Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_211_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
21
может служить прогностическим инструментом для оценки эффективности
проводимой терапии при среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19.
На основании опубликованных мировым сообществом клинических
наблюдений были разработаны критерии оценки тяжести течения COVID-19,
отраженные и во ВМР Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Основным критерием развития течения средней степени тяжести COVID-19 в
первую очередь является развитие вирусной пневмонии, установленной
рентгенологическими методами обследования, а также повышение температуры
тела более 38 С, нарастание ЧДД более 22 в мин., снижение уровня сатурации
ниже 95% на атмосферном воздухе, а также повышение уровня СРБ в
лабораторных анализах выше 10 мг/л [10]. Прогрессивное ухудшение состояния,
нарастание явлений дыхательной недостаточности, требующее дополнительной
кислородной поддержки, изменения сознания, нестабильность гемодинамики,
ухудшение лабораторных показателей свидетельствует о развитии тяжелой формы
COVID-19. Тяжесть течения COVID-19, наличие органной дисфункции, степень
декомпенсации сопутствующей патологии являются определяющими в выборе
препаратов этиотропной и патогенетической терапии, в режимах и дозировке
препаратов для ПВТ. Кроме того, активно изучается возможность использования
клинико-лабораторных и инструментальных показателей для прогноза течения
COVID-19 и для прогноза эффективности проводимой терапии.
Таким образом, мировым сообществом накоплен достаточный опыт по
использованию клинических данных в качестве инструмента прогноза
прогрессирования течения COVID-19, однако отсутствуют данные о возможности
прогнозирования исхода COVID-19 при проведении ПВТ препаратами
дексаметазон, олокизумаб, тоцилизумаб и барицитиниб, что обусловливает
актуальность исследования влияния вариантов ПВТ на прогноз исходов при
среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19.
https://t.me/med1917
22
1.2. Принципы терапии при среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19
и характеристика основных препаратов для противовоспалительной терапии
Проведенные клинические наблюдения и исследования разных стран мира
показали обусловленность прогрессирования заболевания у пациентов со
среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 повышением секреции
провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-
α, GM-CSF и др.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.)
[66]. С данными провоспалительными агентами ассоциировано развитие синдрома
чрезмерного воспаления – цитокинового шторма, который в свою очередь и
обуславливает развитие тяжелых и крайне тяжелых форм COVID-19, и, как
следствие – и способного теоретически способного прогнозировать развитие
летального исхода у больного.
Синдром «повышенного высвобождения цитокинов» («цитокиновый
шторм») [101, 102] в настоящее время определяет основное направление
патогенетической терапии при лечении больных с тяжелым и среденетяжелым
течением COVID-19 – блокирование провоспалительных пептидных молекул, что
рассматривается в качестве упреждающей противовоспалительной терапии, и что
способно привести к минимизации жизнеугрожающих состояний и, как следствие
– снижению частоты развития летальных исходов COVID-19.
С учетом накопившихся данных о течении и механизмах, обуславливающих
прогрессирование COVID-19, с учетом согласия пациента и по решению врачебной
комиссии в клинической практике при развитии «цитокинового шторма»
применяется ряд антицитокиновых препаратов, зачастую назначение происходит
«по жизненным показаниям». К таким препаратам относятся
глюкокортикостероиды (ГКС) – дексаметазон, являющиеся препаратами первой
линии ПВТ, ингибиторы интерлейкина – 6 (ИЛ-6) – олокизумаб, левилимаб,
антагонист рецепторов ИЛ-6 – тоцилизумаб, ингибиторы янус-киназ –
барицитиниб и тофацитиниб.
