Нежелательные лекарственные реакции:

•ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея;

•печень: желтуха, гепатит;

•ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница;

•аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок;

•местные реакции: флебит при внутривенном введении, боль и отечность в месте инъекции при внутримышечном введении.

Противопоказания. Гиперчувствительность, кормление грудью, период новорожденности (до 9-ти мес.).

3.2. Гликопептиды

Гликопептиды — природные антибиотики, продуцируемые почвенными актиномицетами. К гликопептидам относят ванкомицин (один из ранних антимикробных ЛС, полученный в 50-х гг. XX в.) и тейкопланин, применяемый с середины 80-х гг. ХХ в. В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам.

Фармакодинамика. Гликопептиды нарушают формирование клеточной стенки бактерий. Он связывается с мономерами (D-аланил-D-аланином) в составе клеточной стенки и ингибирует полимеризацию пептидогликана. Гликопептиды оказывают медленное бактерицидное действие, в связи с чем клинический и микробиологический эффект часто развивается более длительно, чем при применении β-лактамов. В отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулонегативных стафилококков действуют бактериостатически.

Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE), стрептококков, пневмококков, энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C. difficile). Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.

По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин сходны, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S. aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S. pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении коагулонегатив-

56

ных стафилококков (S. epidermidis, S. saprophyticus, S. haemolythicus и др., кро-

ме S. aureus). С 80-х гг. прошлого столетия во многих странах отмечено появление и распространение ванкомицинорезистентных штаммов энтерококков (VRE). При этом клинически важно, что нек оторые VRE сохраняют чувствительность к тейкопланину. В России до настоящего времени отмечают только единичные случаи их выделения в онкологических и гематологических стационарах. С конца 90-х гг. начали отмечаться случаи выделения штаммов S. aureus со сниженной чувствительностью к гликопептидам.

Фармакокинетика. Гликопептиды не всасываются в пищеварительном тракте. Гликопептиды хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. Высокие концентрации создаются в плевральной, синовиальной и асцитической жидкости. Через ГЭБ проходят только при воспалении оболочек. Не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Учитывая относительно узкий терапевтический диапазон, при использовании ванкомицина у пациентов с почечной недостаточностью желательно проведение терапевтического лекарственного мониторинга.

Т1/2 ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6–8 ч, те й- копланина — 40–70 ч. При нарушении функции печени фармакокинетика гликопептидов существенно не изменяется.

Показания:

•инфекции, вызванные MRSA, MRSE;

•стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам;

•тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C. jeikeium, B. cereus;

•инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S. bovis, при аллергии к β-лактамам;

•инфекционный эндокардит, вызванный E. faecalis (в комбинации с гентамицином);

•менингит, вызванный S. pneumoniae, резистентным к пенициллинам;

•эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию: инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином); катетерассоциированный сепсис; посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами); перитонит при перитонеальном диализе; нейтропеническая лихорадка;

•антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C. difficile (внутрь);

57

•профилактика раневой инфекции при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения MRSA или при аллергии на β-лактамы;

•профилактика эндокардита у пациентов высокого риска.

Нежелательные лекарственные реакции:

•почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания креатинина и мочевины в крови, анурия) при использовании ванкомицина отмечается в 5–40 %, однако в последние годы наблюдается значительно реже в связи с применением его высокоочищенных лекарственных форм. Частота нефротоксических реакций зависит от дозы, длительности применения препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При использовании тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже (менее 1 %);

•ЦНС: головокружение, головная боль;

•ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения при использовании ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек);

•местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит;

•аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок (редко);

•гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко);

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея;

•печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы;

•прочие: при быстром внутривенном введении ванкомицина может развиться гипотензия, боль за грудиной, тахикардия, гиперемия лица и верхней половины туловища (синдром «красного человека»). Причина — высвобождение гистамина из тучных клеток. Профилактика — медленная инфузия ванкомицина (не менее 60 мин). При сочетании с местными анестетиками увеличивается риск гистаминовой реакции.

