Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_211_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
101
Следует также отметить, что имели место случаи принятия врачами решения
в пользу препарата, не соответствующего оптимальному прогнозу программы
ЭВМ, но в случае возникновения потребности в повторном введении препарата при
динамическом наблюдении за пациентом выбор врачебной тактики в 73,4 %
случаев совпадал с прогнозом «Индекса прогноза эффективности
противовоспалительной терапии при COVID-19».
В современных условиях на врачебную тактику зачастую влияет наличие
препарата, а также противопоказаний к его использованию у конкретного
пациента, что, безусловно, вносит свой вклад в коррекцию терапии и не может быть
учтено в математических методах прогнозирования.
Резюме. Результаты проспективного исследования по оценке эффективности
методов прогнозирования у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением
COVID-19 отражают необходимость более полного анализа вакцинированных
пациентов, ввиду низкого уровня прогностической значимости в отношении них у
созданных моделей. Удовлетворительное качество принимаемых решений в ходе
апробации показали дексаметазон и барицитиниб в программе ЭВМ «Индекс
прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19»,
созданной с использованием нейросети, тоцилизумаб и олокизумаб требует
дальнейшего изучения и усовершенствования по причине быстро меняющихся
характеристик вируса и терапевтических подходов.
Метод дерева принятия решения (нейросеть) представляется более
универсальным средством прогнозирования эффективности проведения ПВТ у
пациентов с COVID-19 ввиду удовлетворительного качества принимаемых
решений с учетом новых факторов, а также учитывая возможность ее повторного
обучения, и являются более универсальным средством формирования алгоритмов
принятия решений в изменяемых условиях пандемии, чем множественный
регрессионный анализ.
https://t.me/med1917
102
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами проведено исследование, состоявшее из двух частей: ретроспективное
и проспективное. Ретроспективный этап включал анализ законченных случаев с
использованием архивной документации СПб ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн».
Проспективное исследование выполнено с целью апробации разработанных
методов прогнозирования, с учетом требований ЛЭК, критериев
включения/невключения.
Целью настоящей работы было сравнение эффективности различных
вариантов ПВТ у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 для
прогнозирования исхода заболевания и выбора оптимальных схем
патогенетического лечения. В исследование было включено 229 пациентов,
госпитализированных в СПб ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн» с начала пандемии
по сентябрь 2021 года, и 108 пациентов, госпитализированных с 5 октября 2021 по
19 ноября 2021 года.
Нами был проведен ретроспективный анализ 229 законченных случаев
среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19, где в ходе лечения в терапии были
использованы препараты дексаметазон, тоцилизумаб, олокизумаб и барицитиниб.
На основании анализа получены данные, что в группе с летальным исходом
COVID-19 при проведении ПВТ преобладали лица мужского пола (73,9%), при
этом возраст сравниваемых по исходу групп не имел значимых статистически
отличий (р=0,096). Такие факторы как пол и возраст ранее в мировой литературе
были включены в предикторы развития риска наступления более тяжелых форм
течения COVID-19 исследователями из Англии, Китая [13, 90, 113]. Однако,
статистический анализ, полученный на основании проведенного нами анализа,
указывает на то, что сам по себе возраст (р=0,128) и гендерная принадлежность
(р=0,101) не оказывали достоверного влияния на исход COVID-19 при проведении
ПВТ препаратами дексаметазон, олокизумаб, тоцилизумаб и барицитиниб, что
указывает о возможности преодоления рисков более тяжелого течения COVID-19
при применении указанных противовоспалительных препаратов.
https://t.me/med1917
103
Дискутабельным является срок старта противовоспалительного лечения
ГКС, а также препаратами тоцилизумаб, олокизумаб и барицитиниб. Частично это
обусловлено смазанностью клинической картины на ранних этапах заболевания,
что затрудняет первичную постановку диагноза, и, как следствие, обуславливает
необходимость лечащего врача ориентироваться на динамику состояния больного
с целью решения вопроса о выборе конкретного препарата ПВТ. Данные о сроках
начала ПВТ противоречивы. Так, по опубликованным данным ретроспективного
обсервационного анализа 1806 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19
назначение ГКС пациентам в наиболее ранние сроки с уровнем СРБ≥20 мг/дл было
ассоциировано со снижением смертности и уменьшением частоты перевода на
ИВЛ (ОР 0,23; 95% ДИ 0,08–0,70) в данной группе пациентов в то время как при у
пациентов с уровнем CРБ<10 мг/дл наоборот, имело место увеличение риска
наступления неблагоприятного исхода или ИВЛ (OР 2,64; 95% ДИ 1,39–5,03) [108].