https://t.me/med1917
23
Дексаметазон является препаратом группы ГКС, метилированное
производное фторпреднизолона [16]. ГКС обладают иммуносупрессивным и
противовоспалительным действием, опосредованно подавляя развитие чрезмерной
воспалительной реакции в организме заболевшего. В опубликованном
исследовании «RECOVERY», результаты которого заставили пересмотреть подход
к дексаметазону в рамках лечения COVID-19 [81], было доказано снижение
смертности пациентов с развитием среднетяжелой и тяжелых форм заболевания,
прогрессирующей дыхательной недостаточностью, обусловив, таким образом,
широкое применение данного препарата в клинической практике. Тем не менее
длительность терапии, доза препарата, вводимая пациенту с учетом возможного
развития побочных эффектов, а также срок старта применения дексаметазона от
момента дебюта заболевания – до сих пор не строго регламентированы, что
приводит к динамическому пересмотру назначений и схем использования ГКС с
учетом профиля пациентов и накапливающегося опыта использования препарата.
Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное
антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1
[20, 109]. Тоцилизумаб способен инактивировать мембранные и растворимые
рецепторы ИЛ-6, непосредственно участвующие в синтезе белков острой фазы
воспалительного ответа, паракринной регуляции, а также в повышении секреции
иммуноглобулинов и активации Т-клеточного звена иммунитета. Данный препарат
изначально зарекомендовал себя крайне положительно в терапии ревматоидного
артрита, а в 2020 году показал себя в качестве потенциального средства
патогенетической терапии в случаях тяжелого течения COVID-19. Эффективность
данного препарата был неоднократно описана сразу несколькими
исследовательскими группами в Китае, а также в мировых клинических
наблюдениях разных стран, в том числе в России [62, 132]. Однако эффективность
применения тоцилизумаба в качестве средства патогенетической терапии COVID-
19 продолжает изучаться и сегодня. По опубликованным ранее данным, в
исследовании «TOCIVID» [135] использование тоцилизумаба показало
достоверное снижение летальности в группе пациентов, получавших терапию
https://t.me/med1917
24
данным препаратом. С другой стороны, результаты исследования «EMPACTА»,
проведенного в США, показали, что использование тоцилизумаба снижает риск
прогрессирования дыхательной недостаточности, а также частоту перевода на
искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) у больных с тяжелым течением COVID-
19 на 44%, однако достоверного снижения летальности в группах сравнения в
исследовании выявлено не было. В проведенных исследованиях других стран,
таких как «RCT-TCZ-COVID», «CORIMUNO», «STOP-COVID», «TOCIBRAS» –
так же не было получено статистически значимого снижения смертности на фоне
использования тоцилизумаба. Таким образом, анализ применения тоцилизумаба
показал противоречивые результаты по его эффективности. Однако изучение
эффективности данного препарата, а также конкретных условий его использования
и сроков оптимального применения продолжается [62].
Олокизумаб – гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным
участком) моноклональное антитело, являющееся изотипом иммуноглобулина
G4/каппа. Данный препарат образовывает комплексы с ИЛ-6 человека селективно,
нейтрализуя эффекты ИЛ-6 [21]. Олокизумаб известен в уже опубликованных
многоцентровых международных исследованиях третьей фазы, где установлена
была его безопасность и эффективность в лечении 2 400 пациентов с
ревматоидным артритом [42]. В доступной литературе нет данных о результатах
проведенных клинических исследованиях олокизумаба именно при лечении
COVID-19. Тем не менее, опубликованные ранее клинические наблюдения в
разных странах на фоне пандемии COVID-19: ретроспективный анализ лечения 610
пациентов в 19 клинических центрах Российской Федерации в 2020 г., указывают
на его потенциальное, пусть и опосредованное положительное влияние на
снижение смертности и доли пациентов, нуждающихся в проведении ИВЛ [42].
Барицитиниб является селективным обратимым ингибитором янус-киназы
(JAK) 1 и 2 фермента, которые обуславливают передачу данных рецепторов
факторов роста, цитокинов системы гемопоэза, а также иммунного
воспалительного ответа. За счет ингибирования JAK 1 и 2, барицитиниб способен
инактивировать транспортер сигнала и активатор транскрипции STAT, тормозя,
https://t.me/med1917
25
таким образом, его фосфорилирование во внутриклеточном сигнальном пути.
