ГЛАВА 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ

1.1.Понятие резистентности микробов

кантимикробным лекарственным средствам

Антиамикробные лекарственные средства (ЛС) избирательно угнетают жизнедеятельность микроорганизмов. Под избирательностью понимают:

•активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина;

•действие на определенные роды и виды микроорганизмов.

Все антимикробные ЛС, несмотря на различия по химической структуре и механизмам действия, объединяет ряд уникальных качеств. Во-первых, в отличие от большинства других ЛС, мишень (рецептор) антимикробного ЛС находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. Во-вторых, активность антимикробного ЛС непостоянна и снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности).

Резистентность — неизбежное биологическое явление, связанное с высокими адаптационными способностями микроорганизмов, предотвратить которое практически невозможно. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть как природной, так и приобретенной. Природная резистентность характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени, на которую действует антибиотик, или недоступности мишени вследствие низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Под приобретенной резистентностью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антимикробных ЛС, которые подавляют основную часть микробной популяции. Выделяют следующие основные механизмы приобретенной резистентности к антимикробным ЛС:

•изменение мишени действия;

•ферментативная инактивация антимикробного ЛС;

•активное выведение антимикробного ЛС из микробной клетки (эф-

флюкс);

•нарушение проницаемости микробной клетки для антимикробного ЛС;

•формирование метаболических «шунтов».

Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрес-

8

сии собственных генов. Среди большого круга проблем, связанных с резистентностью к антибактериальным ЛС, наиболее значимыми являютсяследующие:

1)метициллинорезистентность или, фактически, полирезистентность у

Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus epidermidis (MRSЕ);

2)полирезистентность у Pseudomonas aeruginosa;

3)полирезистентность у ряда грамотрицательных бактерий семейства

Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Klebsiella spp., Proteus spp. и др.);

4)самыми резистентными по всему миру являются малярийный плазмодий и микобактерия туберкулеза. В отношении этих микробов резистентность выделяемых во всем мире штаммов превысила 80–60 % соответственно.

Большое значение имеет феномен устойчивости среди таких широко распространенных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей,

как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influencae, Moraxella catarrhalis.

1.2. Особенности фармакодинамики антимикробных лекарственных средств

Традиционно среди антимикробных ЛС принято выделять природные (собственно антибиотики, т.е. субстанции, продуцируемые микроорганизмами, например, пенициллины), полусинтетические (продукты модификации природных молекул: амоксициллин, цефазолин и др.) и синтетические (молекула ЛС полностью синтезируется: нитрофураны, нитроимидазолы, фторхинолоны и др.).

Аналогично лекарственным средствам других фармакологических групп антимикробные ЛС разделяют на группы, классы, поколения, что имеет существенное значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных побочных явлений и т.д. Тем не менее, неверно рассматривать все антимикробные средства, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Между препаратами одного поколения и близкой химической структуры возможны существенные различия.

С избирательностью действия тесно связано понятие широты спектра активности антимикробного ЛС. Однако с позиции сегодняшнего дня деление на препараты широкого и узкого спектра условно. Спорно представление о том, что антимикробные ЛС широкого спектра активности более надежны, более сильны, так как при этом не учитывают приобретенную резистентность микроорганизмов. Так, например, тетрациклины, бывшие в первые годы своего применения активными в отношении большинства клинически значимых микроор-

9

ганизмов, в настоящее время утратили значительную часть своего спектра именно из-за приобретенной устойчивости пневмококков, стафилококков, гонококков энтеробактерий. Цефалоспорины III поколения обычно рассматривают как препараты с широким спектром активности, но в то же время они не действуют на метициллинорезистентные стафилококки, многие анаэробы, энтерококки, листерии, внутриклеточные микроорганизмы.

К фармакодинамическим характеристикам антимикробных ЛС, кроме спектра действия, относят механизм действия и степень активности в отношении того или иного вида микроорганизмов. Количественное выражение активности антимикробного ЛС — его минимальная подавляющая концентрация: чем она меньше, тем более активен препарат.

В последние годы трактовка фармакодинамики антимикробного ЛС, в частности антибактериальных препаратов, расширилась. В нее включено взаимоотношение между концентрациями препарата в организме или искусственной модели и выраженностью его антимикробного эффекта. Исходя из этого, выделяют две группы антибиотиков: с концентрационно-зависимой и времязависимой активностью. Для первой группы (аминогликозиды, фторхинолоны) степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например, в сыворотке крови, поэтому цель режима дозирования — достижение максимально переносимой концентрации препарата. Для антимикробных ЛС с время-зависимым антимикробным действием важнейшим условием выступает длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3–4 раза выше минимальной подавляющей концентрации, при повышении концентрации эффективность не возрастает). Цель режимов дозирования таких препаратов (пенициллины, цефалоспорины) — сохранение в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата, в 4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, в течение 40–60 % временного интервала между дозами.

По характеру антимикробного эффекта выделяют антимикробные ЛС, вызывающие гибель инфекционного агента («цидное» действие: бактерицидное, фунгицидное и т.д.) либо приостанавливающие размножение микроорганизмов («статическое» действие: бактериостатическое, фунгистатическое и т.д.). При этом одни и те же препараты могут обладать «цидным» и «статическим» эффектами. Это зависит от вида микроорганизма, концентрации антибиотимикробных ЛС и экспозиции препарата.

10

1.3. Особенности фармакокинетики антимикробных лекарственных средств

Из фармакокинетических характеристик антимикробных ЛС наиболее важны при выборе конкретного препарата способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «цидного» или «статического» действия.

Для антимикробных ЛС, применяемых внутрь, важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр, как биодоступность. Необходимо отметить, что биодоступность не является неизменным параметром препарата и при создании современных лекарственных форм ее удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75–80 %, то у специальной растворимой формы («солютаб») она превышает 90 %.

Период полувыведения определяет кратность применения антимикробных ЛС. Его величина зависит от состояния органов, с помощью которых происходит экскреция антимикробных ЛС.

1.4. Общие принципы применения антимикробных лекарственных средств

Антимикробная терапия может быть этиотропной или эмпирической. Этиотропная терапия предполагает целенаправленное применение антимикробных ЛС против установленного возбудителя инфекции. Однако в повседневной клинической практике постановка микробиологического диагноза не всегда возможна, а иногда и необязательна. Поэтому чаще используют эмпирическую терапию, ключевая характеристика которой — выбор антимикробных ЛС с учетом наиболее вероятных возбудителей конкретной инфекции и наиболее вероятной чувствительности этих возбудителей.

Независимо от вида антимикробной терапии при ее планировании и проведении необходимо руководствоваться несколькими основными принципами.

1.Рациональный выбор антимикробного ЛС проводят с учетом клинического диагноза.

2.Выбор оптимального антимикробного ЛС осуществляют с учетом активности его в отношении предполагаемого или установленного возбудителя, характера антимикробного эффекта, возможных нежелательных побочных реакций, аллергологического и фармакологического анамнеза пациента.

3.Лечение начинают как можно раньше.

11