ГЛАВА 4. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ РИБОСОМ БАКТЕРИЙ

4.1. Аминогликозиды

Аминогликозиды — группа природных и полусинтетических антибиотиков, сходных по химическому строению, спектру противомикробной активности, фармакокинетическим свойствам и спектру побочных эффектов. Общее название «аминогликозиды» соединения этой группы получили в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом — гексозой (аминоциклитолом). Аминогликозиды — один из ранних классов антибиотиков. Первый из них — стрептомицин — был получен в 1944 г. В настоящее время группа амино гликозидов насчитывает более 10 природных антибиотиков, продуцируемых лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин и др.), Micromonospora (гентамицин и др.) и несколько полусинтетических, полученных на их основе (например, амикацин — является производным канамицина А). Выделяют четыре поколения аминогликозидов (табл. 4).

Наибольшее клиническое значение имеют аминогликозиды II и III поколений, применяемые при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Аминогликозиды более токсичны по сравнению с β-лактамами, но учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и проведение терапевтического лекарственного мониторинга позволяют снизить риск НЛР. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

65

Фармакодинамика. Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами (рис. 2).

Рис. 2. Механизм действия аминогликозидов и бактериостатических антибиотиков

Рибосомы бактерий состоят из 30-S и 50-S субъединиц. Белки на рибосомах синтезируются в несколько этапов: доставка аминоацил — тРНК; транспептидация; транслокация.

Белки синтезируются из аминокислот на рибосомах, которые движутся вдоль мРНК таким образом, что инициирующие кодоны (|≡) проходят через акцептор (аминоацильный участок, А-участок рибосом), к которому присоединяется соответствующая тРНК, несущая аминокислоту (■), необходимую для удлинения пептидной цепи.

Следующий этап — транспептидация, когда растущие аминокислотные цепи (-□-□-), присоединенные к Р-участкам (пептидильным) рибосом, переносятся в А-участки к аминокислоте (■), соединенной с тРНК. Этот процесс происходит под влиянием пептидилтрансферазы.

На следующем этапе происходит транслокация аминокислотной цепи из А-участка в Р-участок, а с освободившимся А-участком связывается новая ами- ноацил-тРНК.

Механизм действия аминогликозидов связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. В

66

отличие от других ингибиторов синтеза белка аминогликозиды оказывают не бактериостатическое, а бактерицидное действие. Аминогликозиды проникают в клетки бактерий путем пассивной диффузии через поры наружной мембраны и путем активного транспорта. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану зависит от переноса электронов в дыхательной цепи, этот этап поступления антибиотиков в клетку, так называемый энергозависимый этап I, является лимитирующим. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану замедляется или полностью блокируется в присутствии ионов Ca2+ или Mg2+, в гиперосмолярной среде, при низких значениях pH и в анаэробных условиях. Так, например, антибактериальная активность аминогликозидов значительно снижается в анаэробной среде абсцессов и в гиперосмолярной кислой моче.

После проникновения в клетку аминогликозиды связываются со специфическими белками-рецепторами на 30-S субъединице рибосом бактерий. Аминогликозиды нарушают рибосомальный белковый синтез несколькими путями:

1)антибиотики связываются с 30-S субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30-S- и 50-S- субъединиц, на инициирующем кодоне иРНК; это приводит к накоплению аномальных инициирующих комплексов (так называемые моносомы) и прекращению дальнейшей трансляции;

2)связываясь с 30-S-субъединицей рибосомы, аминогликозиды нарушают считывание информации с РНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен;

3)кроме того, аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены в растущей полипептидной цепи, в результате чего образуются дефектные белки.

Синтезирующиеся аномальные белки, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану, могут нарушать ее структуру, изменять проницаемость и ускорять проникновение аминогликозидов внутрь клетки. Этот этап транспорта аминогликозидов — энергозависимый этап II. В результате постепенного разрушения цитоплазматической мембраны происходит выход из бактериальной клетки ионов, крупных молекул, белков, что приводит к гибели микробов. Степень активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови.

Аминогликозиды активны в отношении большинства грамотрицательных

инекоторых грамположительных микроорганизмов:

67

бактерии (мутагенное изменение рецепторного белка Р12), использующие стрептомицин для своего роста. Для лечения туберкулеза используется только в комбинации с другими противотуберкулезными средствами (за исключением канамицина и виомицина).

Канамицин — аминогликозидный антибиотик I поколения, противотуберкулезный препарат II ряда. Представляет собой комплекс из трех компонентов, главный компонент которого — канамицин А (обычно определяемый как канамицин) и канамицины В и С — два минорных компонента. Канамицин активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, в том числе штаммов, устойчивых к стрептомицину, ПАСК, изониазиду и другим противотуберкулезным средствам, кроме виомицина и капреомицина. Менее активен в отношении

Pseudomonas spp. Не действует на Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus spp.,

анаэробы, дрожжевые грибы, вирусы и простейшие. Бактерии достаточно быстро приобретают устойчивость к канамицину; для лечения туберкулеза используется при устойчивости возбудителя к другим противотуберкулезным средствам I и II ряда (за исключением виомицина).

Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но активен в отношении некоторых простейших

(Leishmania spp., Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica).

Все аминогликозиды II и III поколения, в отличие от аминогликозидов I поколения, активны в отношении Pseudomonas aeruginosa. К гентамицину высокочувствительны грамотрицательные микроорганизмы — Proteus spp. (в том числе индолположительные и индолотрицательные штаммы), Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Providencia spp.; грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus spp. (в том числе пенициллинорезистент-

ные). Резистентны Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae и штаммы группы D), Bacteroides spp., Clostridium spp., Providencia rettgeri. В комбинации с пенициллинами (в том числе с бензилпенициллином, ампициллином, карбенициллином, оксациллином), действующими на синтез клеточной стенки микроорганизмов, проявляет актив-

ность в отношении Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, могут проявлять устойчивость также и к гентамицину (неполная перекрестная устойчивость). Не действует на анаэробы, грибы, вирусы, простейшие.

Тобрамицин подавляет рост и развитие грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Наиболее активен в отношении Staphylococcus spp., включая Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, в том числе

69

пенициллинорезистентные штаммы, Citrobacter spp., некоторых видов Streptococcus spp. (в том числе бета-гемолитических штаммов из группы A, не-

которых негемолитических штаммов, Streptococcus pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus mirabilis, большинство штаммов Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, Moraxella lacunata, Acinetobacter calcoaceticus, некоторых видов Neisseria. Тесты на бактериальную чувствительность показывают, что в некоторых случаях микроорганизмы, резистентные к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину.

Амикацин — антибиотик группы аминогликозидов III поколения, противотуберкулезный препарат II ряда. Получен полусинтетическим путем из канамицина А.

Амикацин активен в отношении большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, в том числе устойчивые к гентамицину, тобрамицину, сизомицину и нетилмицину,

Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., в том числе устойчивые к пенициллину, метициллину и некоторым цефалоспоринам, в меньшей степени действует на энтерококки. Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий; оказывает бактериостатическое действие на Mycobacterium tuberculosis, устойчивые к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим противотуберкулезным ЛС (кроме виомицина и капреомицина). Не действует на неспорообразующие грамотрицательные анаэробы и простейшие. Резистентность развивается медленно, более 70 % штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий сохраняют чувствительность к амикацину. Отмечается полная перекрестная резистентность к аминогликозидам I поколения, к остальным — частичная. Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, благодаря чему может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину.

Изепамицин является представителем IV поколения аминогликозидов. Он дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp.,

Listeria spp., Nocardia spp.

Фармакокинетика. В пищеварительном тракте аминогликозиды практически не всасываются. После внутримышечного введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, так как зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от объема жидкости и жировой ткани, состояния пациен-

70

та (при обширных ожогах и асците он повышен, а при дегидратации или мышечной дистрофии, наоборот, уменьшен).

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, лимфу, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную и перитонеальную жидкость. Высокие концентрации создаются в печени, легких, почках; низкие — в мокроте, бронхиальном секрете, жёлчи, грудном молоке. Плохо проходят через ГЭБ (при воспалении оболочек проницаемость несколько увеличивается). У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии. У пациентов с лихорадкой она может быть увеличена, при снижении функции почек значительно замедляется. У пожилых людей ввиду возрастных изменений экскреция также может быть замедлена. Т1/2 всех аминогликозидов у взрослых и детей в норме составляет 2–4 ч, у новорожденных — 5–8 ч. При почечной недостаточности Т1/2 может возрастать до 70 ч и более.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна, для достижения максимального клинического эффекта с одновременным снижением риска НЛР проводят терапевтический лекарственный мониторинг. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в крови. Проводить терапевтический лекарственный мониторинг необходимо, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми инфекциями и при наличии других факторов риска токсичности аминогликозидов.

Показания.

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

•сепсис неясной этиологии;

•инфекционный эндокардит;

•посттравматические и послеоперационные менингиты;

•лихорадка у пациентов с нейтропенией;

•нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную);

•пиелонефрит;

•интраабдоминальные инфекции;

•инфекции органов малого таза;

•диабетическая стопа;

•послеоперационные или посттравматические остеомиелиты;

71

•септический артрит;

Местная терапия:

•инфекции глаз — бактериальный конъюнктивит и кератит.

Специфическая терапия:

•чума (стрептомицин);

•туляремия (стрептомицин, гентамицин);

•бруцеллез (стрептомицин);

•туберкулез (стрептомицин, канамицин).

Антибиотикопрофилактика:

•деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничной пнев-

монии как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с о т- сутствием активности этой группы антибиотиков в отношении основного возбудителя — пневмококка. При терапии нозокомиальной пневмонии аминогликозиды назначают парентерально.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллезов и сальмонеллезов (как внутрь, так и парентерально), поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, так как существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Аминогликозиды также не следует использовать для местного применения при лечении инфекций кожи ввиду быстрого формирования резистентности у микроорганизмов.

Нежелательные лекарственные реакции. Классическая триада НЛР ами-

ногликозидов представлена нефротоксичностью, ото-вестибулотоксичностью и нервно-мышечной блокадой.

Нефротоксичность может проявляться полиурией или, наоборот, олигоурией, жаждой, повышением концентрации креатинина в крови, снижением его клиренса. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы аминогликозидов, длительные курсы терапии, одновременное применение других нефротоксичных препаратов. Меры контроля: повторные анализы мочи, определение концентрации креатинина крови и расчет его

72