пенициллины): ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Неаллергическая («аминопенициллиновая») макулопапулезная, незудящая сыпь. Вагинальный кандидоз и/или кандидоз полости рта.

При беременности пенициллины используют без каких-либо ограничений, хотя адекватных и строго контролируемых исследований безопасности у людей не проводилось. Применение у кормящих женщин может привести к сенсибилизации новорожденных, появлению у них сыпи, развитию кандидоза и диареи. Оксациллин может вызвать транзиторную гематурию.

Противопоказания. Аллергическая реакция на пенициллины. Пиперациллин + тазобактам не применяют у детей до 12 лет.

3.1.2. Цефалоспорины

Цефалоспориы — один из наиболее обширных классов антибиотиков. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения (табл. 3). Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех антимикробных ЛС. Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами определяет одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергию у некоторых пациентов.

Таблица 3

Классификация цефалоспоринов

43

Фармакодинамика. Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий (см. выше).

Основной механизм резистентности микроорганизмов к цефалоспоринам (как и к пенициллинам) — синтез β-лактамаз. В зависимости от поколения цефалоспорины проявляют неодинаковую чувствительность к β-лактамазам разных классов. Цефалоспорины I поколения гидролизуются всеми β-лактамазами, кроме стафилококковых. Цефалоспорины II поколения устойчивы не только к стафилококковым, но и к плазмидным β-лактамазам класса А, которые вырабатывают грамотрицательные бактерии. Плазмидные β-лактамазы расширенного спектра грамотрицательной микрофлоры способны разрушать цефалоспорины

IIIи отчасти IV поколения.

Вряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности против стафилококков. Общее для всех цефалоспоринов — отсутствие значимого действия на энтерококки, MRSA, MRSE, листерии. По антианаэробной активности цефалоспорины не имеют существенных отличий от «незащищенных» пенициллинов, т.е. не действуют на B. fragilis и другие бактероиды.

Цефалоспорины I поколения характеризуются сходным антимикробным спектром, однако препараты, предназначенные для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил), несколько уступают парентеральным (цефазолин). Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S. pyogenes, S. pneumoniae) и метицилли-

ночувствительных Staphylococcus spp. По уровню антипневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам и большинству более поздних цефалоспоринов. Клинически важной особенностью является отсутствие активности в отношении энтерококков и листерий. Несмотря на то, что цефалоспорины I поколения устойчивы к действию стафилококковых β-лактамаз, отдельные штаммы, являющиеся гиперпродуцентами этих ферментов, могут проявлять к ним умеренную устойчивость. Пневмококки проявляют перекрестную резистентность к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам. Цефалоспорины I поколения обладают узким спектромдействия и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Они эффективны против Neisseria spp., однако клиническое значение этого факта ограничено. Активность в отношении H. influenzae и M. сatarrhalis клинически незначима. Из представителей семейства

Enterobacteriaceae чувствительны E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P. mirabilis, при этом активность в отношении сальмонелл и шигелл не имеет клинического значения. Среди штаммов E. coli и P. mirabilis, вызывающих внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретен-

44

ная устойчивость, обусловленная продукцией β-лактамаз широкого и расширенного спектров действия.

Между двумя основными представителями цефалоспоринов II поколения — цефуроксимом и цефаклором — существуют определенные различия. При сходном антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении

Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Цефуроксим более активен в отношении

M. catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их β- лактамазами, в то время как цефаклор частично разрушается этими ферментами. Оба препарата неактивны в отношении энтерококков, MRSA и листерий. Пневмококки, устойчивые к пенициллину, перекрестно резистентны и к цефалоспоринам II поколения.

Цефалоспорины II поколения, не уступая цефалоспоринам I поколения по действию на грамположительные кокки, имеют большую активность против многих грамотрицательных патогенов. Оба препарата активны в отношении Neisseria spp., но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков. Из семейства Enterobacteriaceae чувствительны не только E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis, но и Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus. При продукции перечисленными микроорганизмами β- лактамаз они сохраняют чувствительность к цефуроксиму. Цефуроксим и цефаклор разрушаются β-лактамазами расширенного спектра.

Некоторые штаммы Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri могут проявлять умеренную чувствительность к цефуроксиму in vitro, однако клиническое применение этого антимикробного средства при инфекциях, вызываемых перечисленными микроорганизмами, нецелесообразно.

Псевдомонады, другие неферментирующие микроорганизмы, анаэробы группы B. fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения.

Главная особенность антимикробного спектра цефалоспоринов III поколения — более высокая по сравнению с цефалоспоринами I и II поколений активность в отношении грамотрицательных бактерий, включая многие множественно устойчивые нозокомиальные штаммы. Это объясняют большей стабильностью цефалоспоринов III поколения к β-лактамазам, продуцируемым указанными микроорганизмами:

45

Наряду с общими свойствами некоторые цефалоспорины III поколения имеют определенные отличия. Базовые препараты данной группы — цефотаксим и цефтриаксон практически идентичны по своим антимикробным свойствам. Оба высокоактивны в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину и цефалоспоринам I и II поколений, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону. Эта же

46

закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотаксим и цефтриаксон действуют на S. aureus, кроме MRSA (несколько слабее, чем цефалоспорины I и II поколений), менингококки, гонококки, M. catarrhalis и H. influenzae (в том числе и в отношении штаммов с пониженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости). Коринебактерии (кроме C. jeikeium), как правило, чувствительны. Энтерококки, MRSA,

L. monocytogenes, B. antracis и B. сereus — устойчивы.

Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью практически против всех представителей Enterobacteriaceae. Устойчивость E. coli, Klebsiella spp. чаще обусловлена продукцией β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia spp. обычно связана с гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С. Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P. aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B. fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях.

Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К отличительным характеристикам этих препаратов можно отнести выраженную (особенно у цефтазидима) активность в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих бактерий, существенно меньшую активность против стрептококков (прежде всего S. pneumoniae), высокую чувствительность к гидролизу β-лактамазой расширенного спектра.

Пероральные цефалоспорины III поколения цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона отсутствием значимой активности в отношении Staphylococcus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia spp., Citrobacter freundii (C. freundii). Цефтибутен, кроме того,

малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков. Единственный ингибиторозащищенный цефалоспорин цефоперазон +

сульбактам (сочетание цефалоспорина III поколения цефоперазона с ингибитором β-лактамаз сульбактамом в соотношении 1:1) значительно более активен, чем «незащищенный» цефоперазон, в отношении микроорганизмов, вырабатывающих β-лактамазы широкого и расширенного спектров: стафилококков, H. influenza, M. сatarrhalis, большинство штаммов семейства Enterobacteriaceae и

анаэробов, включая B. fragilis. За счет собственных антибактериальных свойств сульбактама цефоперазон + сульбактам действует на Acinetobacter spp.

Основной представитель цефалоспоринов IV поколения — цефепим — по многим характеристикам близок к цефалоспоринам III поколения, но благодаря некоторым нюансам химической структуры способен лучше проникать

47

через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и более устойчив к хромосомным β-лактамазам класса С.

48

Поэтому наряду со свойствами, характерными для цефотаксима и цефтриаксона, цефепим проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa и неферментирующих бактерий (включая ряд штаммов, резистентных к цефтазидиму), активность против микроорганизмов-гиперпродуцентов хромо-

сомных β-лактамаз класса С (C. freundii, Enterobacter spp., Serratia spp. и др.).

Кроме того, по сравнению цефалоспоринами III поколения цефепим более активен в отношении стафилококков (кроме метициллинорезистентных).

Фармакокинетика. Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в пищеварительном тракте. Биодоступность цефиксима — 40–50 %, цефалексина, цефадроксила и цефаклора — 95 %. Цефуроксим в процессе всасывания гидролизуется, высвобождая активный цефуроксим, причем пища этому способствует. Поэтому биодоступность препарата выше при приеме во время или сразу после еды (52 %), чем натощак (37 %). Парентеральные цефалоспорины хорошо всасываются при внутримышечном введении.

Цефалоспорины распределяются во многие ткани, органы (кроме предстательной железы) и секреты. Высокие концентрации создаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В жёлчи наиболее высокие уровни характерны для цефтриаксона и цефоперазона.

Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости (СМЖ) в наибольшей степени выражена у цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима и цефепима. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который трансформируется с образованием активного метаболита — дезацетилцефотаксим, пролонгирующего действие этого антибиотика. Экскрецию осуществляют преимущественно почки, в моче создаются очень высокие концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения — почками и печенью. Т1/2 большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1–2 ч. Более длительный Т1/2 имеют цефиксим, цефтибутен (3–4 ч) и цефтриаксон (до 8,5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.

Показания. Цефалоспорины I поколения.

Основным показанием для применения цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей. Рекомендации к применению цефазолина для лечения инфекций мочевыделительных и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как недостаточно обоснованные в

49

связи с его узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей.

Цефалексин: стрептококковый тонзиллофарингит; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Цефалоспорины II поколения.

Внебольничная пневмония; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый, пиелонефрит у детей, острый цистит); периоперационная профилактика в хирургии; инфекции верхних и нижних дыхательных путей (острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита, амбулаторные форм внебольничной пневмонии в качестве альтернативы ингибиторозащищенным аминопенициллинам).

Цефалоспорины III поколения.

Цефотаксим, цефтриаксон. Внебольничные инфекции: острая гонорея; острый средний отит (цефтриаксон); внебольничная пневмония у пациен-

тов, госпитализированных как в отделения общего профиля, так и в отделения реанимации и интенсивной терапии (возможно сочетание с макролидами или респираторными фторхинолонами). Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции: инфекции НДП; тяжелые формы инфекций МВП; тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; генерализованный сальмонеллез; менингит; сепсис.

Цефтазидим, цефоперазон. Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов. Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе нейтропеническая лихорадка).

Применение парентеральных цефалоспоринов III поколения возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с антимикробными средствами других групп.

Цефиксим, цефтибутен. Инфекции МВП: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей. Пероральный этап ступенчатой терапии различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных грамотрицательных инфекций после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов. Инфекции ВДП и НДП (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).

Цефоперазон/сульбактам. Тяжелые, преимущественно нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной)

50

микрофлорой: интраабдоминальные инфекции и инфекции малого таза; инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; сепсис. Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Цефалоспорины IV поколения.

Тяжелые, преимущественно нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой: инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; интраабдоминальные инфекции; сепсис. Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Нежелательные лекарственные реакции. Обычно цефалоспорины пе-

реносятся хорошо. Могут наблюдаться:

•аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок;

•гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия; цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям;

•ЦНС: судороги (при использовании высоких доз у пациентов с нарушениями функции почек);

•печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона); цефтриаксон в высоких дозах может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз;

•ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула

спримесью крови) необходимо отменить препарат;

•местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении, флебит — при в/в введении;

•другие: кандидоз полости рта и влагалища.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в том числе к другим беталактамным антибиотикам и L-аргинину). Аллергические реакции (перекрестные ко всем цефалоспоринам), причем у лиц с аллергией на пенициллины возрастает риск развития аллергических реакций на цефалоспорины I поколения. Перекрестную аллергию отмечают у 10 % людей. Поэтому при наличии в анамнезе аллергических реакций немедленного типа на пенициллины (бронхоспазм, крапивница, анафилактический шок) цефалоспорины I поколения следует применять крайне осторожно. Цефалоспорины II, III и IV поколений в таких случаях более безопасны.

51