В доступной литературе отсутствуют опубликованные исследования по
сравнению эффективности препаратов тоцилизумаб, олокизумаб и барицитиниб
при различных сроках начала ПВТ. Согласно проведенному нами исследованию,
время старта ПВТ от появления первых клинических симптомов COVID-19 следует
рассматривать как прогностически значимый фактор на исход лечения (р=0,027),
что свидетельствует о преимуществах проведения ПВТ в более ранние сроки.
Учитывая, что в доступных публикациях мы не встретили данные о преимуществах
более ранней ПВТ, полученные нами результаты следует рассматривать как
доказательные рекомендации по ведению пациентов с тяжелыми и
среднетяжелыми формами COVID-19. Кроме того, дополнительным
доказательством о преимуществах ранней ПВТ, является результаты выполненного
нами регрессионного анализа, где были получены данные, что отсроченная ПВТ
повышает риск наступления смерти для пациента на 13% (95% ДИ 0,999-1,294,
р=0,05).
В пользу раннего начала ПВТ при среднетяжелом и тяжелом течении
COVID-19 также говорят и полученные нами данные о прогрессивном нарастании
риска неблагоприятного исхода в случае необходимости увеличения О
2
-
https://t.me/med1917
104
поддержки. Так, среди пациентов группы «летального исхода» большая часть
нуждалась в значимой О
2
-поддержке к моменту старта ПВТ препаратами
дексаметазон, олокизумаб, барицитиниб и тоцилизумаб: на ВПТЧ к моменту старта
ПВТ находились 39,1% в группе с летальным исходом, 43,5% получали
инсуффляцию О
2
через носовые канюли, 13% находились на НИВЛ. В то же время
в группе с исходом «выздоровление» 42,7% пациентов не имели явлений ДН,
требующих кислородной поддержки, 49,5% получали инсуффляцию О
2
через
носовые канюли и только 5,3% пациентов были переведены на ВПТЧ, а 2,4% на
НИВЛ. Данные проведенного нами множественного регрессионного анализа
указывают, что прогрессивное увеличение О
2
-поддержки ассоциировано с
повышением риска наступления смерти в 5,3 раза (переход от инсуффляции О
2
через носовые канюли с потоком до 15 л/мин к ВПТЧ, переход от ВПТЧ к НИВЛ и
от НИВЛ до ИВЛ, соответственно). Таким образом, начатая ПВТ у пациента со
среднетяжелым течением COVID-19 на уровне инсуффляции О
2
через носовые
канюли с потоком до 15 л/мин представляется более успешной, чем у пациента,
нуждающегося в ВПТЧ, в 5,3 раза при прочих равных условиях.
С учетом имеющейся на сегодня опубликованной информации и
клинического опыта, КТ остается ведущим методом диагностики объема
поражения легких и прогноза COVID-19[31, 113]. Результаты проведенного нами
исследования показали, что сравниваемые по исходу COVID-19 при проведении
ПВТ группы значимо различались по объему поражения легочной ткани,
установленному по результатам КТ к началу терапии антицитокиновыми
препаратами (р=0,004). Тем не менее, КТ-объем повреждения легочной ткани,
согласно результатам нашего исследования, представляется значимым, но не
определяющим фактором исхода среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19
при проведении ПВТ. Особо обращает на себя внимание пациенты с КТ-2- и КТ-
3-объемами повреждений легких: с учетом того, что данные показатели
встречались в обеих сравниваемых по исходу заболевания группах, становится
очевидной необходимость сопоставления полученной на КТ информации с
другими прогностическими факторами и необходимость комплексной оценки
https://t.me/med1917
105
клинико-лабораторных и инструментальных данных для оценки прогноза исхода
COVID-19 при проведении ПВТ.