В проведенном в Италии ретроспективном обсервационном продольном
многоцентровое исследование была показана достаточная эффективность
применения барицитиниба у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19,
имевшим признаки развития цитокинового шторма [85]. По данным некоторых
публикаций, данный препарат кроме противоспалительного действия способен
ингибировать репликацию вируса за счет блокировки связи вируса с рецепторами
ангиотензинпревращающего фермента (ACE2). Барицитниб теоретически даже
способен ингибировать проникновение вируса в клетку, а также внутриклеточное
сцепление с циклин G-ассоциированной киназой (GAK), регулирующую эндоцитоз
и воздействующую непосредственно на ассоциированную протеинкиназу 1
(AAK1) [82, 96]. К марту 2022 года отсутствовали доступные публикации по
проводимым клиническим исследованиям в условиях пандемиии с применением
барицитиниба. Однако мировым сообществом накапливается опыт применения
данного препарата в реальной клинической практике как средства
патогенетической терапии при лечении среднетяжелой формы COVID-19 в случае
развития клинической картины цитокинового шторма [66, 126].
Кроме барицитиниба, из группы селективных ингибиторов янус-киназ с
положительной стороны зарекомендовал себя тофацитиниб. Согласно
официальной инструкции, показаниями к применению является умеренная или
тяжелая активность ревматоидного артрита у взрослых с неадекватным ответом на
один или несколько базисных противовоспалительных препаратов [72].
Тофацитиниб, согласно опубликованным данным, обладает меньшей
селективностью к JAK2, чем барицитиниб [35]. Несмотря на то, что стимулом к
формированию теории положительной роли тофацитиниба, как препарата ПВТ при
среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19, стали результаты исследования
барицитиниба, в отличие от первого тофацитиниб не обладает способностью
блокировать AP-2-ассоциированную протеинкиназу 1 и циклин-G-
ассоциированную киназу, которые отвечают за эндоцитоз вируса SARS-CoV-2 [97].
В опубликованных результатах исследования по эффективности тофацитиниба у
https://t.me/med1917
26
госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 (STOP-COVID) в ходе
многоцентрового рандомизированного исследования [136] было обнаружено, что
имел место значительно более низкий риск смерти и прогрессирования
дыхательной недостаточности в группе, получавшей тофацитиниб в дополнение к
проводимой этиотропной терапии ремдесивиром и глюкокортикоидами и не
нуждавшихся в дополнительной кислородной поддержке, либо получавших ее
только через устройства с низким потоком увлажненного О
2
к моменту назначения
тофацитиниба.
В рандомизированном двойном слепом исследовании CORONA,
проводившемся в 12 российских центрах, в том числе перепрофилированной
клинике Первого Московского государственного медицинского университета
им. Сеченова [74], была доказана эффективность такого препарата как левилимаб
в отношении терапии среднетяжелой и тяжелой COVID-19. Данный препарат
является ингибитором ИЛ-6 российского производства, который первоначально
разрабатывался для лечения ревматоидного артрита, но с учетом необходимости
поиска новых препаратов терапии COVID-19 в условиях пандемии и проведенных
клинических исследований рекомендован в качестве терапии среднетяжелой и
тяжелой форм COVID-19 как средство патогенетического лечения.
Таким образом, понимание основных патогенетических механизмов
развития жизнеугрожающих состояний при среднетяжелом и тяжелом течении
COVID-19 и знания о механизмах действия и точках приложения описанных выше
фармакоагентов для патогенетической терапии, дают возможность мировому
научному сообществу выбрать наиболее эффективные группы препаратов для
патогенетического лечения COVID-19, но требующих дополнительного изучения с
целью поиска оптимального выбора в зависимости от клинической ситуации и
профиля пациента. В связи с этим становится особенно значимым проведение
оценки сравнительной эффективности указанных препаратов у сопоставимых по
полу, возрасту, профилю сопутствующей патологии пациентов при среднетяжелом
и тяжелом течении COVID-19, а также прогнозирование исходов в условиях
реальной клинической практики.
https://t.me/med1917
27
1.3. Прогнозирование исходов заболевания и эффективности лечения
при COVID-19
За период пандемии коллегами из разных стран созданы несколько методов
прогнозирования течения и эффективности проводимой терапии при COVID-19.
Разработана методика применения лабораторной индексной модели в
стратификации риска пациентов с COVID-19 [46] в Китае [66]. Данная методика
включает определение последовательных этапов: S1 – сбор данных, S2 –
классификация пациентов, S3 – лабораторные исследования, S4 – прогнозирование
с помощью многофакторного логистического регрессионного метода. Изобретение
направлено на получение прогноза на основе использования сведений о количестве
эритроцитов, СРБ и объема тромбоцитов.
Опубликованы данные о патентовании биоинформационного метода и
устройства для скрининга лекарственных препаратов-кандидатов в терапию
COVID-19 [45]. Скрининг в данном изобретении осуществляется на основе
получения информации о структурном сходстве между лекарствами и
аналогичности последовательностей между вирусами. Надо отметить, что в рамках
настоящего изобретения авторами планируется создание с последующим
пополнением гетерогенной сети, основанной на сходстве последовательностей
вирусов и лекарств и облегчающей врачу принятие решение о выборе препарата
этиотропной терапии вирусной инфекции.
Известен и внедрен в практику в 2021 году способ оценки риска развития
тяжелой формы COVID-19, также созданный в России. Для оценки рисков этим
способом осуществляют забор биологического материала, выделение геномной
дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) с последующим генотипированием
аллелей гена HLA-A и прогнозирование по результатам генотипирования риска
развития тяжелой формы COVID-19 [48]. По результатам генотипирования
определяют наличие аллелей HLA-A×01:01, HLA-A×02:01 и HLA-A×03:01.
Прогнозируют высокий риск развития тяжелой формы COVID-19 при выявлении
https://t.me/med1917
28
гомозиготности по аллели HLA-A×01:01, низкий риск – при выявлении
гомозиготности по аллелям HLA-A×02:01 или HLA-A×03:01 или гетерозиготности
с парой аллелей HLA-A×02:01, HLA-A×03:01.
Разработан способ прогнозирования течения пневмонии при COVID-19 на
основании сопоставления результатов УЗИ И КТ легких – патент RU2736341
[47, 66]. В рамках данного способа выполняют УЗИ и КТ легких с интервалом не
более 24 часов с последующим определением степени тяжести поражения легочной
ткани (SУЗИ) и (SКТ). Ультразвуковое сканирование легких для сохранения
информативности способа должно проводиться по 20-ти или 16-ти зонам. В ходе
исследования выявляются зоны с выраженными интерстициальными изменениями
и/или консолидациями, при этом интерстициальные изменения определяют при
наличии двух и более сливающихся между собой В-линий и/или одной или более
не сливающихся между собой В-линий, эхогенность которых равна или
превосходит эхогенность плевральной линии и имеет толщину более 3 мм у места
отхождения от плевральной линии. С учетом полученных данных определяют
площадь поражения по формуле:
S = n / N × 100 (1)
где S – площадь поражения легочной ткани (в %);
n – число зон с выявленными изменениями;
N – общее число зон, на которое были разделены легкие при УЗИ [47].
Оценка степени тяжести производится следующим образом: при поражении
до 25% площади легких определяют «1» степень; от 25 до 50% определяют «2»
степень; от 50 до 75% определяют «3» степень; от 75 до 100% определяют «4»
степень. Затем сопоставляют значения SУЗИ и SКТ. В случае SУЗИ > SКТ, имеет
место высокая вероятность развития отрицательной динамики течения НКИ в
течение 2-5 суток после выполнения УЗИ и КТ. Если SУЗИ < SКТ, прогнозируют
положительную динамику течения НКИ в течение 2-5 суток после выполнения
https://t.me/med1917
29
УЗИ и КТ. Если SУЗИ = SКТ, вероятнее всего будет иметь место отсутствие
значимой динамики в течение 2-5 суток после проведенных исследований.
Таким образом, к настоящему времени отсутствуют способы
прогноза исхода противовоспалительной терапии COVID-19, как
ведущего направления патогенетического лечения, а также способы, позволяющие
провести сравнительный анализ эффективности терапии антицитокиновыми
препаратами.
1.4. Прогностическая значимость клинико-лабораторных показателей
при COVID-19
Список предикторов неблагоприятного течения COVID-19 рассматривался
многими специалистами с начала развития пандемии. Вопрос включения пола и
возраста в список неблагоприятных предикторов течения COVID-19 обсуждается
мировым сообществом до настоящего времени. Около 78% случаев
среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19, по данным разных источников,
было диагностировано у лиц в возрасте от 30 до 69 лет. По результатам
исследования «The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology
Team (NCPERET)», вирус SARC-CoV-2 практически одинаково способен поражать
и мужчин, и женщин (соотношение заболевших лиц мужского и женского пола
составляет 1,06:1) [13], но при этом многие источники публикуют данные о более
высоком уровне летальности среди мужчин в разных странах мира.
В России один из самых масштабных анализов факторов неблагоприятного
исхода и смертности от COVID-19 опубликован в результатах проведенного
многоцентрового исследования Евразийской Ассоциации терапевтов «Регистр
Актив-2», в который было включено 5 808 пациентов. Средний возраст больных
составил 63,4 лет, из них женщины – 53,6% со средним возрастом 59 лет и мужчины
– 46,4% со средним возрастом 57 лет. Согласно полученной статистике, мужской
пол увеличивал риск смерти в 1,5 раза [116]. Имеются опубликованные данные о
том, что скорость продукции фермента ACE2 и его геном находится под
https://t.me/med1917
30
эпигенетическим контролем [105]. В исследовании «Corley and Ndhlovu» (2020)
[92] показано, что активность гена ACE2 непосредственно связана с возрастом и
полом. По данным Zill Р. и соавт. возраст пациентов напрямую коррелировал с
гипометилированием гена ACE2 легочной ткани [105], а мужской пол
демонстрировал лишь тенденцию к гипометилированию [105]. У детей же ген ACE
2 в легких, ротовой полости и других органах гиперметилирован и, как следствие,
практически подавлен [106]. Подобные результаты дают возможность полагать,
что старение и, в какой-то степени, мужской пол теоретически можно
ассоциировать с повышенным риском смерти и более тяжелого течения
заболевания в случае заражения SARS-CoV-2, тем не менее, данных о
прогностическом влиянии на исход ПВТ в литературе не описано.
Разнятся статистические данные об этническом влиянии на степень тяжести
течения заболевания. Сочетание демографических, географических и социальных
данных дает различную картину в разных странах. Так, в США по анализу,
проведенному Washington Post, негроидное население почти в 3 раза чаще
заболевает COVID-19, при этом уровень смертности в сравнении с округами, где
преобладает белое население выше в 6 раз. National Health Service (NHS) England в
апреле 2020 года в своем докладе официально опубликовала данные о количестве
зарегистрированных случаев смерти в больницах, разбив их по этническим
группам и подтвердив неравенство смертности в каждой из выделенных групп.
Среди группы чернокожих Карибского бассейна, а также арабского населения в
Англии уровень внутрибольничной смертности оказался почти в 3 раза выше, чем
среди белого британского населения. При этом летальные исходы
регистрировались в более молодом возрасте, чем у белокожего населения. При
определении соотношения смертности на душу населения в Англии получили
данные о существенном различии в зависимости от этнической принадлежности:
3,7 у чернокожих африканцев, 2,9 у пакистанцев, 1,8 у чернокожих карибцев, при
этом 0,5 для белой ирландской группы, с учетом возрастного профиля [133]. Тем
не менее, вопросы этнического влияния на заболеваемость и степень тяжести
течения остается открытыми, так как при анализах сложно подобрать сходные по
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана