ГЛАВА 3. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СТРУКТУРУ И ФУНКЦИЮ КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ БАКТЕРИЙ

3.1.β-лактамные антибиотики

Кβ-лактамным антибиотикам (β-лактамам) относят пенициллины, цефа-

лоспорины, карбопенемы и монобактамы. Все эти группы препаратов объеди-

няет наличие β-лактамного кольца в их структуре, что, в свою очередь, обусловливает одинаковый механизм действия, одинаковый бактерицидный фармакологический эффект, сходные механизмы резистентности и развитие в некоторых случаях перекрёстной аллергии. β-лактамы составляют основу современной антибактериальной терапии, так как занимают ведущие позиции в лечении большинства инфекций.

Механизм действия β-лактамных антибиотиков. Обязательным ком-

понентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок, состоящих из пяти молекул глицина (пентаглициновые мостики). Замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы. Благодаря способности взаимодействовать с пенициллином (и другими β-лактамными антибиотиками) эти ферменты получили второе название — пенициллинсвязывающие белки (ПСБ).

Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ПСБ, инактивация которых приводит к угнетению реакции транспептидирования полимерных цепей пептидогликана (рис. 1). Препятствуя образованию пентаглициновых мостиков, β-лактамные антибиотики нарушают структуру цитоплазматической мембраны, в результате снижается устойчивость клеточной стенки к давлению цитоплазмы. Повышение активности протеолитических ферментов в клеточной стенке усиливает повреждающее действие и приводит к гибели бактерий.

33

называемые ингибиторы β-лактамаз — клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. На их основе создана группа ингибиторозащищенных пенициллинов.

Бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков развивается только в период размножения бактерий, когда наблюдается активный синтез белка клеточной стенки. Завершение процесса формирования структуры клеточной стенки уменьшает их антимикробную активность.

3.1.1. Пенициллины

Естественные пенициллины — первые антимикробные ЛС, разработанные на основе активных веществ, продуцируемых различными видами плесне-

вого грибка Penicillium notatum.

Историческая справка. В 1928 г. английский ученый А. Флеминг, работавший в St. Mary`s Hospital в Лондоне, обнаружил способность нитчатого гриба зеленой плесени (Penicillium notatum) вызывать гибель стафилококков в культуре клеток. Действующее вещество гриба, обладающее антибактериальной активностью, А. Флеминг назвал пенициллином. В 1940 г. в Оксфорде группа исследователей под руководством Х.В. Флори и Э.Б. Чейна выделила в чистом виде значительные количества первого пенициллина из культуры Penicillium notatum. В 1942 г. выдающийся отечественный исследователь З.В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crustosum. С 1949 г. для клинического использования стали доступны практически неограниченные количества бензилпенициллина (пенициллин G).

Однако имеются литературные данные о том, что ацтеки еще в глубокой древности с большим успехом использовали лекарство универсального действия под названием «кузкум» при лечении самых опасных заболеваний у женщин и ранений у воинов. Изготавливали это лекарство из синей плесени, выращиваемой на размоченных лепешках из кукурузной муки. Это был, условно говоря, пенициллин.

А. Флеминг

35

Группа пенициллинов включает более десятка препаратов (табл. 2), которые, обладая рядом общих свойств, отличаются по происхождению, особенностям химической структуры, антимикробной активности и фармакокинетике. К природным пенициллинам относят бензилпенициллин (в виде различных солей) и феноксиметилпенициллин. Все другие представляют собой полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации 6- аминопенициллиновой кислоты, которая выступает в качестве основы молекулы всех пенициллинов.

Таблица 2

Классификация пенициллинов

ПРИРОДНЫЕ Бензилпенициллин

Бензилпенициллина новокаиновая соль Бензатина бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Изоксазолилпенициллины Оксациллин

(антистафилококковые)

Аминопенициллины Ампициллин

Амоксициллин

Карбоксипенициллины Карбенициллин

Тикарциллин

Уреидопенициллины Азлоциллин

Пиперациллин

Ингибиторозащищенные Амоксициллин + клавулановая кислота

пенициллины Амоксициллин + сульбактам Ампициллин + сульбактам Тикарциллин + клавулановая кислота Пиперациллин + тазобактам

Фармакодинамика. Природные пенициллины характеризуются иден-

тичным антимикробным спектром, но несколько различаются по уровню активности. Величина МИК феноксиметилпенициллина в отношении большинства микроорганизмов, как правило, несколько выше, чем бензилпенициллина.

В спектр действия природных пенициллинов входят:

36

Пенициллины не действуют на B. fragilis и другие бактероиды. Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β-лактамаз (частота распространения 60–80 %) или наличием дополнительного пенициллиносвязывающего белка. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков (более 70 %), связанный с модификацией пенициллинсвязывающего белка. Растет резистентность пневмококков (Streptococcus pneumonia), также обусловленная мутациями в генах пенициллинсвязывающего белка, достигая в отдельных ре-

37

гионах мира 56 %. Довольно часто она связана с резистентностью к другим антимикробным средствам (макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу).

Основной представитель изоксазолилпенициллинов — оксациллин близок к природным пенициллинам, но уступает им по уровню активности в отношении большинства микроорганизмов. Главное клиническое значение имеет устойчивость оксациллина к стафилококковым β-лактамазам, благодаря чему он активен против большинства внебольничных штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентные Staphylococcus aureus — PRSA) — возбудителей внебольничных инфекций. Однако оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β- лактамаз, а с появлением атипичных пенициллинсвязывающих белков — так называемые метициллинрезистентные Staphylococcus aureus (MRSA) и Staphylococcus epidermidis (MRSE).

Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет некоторых грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis). Преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами отмечено в отношении Haemophilus spp. (особенно H. influenza), Enterococcus faecalis и листерий. Важное значение имеет действие амоксициллина на Helicobacter pylori.

Антимикробный спектр амоксициллина + клавулановой кислоты (амоксиклава) охватывает бактерии:

38

Грамотрицательные Vibrio cholera (V. cholerae)

аэробные палочки семейства Vibrionaceae

Карбоксипенициллины. Спектр действия карбенициллина и тикарциллина в отношении грамположительных бактерий в целом совпадает с таковым других пенициллинов, но уровень активности ниже. Карбоксипенициллины действуют на многих представителей семейства Enterobacteriaceae (за исклю-

чением Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus), а также на P. aeruginosa и другие неферментирующие микроорганизмы. Эффективность карбоксипенициллинов ограничивается способностью многих бактерий к выработке различных β-лактамаз. Негативный эффект некоторых из этих ферментов (класс А) не проявляется в отношении ингибиторозащищенного производного тикарциллина — тикарциллин/клавуланата, который имеет более широкий ан-

39

тимикробный спектр за счет действия на Klebsiella spp., Proteus vulgaris

(P. vulgaris), Citrobacter diversus (C. diversus), а также B. fragilis. К нему реже отмечается резистентность других грамотрицательных бактерий и стафилококков. Однако наличие ингибитора β-лактамаз не всегда обеспечивает активность в отношении ряда грамотрицательных бактерий, продуцирующих хромосомные β-лактамазы класса С.

Необходимо также иметь в виду, что тикарциллин/клавуланат не имеет преимуществ перед тикарциллином по действию на P. aeruginosa.

Уреидопенициллины. Азлоциллин и пиперациллин обладают сходным спектром активности. По действию на грамположительные бактерии они существенно превосходят карбоксипенициллины и приближаются к аминопенициллинам и природным пенициллинам.

Уреидопенициллины высокоактивны в отношении практически всех важ-

(S. maltophilia).

Однако самостоятельное клиническое значение уреидопенициллинов достаточно ограничено, что объясняется их лабильностью к действию подавляющего большинства β-лактамаз как стафилококков, так и грамотрицательных бактерий.

Этот недостаток в значительной степени компенсирован у ингибиторозащищенного препарата пиперациллин/тазобактама, обладающего наиболее широким спектром (включающим анаэробы) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пенициллинов. Тем не менее, как и в случае с другими ингибиторозащищенными пенициллинами, штаммы, вырабатывающие β- лактамазы класса С, являются устойчивыми к пиперациллин/тазобактаму по действию на грамположительную микрофлору.

Фармакокинетика. Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины лабильны к действию соляной кислоты желудочного сока, поэтому их применяют только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы, могут назначаться внутрь. В пищеварительном тракте лучше других всасывается амоксициллин (биодоступность 75 %), причем наиболее высокую биодоступность (93 %) имеют специальные растворимые лекарственные формы (флемоксин солютаб). Биодоступность феноксиметилпенициллина — 40–60 %, амипициллина — 35–40 %, оксациллина — 25–30 %, причем пища существенно уменьшает биодоступность двух последних препаратов. Биодоступность ингибитора β-лактамаз клавулановой кислоты — 75 %, под влиянием пищи несколько увеличивается.

40

Бензилпенициллина новокаиновая соль и бензатина бензилпенициллин вводят только внутримышечно. Медленно всасываясь, они создают более низкие по сравнению с солями натрия и калия бензилпенициллина концентрации в крови, оказывают пролонгированное действие (их объединяют термином «де- по-пенициллины»). Терапевтические уровни бензилпенициллина новокаиновой соли в крови сохраняются в течение 18–24 ч, бензатина бензилпенициллина — до 2–4 недель.

Пенициллины создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. В небольших количествах проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость ГЭБ увеличивается. Распределение ингибиторов β-лактамаз в целом аналогично таковому пенициллинов.

В печени частично метаболизируются оксациллин (до 45 %) и уреидопенициллины (до 3 0 %). Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50 %), в меньшей степени — сульбактам (около 25 %), еще слабее — тазобактам.

Большинство пенициллинов экскретируют почки. Их Т 1/2 в норме колеблется около часа (кроме депо-пенициллинов), значительно возрастая при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины выводятся почками и через билиарную систему. Их Т1/2 в меньшей степени изменяется при почечной недостаточности.

Показания. Бензилпенициллин — антибиотик первого ряда выбора при стрептококковых инфекциях (тонзилофарингите, рожистом воспалении, скарлатине, инфекциях мягких тканей, неонатальном сепсисе), сифилисе, газовой гангрене, столбняке, актиномикозе, сибирской язве, лептоспирозе, клещевом боррелиозе. Его применяют при среднетяжелом течении внебольничной пневмонии, при менингите у детей старше 2-х лет и взрослых, при раневой инфекции после укусов кошек и собак. В сочетании с гентамицином или стрептомицином — в качестве эмпирической терапии инфекционного эндокардита.

Депо-пенициллины применяют для лечения тонзилофарингита и сифилиса (кроме нейросифилиса), для профилактики рожи, скарлатины и ревматизма, феноксиметилпенициллин — для лечения тонзилофарингита, рожи, профилактики ревматизма, профилактики пневмококковых инфекций после спленэктомии.

Оксациллин используют при подтвержденных или предполагаемых стафилококковых инфекциях (при доказательстве чувствительности или незначительном риске метициллинорезистентности): кожи, мягких тканей, костей, суставов, внебольничной пневмонии, инфекционном эндокардите, менингите,

41

сепсисе. Из-за низкой биодоступности при тяжелых инфекциях его следует применять парентерально.

Показания для аминопенициллинов и ингибиторозащищенных аминопенициллинов во многом совпадают. Назначение аминопенициллинов более обосновано при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных — при более тяжелых или рецидивирующих формах, при наличии данных о высокой распространенности β-лактамазопродуцирующих микроорганизмов. Ампициллин в большинстве случаев (кроме кишечных инфекций) следует применять парентерально. Внутрь целесообразно использовать амоксициллин, амоксициллин + клавулановую кислоту или амоксициллина + сульбактам. Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины применяют при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), острый средний отит, синусит, внебольничные инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит), для профилактики инфекционного эндокардита. Ампициллин используют при менингите, инфекционном эндокардите (в сочетании с гентамицином или стрептомицином), кишечных инфекциях (шигеллез, сальмонеллез), амоксициллин — для эрадикации H. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в составе трехили четырехкомпонентной терапии). Дополнительные показания для ингибиторозащищенных аминопенициллинов: инфекции кожи и мягких тканей, интраабдоминальные инфекции, периоперационная антибиотикопрофилактика.

Ингибиторозащищенные карбокси- и уреидопенициллины применяют при тяжелых, преимущественно нозокомиальных инфекциях различной локализации, вызванных полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой: нижних дыхательных путей (пневмонии, абсцесс легкого, эмпиема плевры), мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекциях органов малого таза, кожи, мягких тканей, костей, суставов, сепсисе.

Нежелательные лекарственные реакции. Наиболее часто встречаются аллергические реакции, перекрестные ко всем пенициллинам. Другие НЛР встречаются значительно реже: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при приеме ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). У детей и пациентов с почечной недостаточностью при применении высоких доз бензилпенициллина возможны головная боль, тремор, судороги. Гиперкалиемия (большие дозы калиевой соли бензилпенициллина при почечной недостаточности); гипернатриемия (карбенициллин, реже уреидопенициллины и большие дозы натриевой соли бензилпенициллина). Повышение активности печеночных трансаминаз (чаще высокие дозы оксациллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). Сосудистые осложнения (депо-

42