клиренса каждые три дня (при снижении последнего на 50 % аминогликозиды следует отменить).

Ото-вестибулотоксичность: снижение слуха, шум, звон или заложенность в ушах, нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные нарушения слуха, применение высоких дозаминогликозидов, длительные курсы терапии, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль функции слуха и вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), ботулизм, одновременное или предшествующее применение миорелаксантов, нарушение функции почек.

Аллергические реакции возникают редко.

Противопоказания. Тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией, неврит слухового нерва, заболевания слухового и вестибулярного аппарата, миастения, паркинсонизм, ботулизм. Для новорожденных и недоношенных детей, а также для пациентов пожилого возраста есть ограничения для применения аминогликозидов.

При беременности возможно применение аминогликозидов только по жизненным показаниям (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено. Имеются сообщения, что аминогликозиды приводили к возникновению глухоты у плода). На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко)

4.2. Макролиды

Структурную основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяют на 14-членные (природные — эритромицин; полусинтетические — кларитромицин, рокситромицин), 15-членные или азалиды (полусинтетические — азитромицин) и 16-членные (природные — спирамицин, джозамицин, мидекамицин; полусинтетические — мидекамицина ацетат) (табл. 5).

Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы, кампилобактерии). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

73

Таблица 5

Классификация макролидов

Фармакодинамика. Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза микробных белков на рибосомах бактериальной клетки за счет связывания с каталитическим центром рибосомальной 50-S-субъединицы и ингибирования процесса транслокации. Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Как правило, макролиды обладают бактериостатическим действием, но в ряде случаев (высокие концентрации, низкая микробная обсемененность) на β-гемолитические стрептококки группы А и пневмококки способны действовать бактерицидно. Многие макролиды оказывают также противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Они способны регулировать такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг. 14-членные макролиды ингибируют окислительный «взрыв», уменьшая образование агрессивных кислородных радикалов, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани макроорганизма.

Макролиды проявляют активность в отношении следующих микробов:

Грамположительные Staphylococcus aureus (S. aureus), кроме MRSA

аэробные кокки Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis), кроме MRSE Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) — serogroup A, Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Enterococcus spp.

Грамположительные Listeria monocytogenes (L. monocytogenes)

аэробные палочки Corynebacterium diphtheria (C. diphtheriae)

Грамположительные Peptococcus spp.

74

В последние годы отмечено нарастание резистентности грамположительных кокков, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H. influenzae, а кларитромицин — против H. pylori и атипичных микобактерий (M. avium и др.). Кларитромицин действует на H. influenzae за счет образования

75

активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин проявляют наиболее высокую активность в отношении некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.). Азитромицин активен против Shigella spp.

Устойчивы к макролидам Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis, метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus, Fusobacterium, Mycoplasma hominis, Nocardia.

Фармакокинетика. Всасывание макролидов в пищеварительном тракте зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени — рокситромицина, азитромицина, джозамицина и спирамицина. Биодоступность полусинтетического препарата медекамицина ацетата несколько выше, чем природного мидекамицина.

Концентрации макролидов в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации характерны для рокситромицина, самые низкие— для азитромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание отмечено у рокситромицина (более 90 %), наименьшее — у джозамицина (15 %). Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации, некоторые препараты способны накапливаться в полиморфноядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах. Макролиды плохо проникают через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, в небольшой степени проходят через плаценту, проникают в грудное молоко.

Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р-450, метаболиты выводятся преимущественно с жёлчью. Почечная экскреция составляет 5–10 %. Т1/2 мидекамицина составляет 1–1,5 ч, эритромицина и джозамицина — 1,5–2,5 ч, кларитромицина — 3–8 ч, спирамицина — 6–12 ч, рокситромицина — 10–12 ч, азитромицина — 35–55 ч. При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина) эти величины существенно не изменяются. При печеночной недостаточности возможно значительное удлинение Т1/2 эритромицина, рокситромицина, спирамицина, мидекамицина, и джозамицина.

Показаниями к применению являются:

• инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, острый средний отит у детей (азитромицин);

76

•инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную). Макролиды рассматривают как препараты выбора при амбулаторных формах внебольничной пневмонии у лиц моложе 50 лет и как альтернативные — при нетяжелых обострениях ХОБЛ без тяжелых сопутствующих заболеваний;

•коклюш, дифтерия (в сочетании с антидифтерийной сывороткой);

•инфекции кожи и мягких тканей;

•ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема;

•инфекции полости рта (периодонтит, периостит, гингивит);

•тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин);

•кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин, азитромицин);

•эрадикация H. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами);

•шигеллез у детей (азитромицин);

•токсоплазмоз (чаще спирамицин);

•криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин);

•профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M. avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин);

•иммуномодулирующие свойства макролидов используют при диффузном панбронхиолите (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и муковисцидозе (азитромицин).

Профилактическое применение:

•профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

•санация носителей менингококка (спирамицин);

•круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

•профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитро-

мицин);

•деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Нежелательные лекарственные реакции. Макролиды являются одной

из самых безопасных групп антимикробных средств. Нежелательные реакции в целом встречаются редко:

77