В ходе проведенного нами исследования получены данные о возможности
использовать некоторые лабораторные показатели в качестве предикторов
прогноза эффективности ПВТ при COVID-19. Так, в группе пациентов с
неблагоприятным исходом перед проведением ПВТ выявлены достоверно более
высокие значения СРБ (р=0,03), лейкоцитов (р=0,0002), достоверные отличия по
абсолютному и относительному нейтрофилезу (р<0,0001), при более низком
уровне абсолютных и относительных лимфоцитов (р=0,007 и р=0,00002).
Полученные в ходе проведенного нами исследования данные соответствуют
опубликованному ранее опубликованному метаанализу Китайских исследователей
(включено 43 исследования с участием 3600 пациентов с COVID-19 разной степени
тяжести). Согласно проведенному метаанализу, было установлено, что повышение
уровня количества лейкоцитов, лимфопения, нейтрофиллез, повышение уровня
СРБ в анализах крови ассоциированы с более тяжелым течением коронавирусной
инфекции [89].
Однако, полученные нами результаты по субанализу в подгруппах в
зависимости от применяемых препаратов ПВТ были выявлены достоверно более
высокий уровень СРБ и Д-димера, уровень лейкоцитов в подгруппах тоцилизумаба
и олокизумаба. Данный факт, вероятнее всего, обусловлен тем, что тоцилизумаб и
олокизумаб заведомо применялись при более тяжелом течении, чем дексаметазон
и барицитиниб, несмотря на алгоритмы, указанные в ВМ МЗ РФ[10].
У обследуемых нами пациентов имела место большая частота встречаемости
ИБС, ГБ, СД2, что соответствует опубликованным данным регистра Актив-2 в 2021
г. [26]. Кроме того, в рамках этих же исследований установлено, что
полиморбидность непосредственно ассоциирована с риском наступления смерти.
Особенно значимо наличие у больного в анамнезе сочетанной сопутствующей
патологии: артериальной гипертензии + ХСН+ СД+ ожирение, артериальная
гипертензия + ИБС + ХСН+ СД, а также наличие в анамнезе артериальной
гипертензии в сочетании с ИБС, ХСН, ожирением.
https://t.me/med1917
106
В нашем исследовании получены данные, что ИБС и ГБ с учетом
встречаемости следует рассматривать как значимые предикторы неблагоприятного
исхода среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 при проведении ПВТ
(р=0,022 и р<0,0001, соответственно).
Опубликованные ранее данные международных экспертов указывают, что
СД2 является фактором риска развития более тяжелого течения COVID-19 [26, 28].
Полученные нами данные указывают, что частота встречаемости СД2 в группах с
различным исходом отличалась недостоверно (р=0,74), что указывает на
отсутствие в нашем исследовании значимого влияния СД2 на исход
среднетяжелого и тяжелого течения коронавирусной инфекции при проведении
ПВТ.
Наличие в анамнезе других сопутствующих заболеваний требует
дальнейшего изучения, так как статистический анализ заставляет учитывать
показатель в качестве предиктора неблагоприятного исхода COVID-19 при
проведении ПВТ (р=0,025). Тем не менее в нашем исследовании систематизировать
встречающиеся единичные нозологии разного медицинского профиля
представлялось затруднительным.
Проведенный нами в ходе работы статистический анализ показал, что
наличие в анамнезе адекватной терапии ИБС, ГБ, СД2 повышает шансы
выздоровления пациента со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 при
проведении ПВТ (р=0,0270). Однако анализ влияния на прогноз плановой терапии
сопутствующей патологии у пациентов с COVID-19 требует более глубокого
изучения. Согласно накопленным данным мирового научного сообщества,
применение у пациентов с COVID-19 и ИБС статинов, ингибиторов-ангиотензин-
превращающего фермента, бета-адреноблокаторов ассоциировано со снижением
риска летального исхода, также как и у пациентов с COVID-19 и фибрилляцией
предсердий использование антикоагулянтов [5]. Влияние сахароснижающей
терапии у пациентов с COVID-19 и СД2 требует дальнейшего изучения. Согласно
данным регистра АКТИВ-2, с повышением риска летального исхода ассоциирован
прием спиронолактона, а также ингаляционных ГКС у пациентов ХОБЛ [5]. Тем не
https://t.me/med1917
107
менее, анализа взаимного влияния данных препаратов и влияния их на
эффективность ПВТ с применением дексаметазона, тоцилизумаба, олокизумаба и
барицитиниба при COVID-19 в мировой литературе не представлено.
Вопрос влияния других значимых хронических заболеваний у пациентов с
COVID-19 остается открытым и будет требовать анализа в будущем с учетом
возможного вклада гематологических, урологических, гинекологических и
онкологических заболеваний как в динамику течения COVID-19, так и в
эффективность проводимой терапии исследуемыми нами препаратами.
В ходе проведенного нами исследования установлено положительное
влияние сопутствующей антибактериальной терапии в случае выявления к ней
показаний (р=0,02). Однако проведенный анализ не позволяет рассматривать
данный фактор в качестве предиктора исхода COVID-19 (р=0,075). Вероятнее
всего, результаты анализа указывают на повышение шансов к выздоровлению у
пациентов, кому проводилась антибактериальная терапия по поводу
присоединения бактериальной пневмонии, которая сама по себе является
жизнеугрожающим состоянием.
Все выявленные нами показатели были проанализированы статистически,
что позволило определить наиболее значимые предикторы и использовать их в
последствии для создания модели, позволяющей осуществлять прогноз исхода
среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 при проведении ПВТ препаратами
дексаметазон, олокизумаб, барицитиниб и тоцилизумаб.
В ходе проспективного исследования мы выполняли расчет риска
наступления летального исхода и прогностической эффективности препаратов для
ПВТ в день старта терапии с применением имеющихся в клинической практике
препаратов (дексаметазон, олокизумаб, барицитиниб, тоцилизумаб), с учетом
анамнеза, клинико-лабораторных данных, объективного статуса пациента и уровня
О
2
-поддержки на момент их назначения. В дальнейшем расчетный прогноз (на
момент включения в исследование) был сопоставлен с реальным исходом
заболевания, а также выбранным лечащим врачом препаратом для проведения
ПВТ. При оценке эффективности разработанной нами программы для ЭВМ
https://t.me/med1917
108
«Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-
19» была проведена оценка соответствия принимаемых программой решений по
каждому из исследуемых препаратов.
При анализе подходов по ведению пациентов с COVID-19 обратило
внимание изменение некоторых позиций в лечении с учетом новых версий ВМ МЗ
РФ [10], в том числе к дозам используемых в лечении препаратов, появление новых
препаратов для ПВТ. Так, при сравнении групп ретроспективного и
проспективного исследований выявлено, что в проспективном этапе исследования
55,6% пациентов получали дексаметазон ввиду изменившихся критериев его
использования при COVID-19 (против 35,8% в ретроспективной группе);
значительно уменьшилось использование барицитиниба (20,96% получали
препарат в ретроспективном исследовании, в проспективном – 11,1%),
уменьшилась частота использования олокизумаба в группе апробации – 5,6%
против 30,6%, соответственно).
В группу ретроспективного анализа вошли пациенты, госпитализированные
в период от начала пандемии COVID-19 до сентября 2021 года. Необходимо
отметить, что Временные методические рекомендации МЗ РФ, начиная с их 4
пересмотра, регламентировали применение антицитокиновых препаратов: сначала
тоцилизумаба, в дальнейшем, по мере приобретения клинического мирового
опыта, в более поздних версиях рекомендаций были включены обновления по
применению дексаметазона, олокизумаба и барицитиниба [10].
Необходимость придерживаться актуальных рекомендаций существенно
затруднила анализ эффективности применяемых антицитокиновых препаратов в
подгруппах в зависимости от тяжести течения COVID-19. Так, наибольшую
эффективность при среднетяжелом течении COVID-19 в нашем исследовании
показали барицитиниб и олокизумаб. Это позволяет считать их оптимальными
препаратами ПВТ у пациентов со среднетяжелым вариантом течения COVID-19.
