Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_211_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
71
Резюме. Применение тоцилизумаба достоверно значимо влияло на снижение
летальности по сравнению с другими исследуемыми пациентами, при этом
значимость влияния на исход ПВТ барицитиниба и олокизумаба сопоставимы
между собой. При этом тоцилизумаб использовался в группах заведомо более
тяжелых пациентов по профилю сопутствующей патологии.
Анализ влияния на летальный исход сопутствующей патологии в зависимости
от варианта ПВТ показал, что в группах с тоцилизумабом и олокизумабом имела
место большая частота встречаемости ИБС, ГБ и СД, что позволяет рассматривать их
в качестве значимых предикторов неблагоприятного исхода ПВТ.
Следует также отметить, что значительное влияние на назначение
антицитокиновых препаратов оказывала эволюция международного и
отечественного клинического опыта, отражавшаяся в динамичном пересмотре
критериев назначения препаратов в соответствии с публикуемыми научным
сообществом данными, отраженными, в частности, во ВМР МЗ, что, вероятно,
также может затруднять корректный сравнительный анализ исходов заболевания в
зависимости от тяжести течения COVID-19 и варианта ПВТ.
3.4. Прогнозирование исхода COVID-19 в зависимости от варианта
противовоспалительной терапии и профиля пациентов
При сравнительном анализе лабораторных показателей в подгруппах по
применению различных препаратов ПВТ установлено, что исходно достоверно
больший уровень СРБ имел место у пациентов при назначении тоцилизумаба
и олокизумаба (р=0,0004 и р=0,009).
При этом полный анализ по всем подгруппам препаратов представлен на
рисунке 13 и в таблице 22.
https://t.me/med1917
72
Рисунок 13 – Распределение пациентов в зависимости от исходного уровня
С-реактивного белка и варианта противовоспалительной терапии
Примечание – ось ординат – группы по препарату противовоспалительной
терапии (0 – дексаметазон; 1 – тоцилизумаб; 2 – барицитиниб; 3 – олокизумаб);
ось абсцисс – уровень С-реактивного белка, мг/л.
Таблица 22 – Сравнение исходных значений уровня С-реактивного белка в
зависимости от варианта противовоспалительной терапии
Препарат
Дексаметазон
R:95,012
Тоцилизумаб
R:152,41
Барицитиниб
R:105,73
Олокизумаб
R:129,27
0
–
0,000364
1,000000
0,008905
1
0,000364
–
0,016407
0,682194
2
1,000000
0,016407
–
0,347596
3
0,008905
0,682194
0,347596
–
Примечание – 0 – дексаметазон; 1 – тоцилизумаб; 2 – барицитиниб; 3 – олокизумаб; Критерий
Краскелла-Уоллиса, множественные сравнения (p=0,0001).
При анализе исходного уровня Д-димера в зависимости от варианта ПВТ
(таблица 23) получены данные, что наибольший уровень Д-димера отмечался
https://t.me/med1917
73
в подгруппе пациентов, получавших тоцилизумаб (0,93 нг/л), в остальных
подгруппах медиана уровня Д-димера к началу терапии отличалась между собой
незначительно (0,5 нг/л в группе дексаметазона, 0,52 нг/л в группе барицитиниба и
0,54 нг/л у пациентов, получавших олокизумаб), что указывает на вероятно более
легкое течение COVID-19 у пациентов, получивших терапию этими препаратами в
сравнении с подгруппой тоцилизумаба. Таким образом, исходя из проведенного
анализа Д-димер представлется важным прогностическим фактором наступления
неблагоприятного исхода COVID-19 при проведении ПВТ исследуемыми
препаратами.
Таблица 23 – Сравнение исходных значений уровня Д-димера в зависимости
от варианта противовоспалительной терапии
Препарат
Число
пациентов
Средние
значения
Д-димера (мг/л)
Стандартное
отклонение
Минимальное
Максимальное
Q25
Медиана
Q75
Дексаметазон
82
0,89
1,12
0,10
6,95
0,33
0,50
0,95
Тоцилизумаб
29
5,48
10,90
0,27
35,20
0,38
0,93
2,32
Барицитиниб
48
0,83
1,10
0,19
6,49
0,39
0,52
0,88
Олокизумаб
70
2,30
5,10
0,00
35,20
0,36
0,54
1,02
Всего по препаратам
229
1,89
5,33
0,00
35,20
0,34
0,55
1,02
Существенные различия были выявлены при сравнении подгрупп пациентов
по уровню лейкоцитов в зависимости от варианта ПВТ. Так, уровень лейкоцитов
был наибольшим в подгруппе, получавшей терапию тоцилизумабом, наименьшим
– в подгруппе с дексаметазоном. Данный показатель требует более подробного
изучения ввиду множества гипотетически возможных причин повышения данного
показателя (присоединение бактериальной инфекции, лейкоцитоз на фоне
предшествующей терапии ГКС и т.д.).
Подробный анализ значений уровня лейкоцитов в подгруппах в зависимости
от варианта ПВТ при среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19 приведен на в
таблице 24. Согласно этим данным, наименьший уровень лейкоцитов был в группе
барицитиниба (4,5×10^9/л).
https://t.me/med1917
74
Анализ лейкоцитарной формулы показал, что выраженность лимфопении (по
уровню абсолютного числа лимфоцитов) была сопоставимой независимо от
варианта ПВТ.
Таблица 24 – Сравнение исходных значений уровня лейкоцитов в зависимости
от варианта противовоспалительной терапии
Препарат
Число пациентов
Средние значения
уровня лейкоцитов
(10×9/л)
Стандартное
отклонение
Min
Max
Q25
Медиана
Q75
Дексаметазон
82
5,80
3,15
0,00
16,40
3,50
5,10
7,10
Тоцилизумаб
29
10,61
4,24
4,00
21,50
6,90
11,30
13,10
Барицитиниб
48
5,36
2,97
0,00
17,50
3,25
4,55
7,05
Олокизумаб
70
6,87
3,30
1,60
19,20
4,70
6,15
8,40
Всего по препаратам
229
6,64
3,67
0,00
21,50
4,20
5,50
8,20
В среднем уровень абсолютного числа лимфоцитов составил 1,09×10^9/л в
подгруппе барицитиниба и 1,19×10^9/л в подгруппе олокизумаба, 1,1×10^9/л в
подгруппе дексаметазона и 1,04×10^9/л у тоцилизумаба, при этом минимальное
значение данного показателя отмечено в группе тоцилизумаба, максимальное – в
группе пациентов, получавших терапию олокизумабом. Медиана уровня
абсолютного числа лимфоцитов при этом была максимальной и одинаковой в
группах пациентов, получавших терапию дексаметазоном и барицитинибом. Более
подробный анализ в зависимости от варианта ПВТ представлен в таблице 25.
При оценке выраженности лимфопении по относительному числу
лимфоцитов (таблица 26) было выявлено, что самое большое снижение
лимфоцитов было отмечено в группе с тоцилизумабом – 11,4%, наименьшее – в
группе с дексаметазоном и барицитинибом (медиана составила более 21%).
Меньшая выраженность лимфопении по относительному числу лимфоцитов
в группе пациентов, получавших терапию дексаметазоном и барицитинибом
свидетельствует об ассоциации лимфопении с заведомо более тяжелым течением
https://t.me/med1917
75
заболевания, а значит, данный показатель является прогностически
неблагоприятным фактором течения заболевания.
Таблица 25 – Сравнение исходных значений абсолютного числа лимфоцитов
в зависимости от варианта противовоспалительной терапии
Препарат
Число пациентов
Среднее значение абс.
числа лимфоцитов
(10×9/л)
Стандартное
отклонение
Минимальное
Максимальное
Q25
Медиана
Q75
Дексаметазон
82
1,11
0,52
0,40
3,10
0,70
1,00
1,40
Тоцилизумаб
29
1,04
1,12
0,20
5,30
0,50
0,70
1,10
Барицитиниб
48
1,09
0,65
0,30
4,00
0,65
1,00
1,30
Олокизумаб
70
1,20
1,25
0,30
10,00
0,60
0,90
1,30
Всего по препаратам
229
1,12
0,90
0,20
10,00
0,60
0,90
1,30
Таблица 26 – Сравнение исходных значений относительного числа лимфоцитов
в зависимости от варианта противовоспалительной терапии
Препарат
Число пациентов
Среднее значение
отн. числа
лимфоцитов (%)
Стандартное
отклонение
Минимальное
Максимальное
Q25
Медиана
Q75
Дексаметазон
82
21,90
9,87
4,00
44,30
13,90
21,25
28,50
Тоцилизумаб
29
11,37
11,46
2,30
48,50
4,60
7,00
12,40
Барицитиниб
48
21,58
11,72
3,90
50,50
11,60
20,45
27,90
Олокизумаб
70
15,99
10,89
0,00
42,70
7,00
12,08
24,60
Всего по препаратам
229
18,69
11,37
0,00
50,50
9,20
17,40
27,00
При оценке выраженности нейтропении были выявлены достоверные
отличия по уровню абсолютного и относительного числа нейтрофилов в
зависимости от варианта ПВТ (таблица 27).
https://t.me/med1917
76
Таблица 27 – Сравнение исходных значений абсолютного числа нейтрофилов
в зависимости от варианта противовоспалительной терапии
Препарат
Число пациентов
Среднее значение
абс. числа
нейтрофилов
(10×9/л)
Стандартное
отклонение
Минимальное
Максимальное
Q25
Медиана
Q75
Дексаметазон
82
4,14
2,66
1,20
15,00
2,20
3,45
5,20
Тоцилизумаб
29
9,00
4,18
2,90
19,40
5,20
9,10
12,00
Барицтиниб
48
3,96
2,67
1,10
15,80
2,10
3,15
5,40
Олокизумаб
70
5,33
3,22
1,60
18,30
2,80
4,30
6,80
Всего по препаратам
229
5,083
3,44
1,10
19,40
2,50
4,10
6,60
Наибольший средний уровень абсолютного и относительного числа
нейтрофилов отмечался в подгруппе с тоцилизумабом (Ме составила 9,1×10^9/л и
88%) и олокизумабом (Ме – 4,3×10^9/л и 80%), наименьший исходный уровень
абсолютного (таблица 26) и относительного (таблица 28) числа нейтрофилов
выявлен в подгруппе с барицитинибом (3,15×10×9/л и 70,95%).
Таблица 28 – Сравнение исходных значений относительного числа нейтрофилов
в зависимости от варианта противовоспалительной терапии
Препарат
Число пациентов
Среднее значение
отн. числа
нейтрофилов (%)
Стандартное
отклонение
Минимальное
Максимальное
Q25
Медиана
Q75
Дексаметазон
82
69,51
11,54
43,40
91,40
61,70
70,35
77,10
Тоцилизумаб
29
83,23
11,37
47,70
94,00
80,60
88,00
90,20
Барицитиниб
48
70,07
13,30
37,00
91,80
62,90
70,95
79,70
Олокизумаб
70
75,60
12,81
44,90
95,10
66,70
79,95
87,00
Всего по препаратам
229
73,22
13,07
37,00
95,10
64,20
73,90
84,20
При сравнении пациентов по показателю КТ-объема поражения легких в
зависимости от варианта ПВТ при среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19
https://t.me/med1917
77
было выявлено, что наибольшую степень поражения легких имели пациенты, в
последующем получавшие терапию тоцилизумабом и олокизумабом (КТ 1-2 для
тоцилизумаба и КТ 0-2 для олокизумаба). При этом медиана КТ-поражения
легочной ткани при назначении тоцилизумаба составила КТ-2, а при назначении
остальных исследуемых препаратов – КТ-1, что указывает на более тяжелые
исходные КТ-поражения легких при назначении тоцилизумаба (рисунок 14 и
таблица 29).
Так, медиана назначения дексаметазона составила по КТ-объему поражения
легочной ткани составила в цифровом выражении от 0 до 4 – 0,62, тоцилизумаба –
1,66, барицитиниба – 0,83, олокизумаба – 0,92. Наиболее значимые различия
выявлены при сравнении между подгруппой дексаметазона и тоцилизумаба при
КТ-0-1 объеме поражения легочной ткани, при КТ-2 – в подгруппе тоцилизумаба и
барицитиниба. Данный факт позволяет повторно указать о необходимости
сопоставления КТ-картины с другими клинико-лабораторными данными.
Рисунок 14 – Сравнение подгрупп пациентов по исходному объему
КТ-поражения легких в зависимости от варианта противовоспалительной терапии
Примечание – ось ординат – группы по препарату противовоспалительной
терапии ПВТ (0 – дексаметазон; 1 – тоцилизумаб; 2 – барицитиниб; 3 –
олокизумаб); ось абсцисс – степень поражения легких по результатам КТ-
исследования.
https://t.me/med1917
78
Таблица 29 – Сравнение групп пациентов по исходному объему поражения легких
по результатам компьютерной томографии в зависимости от варианта
противовоспалительной терапии (критерий Краскела-Уоллиса)
КТ
Дексаметазон
Тоцилизумаб
Барицитиниб
Олокизумаб
1
–
0,000003
1,000000
0,042723
2
0,000003
–
0,000936
0,019448
3
1,000000
0,000936
–
1,000000
4
0,042723
0,019448
1,000000
–
Примечание – КТ-картина пневмонии: КТ-1 объем поражения легочной ткани по результатам
МСКТ до 25%; КТ-2 – до 50%; КТ3 – 50-75%; КТ-4 – более 75%.
При анализе различий исходов в подгруппах в зависимости от тяжести течения
COVID-19 к моменту назначения ПВТ обратили на себя внимание достоверные
различие между подгруппами пациентов, получавшими дексаметазон и
тоцилизумаб (р
д,т
<0,0001), дексаметазон и олокизумаб (р
д,о
=0,043), тоцилизумаб и
барицитиниб (р
т,б
=0,0009), тоцилизумаб и олокизумаб (р
т,о
=0,019). Отличия между
подгруппами пациентов с применением других препаратов были недостоверны.
С целью оценки прогностического качества каждого из выбранных нами
показателей по отдельности и выявления наиболее прогностически значимых
факторов по влиянию на исход COVID-19 в зависимости от варианта проводимой
ПВТ мы применили ROC-анализ (receiver operating characteristic) (рисунок 15).
Полученные нами результаты показали, что наиболее прогностически
значимыми факторами исхода COVID-19 при проведении ПВТ являются: наличие
кислородной поддержки (О
2
-поддержки), КТ-объем поражения легких, срок от
дебюта клинических проявлений, уровни СРБ, Д-димера, лейкоцитов и
нейтрофилов, наличие и степень компенсации сопутствующей патологии, а также
наличие в анамнезе терапии сопутствующей патологии (таблица 30). Это позволяет
нам рассматривать данные показатели в качестве прогностических критериев
исхода COVID-19.
https://t.me/med1917
79
Рисунок 15 – ROC-кривые анализа влияния прогностических факторов
на исход терапии у пациентов с COVID-19 при проведении
противовоспалительной терапии
Таблица 30 – Анализ влияния факторов на исход заболевания у пациентов при
среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19 (площадь под кривой)
Тестовые переменные
Площадь
SE
sig
Асимптотический 95%
ДИ
Нижняя
граница
Верхняя
граница
Наличие кислородной (О
2
)
поддержки
0,837
0,039
0,000
0,761
0,913
Относительное число нейтрофилов
0,761
0,060
0,000
0,644
0,878
Абсолютное число нейтрофилов
0,757
0,054
0,000
0,651
0,864
Уровень лейкоцитов
0,732
0,057
0,000
0,620
0,844
КТ-объем поражения легких
0,684
0,057
0,004
0,574
0,795
Гипертоническая болезнь
0,653
0,056
0,016
0,543
0,764
https://t.me/med1917
80
Продолжение таблицы 30
Тестовые переменные
Площадь
SE
sig
Асимптотический 95%
ДИ
Нижняя
граница
Верхняя
граница
Срок от начала клинических
проявлений COVID-19
0,641
0,069
0,027
0,506
0,775
Уровень С-реактивного белка
0,638
0,065
0,030
0,511
0,765
Ишемическая болезнь сердца
0,630
0,062
0,042
0,508
0,751
Возраст
0,628
0,053
0,045
0,524
0,732
Сопутствующие заболевания
0,627
0,061
0,046
0,508
0,746
Сопутствующая терапия
0,627
0,058
0,046
0,512
0,741
Антибиотикотерапия
0,624
0,056
0,051
0,514
0,734
Уровень Д-димера
0,623
0,077
0,054
0,471
0,774
Индекс массы тела
0,603
0,061
0,104
0,483
0,723
Прием гидроксихлорохина
0,594
0,068
0,140
0,461
0,727
Лихорадка
0,579
0,076
0,217
0,430
0,727
Уровень гемоглобина
0,575
0,061
0,239
0,454
0,695
Уровень гематокрита
0,558
0,063
0,362
0,434
0,682
Сахарный диабет
0,507
0,064
0,913
0,381
0,633
Хроническая обструктивная болезнь
легких
0,502
0,064
0,972
0,377
0,627
Прием фавипиравира
0,489
0,064
0,860
0,364
0,614
Уровень тромбоцитов
0,462
0,062
0,555
0,340
0,585
Пол
0,388
0,059
0,077
0,272
0,503
Примечание – SE – стандартная ошибка; sig – асимптотическая значимость; ДИ –
доверительный интервал.
Представленные данные показывают вклад каждого из указанных
показателей. Важными являются данные о влиянии антибактериальной терапии
(в период заболевания новой коронавирусной инфекцией) на исходы. Так, из
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана