та, неврит, полиневрит, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность, кормление грудью; недоношенные и новорожденные дети ввиду возможной кумуляции и токсичности, у детей старшего возраста применяют с осторожностью.

2.5. Хинолоны и фторхинолоны

Класс хинолонов, применяют в клинической практике с начала 60-х гг. прошлого века. Он включает две основные группы препаратов, различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. По классификации R. Quintiliani (1999) хинолоны разделяют на четыре поколения.

I ПОКОЛЕНИЕ (НЕФТОРИРОВАННЫЕ ХИНОЛОНЫ):

•налидиксовая кислота;

•оксолиниевая кислота;

•пипемидиновая кислота.

IIПОКОЛЕНИЕ (ФТОРХИНОЛОНЫ):

•ломефлоксацин;

•норфлоксацин;

•офлоксацин;

•пефлоксацин;

•ципрофлоксацин.

IIIПОКОЛЕНИЕ (ФТОРХИНОЛОНЫ):

•левофлоксацин;

•спарфлоксацин.

IV ПОКОЛЕНИЕ (ФТОРХИНОЛОНЫ):

•моксифлоксацин;

•гемифлоксацин.

Хинолоны I поколения активны преимущественно в отношении грамотрицательной микрофлоры. Они создают терапевтические концентрации только в мочевыводящих путях и пищеварительном тракте. Фторхинолоны характеризуются широким спектром антимикробного действия и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной этиологии и локализации.

Фармакодинамика. Хинолоны и фторхинолоны обладают бактерицидным действием. Они ингибируют бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа) — фермент, участвующий в процессе репликации ДНК микробов. ДНКгираза обеспечивает разрыв связей в молекуле ДНК с образованием свободных концов; раскручивание нитей ДНК для считывания информации; сшивку разре-

24

занных концов ДНК и окончательную ее «укладку» (топологию) в хромосоме. Крайне важно, что ДНК-гираза у бактерий (прокариотов) принципиально отличается от ДНК-гиразы эукариотов (клеток человека). Именно это объясняет очень высокую избирательность действия фторхинолонов против микроорганизмов. Кроме того, обнаружена способность у фторхинолонов блокировать работу и топоизомеразы IV-фермента, обеспечивающего синтез белков SOS-системы, защищающих микробную клетку от воздействия на нее неблагоприятных факторов внешней среды; обеспечивающего образование филаментных форм палочковидных бактерий, что является обязательным условием деления клеток.

Блокада этих ферментов приводит к нарушению репликации ДНК и гибели микробной клетки. Для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для фторхинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный фторхинолон проявляет наибольшее сродство. У Г «–» бактерий наибольшее сродство фторхинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У Г «+» бактерий для большинства фторхинолонов основной (первичной) мишенью действия является топоизомераза IV. Моксифлоксацин обладает приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам.

Хинолоны I поколения действуют на грамотрицательные бактерии семей-

ства Enterobacteriaceae (Е. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксо-

линовая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S. aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.

Фторхинолоны II поколения имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий

(Staphylococcus spp., Bacillus anthracis), большинства штаммов грамотрицатель-

ных бактерий:

25

Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин проявляют активность в отношении (M. tuberculosis). Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения.

Фторхинолоны III и особенно IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков. Они более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis, атипичных микобактерий (M. avium и др.). Моксифлоксацин более активен в отношении анаэробных бактерий (табл. 1). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей их иногда называют «респираторными» фторхинолонами.

В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки,

Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H. pylori, U. urealyticum. Грибы, вирусы,

трепонемы и большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.

26

Таблица 1

Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий

Фармакокинетика. Хинолоны и фторхинолоны хорошо всасываются в пищеварительном тракте. Пища может замедлять их всасывание, но существенного влияния на биодоступность не оказывает.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиниевая кислоты метаболизируются в печени, выводятся в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидиновая кислота экскретируется практически в неизмененном виде. Т1/2 налидиксовой кислоты 1–2,5 ч, пипемидиновой — 3–4 ч, оксолиниевой — 6–7 ч. При нарушении функции почек эти величины значительно возрастают.

Фторхинолоны создают высокие концентрации во многих органах, тканях и средах организма, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие концентрации которого отмечают в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций в СМЖ.

В печении в наибольшей степени метаболизируются пефлоксацин, в наименьшей (менее 5 %) — ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин.

Т1/2 норфлоксацина составляет 3–4 ч, ципрофлоксацина — 4–6 ч, офлоксацина — 4,5–7 ч, левофлоксацина и гемифлоксацина — 6–8 ч, пефлоксацина и моксифлоксацина — 8–13 ч, спарфлоксацина — 18–20 ч.

Большинство фторхинолонов выводятся преимущественно почками. При нарушении функции почек выведение замедляется, наиболее значительно удлиняется Т1/2 офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой

27

почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.

Показания к применению. Хинолоны I поколения применяют при остром цистите и для противорецидивной терапии при хронических формах инфекций мочевыводящих путей. Налидиксовая кислота может быть использована при шигеллёзе и бактериальных энтероколитах.

Фторхинолоны используют значительно шире. Их применяют при:

•ЛОР-инфекциях (синусит, злокачественный наружный отит);

•инфекциях нижних дыхательных путей (обострение ХОБЛ, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллёз);

•кишечных инфекциях (шигеллёз, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллёз, йерсиниоз, холера);

•при интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза;

•мочевыводящих путей;

•кожи, мягких тканей, костей суставов, глаз, простатите, гонорее;

•сепсисе;

•бактериальных инфекциях у пациентов с муковисцидозом, нейтропенической лихорадке.

Показаниями к назначению отдельных фторхинолонов II поколения служат вторичный гнойный менингит (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин в составе комбинированной терапии), зоонозные инфекции — чума, туляремия (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Фторхинолоны III и IV поколения применяют при хламидийной и микоплазменной инфекции.

Норфлоксацин с учетом особенностей фармакокинетики используют только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите.

Нежелательные лекарственные реакции. Общие для всех хинолонов:

•со стороны ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея;

•со стороны ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги;

•аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Характерные для хинолонов I поколения:

•гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — гемолитическая анемия;

•со стороны печени: холестатическая желтуха, гепатит.

28