Противопоказания. Аллергическая реакция на гликопептиды. Достоверных данных о токсическом действии на плод нет, однако ванкомицин можно назначить беременным (кроме I триместра) только по жизненным показаниям. Тейкопланин противопоказан. В период кормления грудью гликопептиды противопоказаны. У детей и новорожденных применять с осторожностью, только при тяжелых инфекциях.

58

3.3. Полимиксины

Полимиксины (полимиксин В, полимиксин М) — природные антибиотики, открытые в 1947 г. Это циклические полипептиды, синтезируемые спорообразующей палочкой Bacillus polymixa. Полимиксины характеризуются узким спектром активности и высокой токсичностью, их применяют в качестве препаратов резерва при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий.

Фармакодинамика. Полимиксины обладают бактерицидным действием. Абсорбируясь на мембране грамотрицательных бактерий, полимиксины вытесняют катионы кальция и магния из липополисахаридов, тем самым нарушают структуру клеточной мембраны, увеличивают ее проницаемость и вызывает лизис бактерий.

Основное клиническое значение имеет активность в отношении:

Природной устойчивостью обладают все виды Proteus spp., Serratia spp., грамотрицательные кокки и вся грамположительная микрофлора.

Фармакокинетика. Полимиксины не всасывается в ЖКТ, со слизистых оболочек и кожи. Однако при длительном применении в виде ушных или глазных капель частичная абсорбция возможна. При парентеральном введении полимиксин В плохо проникает через тканевые барьеры, не создает высоких концентраций в жёлчи, плевральной, синовиальной жидкостях, воспалительных

59

экссудатах. Не проходит через ГЭБ, но способен в небольших количествах проникать в плаценту и грудное молоко.

Максимальная концентрация при парентеральном введении достигается через 1–2 ч. В плазме на 50 % связывается с белками, не метаболизируется, выводится почками в неизмененном виде. При повторных инъекциях кумулирует. Назначаемый внутрь полимиксин М полностью выводится через пищеварительный тракт.

Показания. Полимиксин В применяют при синегнойной инфекции (в случае устойчивости к цефалоспоринам, карбапенемам, аминогликозидам, фторхинолонам); при тяжелых нозокомиальных грамотрицательных инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами (кроме Proteus spp., Serratia spp.): сепсис, бактериемия, менингит, пневмония; вводят в полости при заболевания мочевых путей (цистит, уретрит), ЛОР-органов (синусит, гайморит), костей (остеомиелит); местно — бактериальные инфекции глаз (конъюнктивит, кератит), наружный отит без повреждения барабанной перепонки.

Полимиксин М используют внутрь при инфекционных заболеваниях ЖКТ (колиты, инфекционные энтероколиты, дизентерия); местно полимиксин М назначают при различных вялотекущих гнойных процессах, вызванных синегнойной палочкой и другими грамотрицательньми микробами: вялозаживающие раны, инфицированные ожоги, пролежни, некротические язвы, абсцессы.

Нежелательные лекарственные реакции. Полимиксины обладают вы-

сокой токсичностью. Наблюдаются побочные эффекты со стороны различных органов и систем:

•мочевыделительная система: поражение почек (альбуминурия, цилиндрурия, азотемия, протеинемия, тубулярный некроз, нарушения электролитного обмена);

•нейротоксичность: головокружение, атаксия, нарушение сознания, нарушение зрения, сонливость, периферические парестезии;

•нервно-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц, апноэ;

•ЖКТ: могут отмечаться боль в животе, тошнота, рвота, диарея;

•прочие: повреждение тканей при внутримышечном введении, флебит и тромбофлебит при внутривенном введении, аллергические реакции. Полимиксин В проходит через плаценту и может оказать токсическое действие на плод. Применять только по жизненным показаниям.

Противопоказания. Гиперчувствительность, нарушения функции почек, миастения, для наружного применения — перфорация барабанной перепонки, обширные поражения кожи.

60