При этом влияние на исход при среднетяжелом течении COVID-19 барицитиниба
и олокизумаба сопоставимо между собой (р=0,54). Однако, статистический анализ
по эффективности различных вариантов ПВТ при среднетяжелом течении COVID-
https://t.me/med1917
109
19 не выявил достоверных различий при сравнении барицитиниба и дексаметазона
(р=1,0), олокизумаба и дексаметазона (р=0,48). При этом обращает внимание, что
дексаметазон в качестве монотерапии применялся в основном при среднетяжелом
течении COVID-19, где его эффективность составила лишь 52,6% и требовала при
неэффективности эскалации терапии в дальнейшем.
У пациентов с тяжелым течением COVID-19 использование в качестве
препарата ПВТ тоцилизумаба существенно повлияло на снижение летальности при
сравнении с другими антицитокиновыми препаратами, которые применялись для
ПВТ: достоверные различия получены при сравнении тоцилизумаба с
олокизумабом (р=0,0012), барицитинибом (р<0,0001) и дексаметазоном (р<0,0001).
Кроме того, детальный анализ показал, что тоцилизумаб использовался у заведомо
более тяжелых пациентов по профилю сопутствующей патологии и степени
дыхательной недостаточности.
Влияние на исход заболевания при тяжелом течении COVID-19
барицитиниба, олокизумаба и дексаметазона сопоставимо между собой (р>0,05).
Несмотря на то, что барицитиниб, согласно Временным рекомендациям и
нормативным документам, изданным за весь период пандемии не рекомендован
для применения при тяжелом течении COVID-19, применение данного препарата
могло встречаться у пациентов в начале пандемии, учитывая отсутствие на тот
момент достаточного опыта по его применению и, как правило, через решение
врачебной комиссии с согласия пациентов. При этом препарат назначался, как
правило, по жизненным показаниям ввиду неэффективности предшествующей
терапии.
Изменение подхода терапии на основании накопленного клинического
опыта, данных о патогенезе заболевания привело к существенным изменением в
точности «классических» методов прогнозирования и необходимости поиска
новых методов прогноза. С учетом результатов апробации, складывается
впечатление о том, что множественный регрессионный анализ требует
совершенствования математической модели пациента ввиду снижения
чувствительности метода при апробации в ходе проспективного исследования, при
https://t.me/med1917
110
этом метод прогнозирования, основанный на нейросети, представляется более
перспективным и информативным даже в изменившихся условиях апробации.
В ходе проведенного нами анализа на 1 (ретроспективном) этапе
исследования разработаны два способа прогнозирования исхода среднетяжелого и
тяжелого течения COVID-19 при проведении ПВТ препаратами дексаметазон,
олокизумаб, барицитиниб и тоцилизумаб.
Разработанный нами и запатентованный в 2021 году «Способ прогноза риска
летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19
при проведении упреждающей ПВТ» и разработанная на его основе программа для
ЭВМ «Оценка прогноза эффективности противовоспалительной терапии при
COVID-19» при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 93,0%.
При анализе чувствительности и специфичности «Способа прогноза риска
летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19
при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» в проспективном
исследовании показала еще большую специфичность – 95%, чувствительность
метода оказалась несколько ниже.
В 2019 г. Китайскими авторами опубликована информация о создании и
патентовании программы DDC19 с использованием нейросети «Методика
применения лабораторной индексной модели в стратификации риска пациента с
COVID-19» [75]. Данная программа с точностью 0,71% позволяет прогнозировать
степень тяжести заболевания у пациента, но не учитывает возможность как самого
факта дополнения этиотропной терапии патогенетическим лечением, так и не
учитывает в прогнозе конкретных антицитокиновых препаратов. Разработанная в
ходе нашего исследования программа для ЭВМ «Индекс прогноза эффективности
противовоспалительной терапии при COVID-19», показывает суммарную точность
принимаемых решений по выбору оптимального препарата для проведения ПВТ
76%; при более же подробном анализе выявлена неравномерность точности
принимаемых решений в отношении исследуемых препаратов: олокизумаб – 89%,
барицитиниб – 87%, тоцилизумаб – 59% и дексаметазон – 65%. При этом качество
принимаемых решений при ROC-анализе в проспективном исследовании по шкале
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана