•печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, быстрое внутривенное введение, почечная недостаточность;

•кости: нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей);

•зубы: дисколорация (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали;

•метаболические нарушения: нарушение белкового обмена с преобладанием катаболизма, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью;

•фотосенсибилизация: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей;

•аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок;

•местные реакции: тромбофлебит (при внутривенном введении);

•другие: орофарингеальный, кишечный и вагинальный кандидоз. Противопоказания. Возраст до 8 лет, беременность (тетрациклины про-

ходят через плаценту, накапливаются в костях и зубных зачатках плода, нарушая их минерализацию, могут вызывать тяжелые нарушения развития костной ткани), кормление грудью (тетрациклины проникают в грудное молоко), тяжелая патология печени, почечная недостаточность (тетрациклин), гиперчувствительность, лейкопения.

4.5. Хлорамфеникол (левомицетин)

Хлорамфеникол является одним из ранних природных антимикробных препаратов, он был получен в конце 40-х годов. Клиническое применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку он вызывает серьезные нежелательные реакции и, в первую очередь, оказывает токсическое влияние на костный мозг. Наибольшее значение хлорамфеникол сохраняет при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций. Используется как препарат II ряда.

Фармакодинамика. Хлорамфеникол обладает преимущественно бактериостатическим эффектом, связанным с ингибированием пептидилтрансферазы на 50-S-субъединице рибосом и нарушением синтеза белка.

84

Хлорамфеникол изначально имел широкий антимикробный спектр, но в процессе многолетнего использования многие бактерии приобрели устойчивость. К препарату чувствительны бактерии:

85

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Фармакокинетика. Хлорамфеникол хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Биодоступность — 70–80 %, не зависит от пищи. Высокие концентрации создаются в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, низкие — в жёлчи. Хорошо проходит через ГЭБ и плаценту, проникает в грудное молоко. Концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30–80 % от материнского уровня.

Метаболизируется в печени при участии цитохрома Р-450. Экскреция осуществляется почками преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Т1/2 у взрослых составляет 1,5–3,5 ч, у детей может увеличиваться до 6,5 ч, у новорожденных — до 24 ч и более.

При применении глазных лекарственных форм (капли, линимент) происходит внутриглазное и частичное системное всасывание хлорамфеникола. Создаются высокие концентрации во внутриглазной жидкости.

Для повышения безопасности лечения (особенно у новорожденных и у пациентов с заболеваниями печени) следует, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг. Терапевтический диапазон составляет

10–25 мкг/мл.

Показания. Применяют системно (обычно в качестве препарата резерва) при бактериальном менингите, абсцессе мозга, генерализованных формах сальмонеллезов, брюшном тифе, риккетсиозах (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф), интраабдоминальных инфекциях, инфекциях органов малого таза, газовой гангрене, чуме. Местно — при бактериальных инфекциях глаз.

Нежелательные лекарственные реакции:

• наиболее серьезными считают гематотоксические реакции, которые могут быть обратимыми (дозозависимая тромбоцитопения, анемия, лейкопения) и необратимыми (апластическая анемия, появление которой отмечают да-

86

же после отмены препарата, однократного и местного применения. Встречается редко — один случай на 25–40 тыс. пациентов; у детей апластическая анемия может сочетаться с развитием миелобластного лейкоза);

•возможны проявления нейротоксичности (спутанность сознания, головная боль, полинейропатии и др.; при длительном применении может развиться неврит зрительного нерва с угрозой потери зрения);

•со стороны ЖКТ — глоссит, стоматит, боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея;

•у новорожденных может развиться «серый синдром», проявлением которого служат рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, кожа приобретает серый оттенок, далее присоединяются вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз. Причиной развития «серого синдрома» является накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард. Летальность достигает 40 %;

•местные: жжение, зуд, отечность при использовании глазных лекарственных форм;

•другие: реакция Яриша — Герксгеймера (эндотоксическая реакция), описанная при использовании хлорамфеникола у больных сифилисом, бруцеллезом и брюшным тифом.

Противопоказания. Аллергическая реакция на хлорамфеникол, беременность, кормление грудью, заболевания органов кроветворения, острая интермиттирующая порфирия, выраженные нарушения функции почек и печени, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, псориаз, экзема, грибковые заболевания кожи, период новорожденности (до 4-х недель) и ранний детский возраст.

4.6. Оксазолидиноны

Из оксазолидинонов, являющихся одной из новых групп синтетических антимикробных средств, в клинической практике применяют антибиотик линезолид. Основное значение он имеет как препарат для терапии инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками.

Фармакодинамика. Линезолид оказывает преимущественно бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка. Связывается с бактериальными рибосомами, предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70-S важного компонента процесса трансляции при синтезе белка. В отношении пневмококка и C. perfringens действует бактерицидно. Перекрестной резистентности с другими классами АМП не отмечено.

87

Линезолид проявляет активногсть в отношении следующих бактерий:

Грамположительные Staphylococcus aureus (S. aureus), включая MRSA

аэробные кокки Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis),

включая MRSE

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae),

включая пенициллинорезистентные штаммы

Enterococcus faecium (E. faecium), включая VRE

Грамположительные Listeria monocytogenes (L. monocytogenes)

аэробные палочки Corynebacterium spp. Nocardia spp.

Грамположительные Peptococcus niger (P. niger)

анаэробные кокки Peptostreptococcus anaerobius (P. anaerobius)

Грамположительные Clostridium spp.

анаэробные бактерии

Линезолид не действует на большинство грамотрицательных микроорганизмов, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении M. catarrhalis, H. influenzae, Legionella spp., N. gonorrhoeae, B. pertussis,

F. meningosepticum, P. multocida, а также некоторых грамотрицательных анаэ-

робов (Bacteroides spp., Prevotella spp., F. nucleatum).

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, биодоступность около 100 %, не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы — 30 %. Создает высокие концентрации во многих органах, тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени без участия цитохрома Р-450. Выводится в основном почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов (в неизмененной форме 30–35 %). Небольшая часть метаболитов выделяется через кишечник. Период полувыведения — 4,5–5,5 ч. Клиренс выше у детей и несколько снижается с увеличением возраста.

Показания. Линезолид применяют при осложненных и неосложненных инфекциях, вызванных полирезистентными грамположительными кокками (в том числе MRSA и MRSE, VRE, полирезистентные штаммы S. pneumoniae): осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы; внебольничная и нозокомиальная

88