,87 (87%), средняя точность для
препарата тоцилизумаб – 0,59 (59%), средняя точность для препарата дексаметазон
– 0,65 (65%), iso-fl - коэффициент обучения.
Распределение зависимости точности усредненных решений программы
«Индекс эффективности» при анализе каждого из исследуемых препаратов
представлен на рисунке 17, наглядный расчет осуществлен в основном пакете
программного обеспечения. При этом зависимость окончательных решений
https://t.me/med1917
89
(выбора конкретного препарата с учетом максимального значения), принятых в
рамках программы, от чувствительности отображена на рисунке 18.
Точность принятых решений в полной выборке с учетом проверки составляет
0,76 (76%) при суммарном анализе по всем классам.
Рисунок 17 – График зависимости точности усредненных принятий решений
и ответов программы «Индекс эффективности» по каждому из препаратов
у пациентов с COVID-19 при проведении противовоспалительной терапии
https://t.me/med1917
90
Рисунок 18 – График зависимости окончательных известных решений,
принятых в полной выборке от точности решения программы
Ввиду возможных различий в лекарственном обеспечении стационаров
Российской Федерации мы предприняли попытку создать программу,
позволяющую рассчитать вероятную эффективность препарата дексаметазон и
указывающую на необходимость эскалации ПВТ (при лечении дексаметазоном)
одним из антицитокиновых препаратов в общем, участвующих в первоначальном
формировании модели (олокизумаб, барицитиниб, тоцилизумаб). Данная
программа представляется нам оптимальной с точки зрения назначения
своевременной упреждающей ПВТ и не подразумевает расчета прогноза по
конкретному препарату, кроме дексаметазона.
Мы проанализировали отобранные нами предикторы с точки зрения терапии
дексаметазон/дексаметазон+антицитокиновый препарат, получив матрицу
коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (приложение Д).
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана