ГЛАВА 2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА

2.1. Сульфаниламиды

Сульфаниламиды были получены в конце 30-х гг. прошлого века и являются первым классом антимикробных ЛС для широкого применения.

Историческая справка. Основоположником химиотерапии считается немецкий врач, бактериолог, биохимик Пауль Эрлих. В 1891 г. он предложил для лечения малярии применять краситель метиленовый синий, но метиленовый синий не мог конкурировать с природным противомалярийным препаратом хинином. Эрлих мечтал о «магической пуле», которая бы избирательно поражала возбудителей инфекции и была бы безвредна для организма. В 1909 г. Эрлих нашел средство против бледной спирохеты — возбудителя сифилиса. Он назвал это мышьяк содержащее соединение сальварсаном («спасительный мышьяк»). Но ни сальварсан, ни красители не были эффективны против других инфекций, и создалось впечатление о бесперспективности поиска антибактериальных средств (период «химиотерапевтического нигилизма», который длился до 30-х гг. ХХ столетия). Однако уже с XIX в. была известна сульфаниловая кислота, а затем и ее замещенные по амидной группе продукты. Среди этих веществ был и красный стрептоцид (пронтозил). В 1932 г. немецкий химик Герхард Домагк в эксперименте на животных случайно обнаружил эффективность красного стрептоцида (пронтозила) при стрептококковой инфекции. Он исследовал действие препарата на мышах, которым была введена 10-тикратная смертельная доза культуры гемолитического стрептококка. Все мыши остались живы, тогда как в контрольной группе погибли все. Вскоре лечебное действие пронтозила при бактериальных заболеваниях было установлено у больных людей. Этим было положено начало «эры» химиотерапии бактериальных инфекций. В 1935 г. было установлено, что пронтозил — это пролекарство, которое в организме превращается в белый стрептоцид — сульфаниламид. В 1939 г. Домагку была присвоена Нобелевская премия.

П. Эрлих Г. Домагк

В настоящее время показания к применению сульфаниламидов ограничены лишь несколькими инфекциями, так как по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают высокой токсичностью. Су-

13

щественно и то, что большинство микроорганизмов выработали резистентность к сульфаниламидам.

Классификация сульфаниламидов

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ (ХОРОШО ВСАСЫВАЮЩИЕСЯ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА):

•короткого действия: сульфадимедин, этазол, сульфазин;

•средней продолжительности действия: сульфаметоксазол;

•длительного действия: сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфадиазин;

•сверхдлительного действия: сульфален, сульфадоксин. КОМБИНИРОВАННЫЕ С ТРИМЕТОПРИМОМ СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ:

•ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм);

•гросептол (сульфамеразин + триметоприм);

•сульфатон (сульфамонометоксин + триметоприм). СУЛЬФАНИЛАМИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЯК: сульфасалазин, салазопи-

ридазин, салазодиметоксин.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ: фталазол, сульгин, фтазин (не всасываются в желудочно-кишечном тракте), сульфатиазол серебра, сульфацетамид натрия.

Фармакодинамика. Фармакологический эффект сульфаниламидов — антибактериальный, бактериостатический. Механизм бактериостатического действия связан с нарушением синтеза фолиевой кислоты в микробной клетке. Фолиевая кислота является ростовым фактором и необходима для синтеза пуринов. Синтез фолиевой кислоты происходит в несколько этапов: из пара -амино- бензойной кислоты (ПАБК) и дигидроптередина под действием фермента дигидроптеоратсинтетаза образуется дигидроптероевая кислота, из которой, в свою очередь, при участии глутаминовой кислоты синтезируется дигидрофолиевая кислота (неактивная форма фолиевой кислоты); на следующем этапе под действием дегидрофолатредуктазы образуется активная форма фолиевой кислоты — тетрагидрофолиевая кислота, которая уже участвует в синтезе пуриновых нуклеотидов.

Благодаря химическому сходству с ПАБК сульфаниламиды конкурентно ингибируют фермент дигидроптеоратсинтетазу, нарушая тем самым синтез дигидрофолиевой кислоты. Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние не синтезируют, а утилизируют готовую дигидрофолиевую кислоту.

14

В средах, содержащих большое количество ПАБК (гной, тканевой распад), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии новокаина, дикаина, гидролизующихся с образованием ПАБК.

Первоначально сульфаниламиды были активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, но в настоящее время стафилококки, стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки, энтеробактерии характеризуются высокой степенью резистентности. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов. Чувствительность сохраняют бактерии: нокардии (Nocardia spp.), актиномицеты (Actinomyces spp.) и возбудители протозойных инфекций: малярийный плазмодий — Plasmodium falciparum (P. falciparum), токсоплазмы — Toxoplasma gondii (T. gondii), Chlamydia trachomatis (C. trachomatis).

Фармакокинетика. Сульфаниламиды хорошо всасываются в пищеварительном тракте (70–100 %). Более высокие концентрации в крови отмечаются при использовании препаратов короткого действия (сульфадимидин и др.) и средней продолжительности (сульфадиазин, сульфаметоксазол) действия. С белками плазмы в большей степени связываются сульфаниламиды длительного (сульфадиметоксин и др.) и сверхдлительного (сульфален, сульфадоксин) действия.

Сульфаниламиды распределяются во многих тканях и жидкостях организма, включая плевральный выпот, перитонеальную и синовиальную жидкости, экссудат среднего уха, ткани урогенитального тракта. Сульфадиазин и сульфадиметоксин проходят через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируются в печени, в основном путем ацетилирования, с образованием неактивных, но токсичных метаболитов. Экскретируются почками примерно наполовину в неизмененном виде, при щелочной реакции мочи выведение усиливается; небольшие количества выводятся с жёлчью. При почечной недостаточности возможна кумуляция сульфаниламидов и их метаболитов в организме.

Показания к применению. Системные сульфаниламиды применяют для лечения:

•нокардиоза;

•токсоплазмоза (чаще сульфадиазин);

•тропической малярии при устойчивости к хлорохину;

•трахомы.

Нежелательные лекарственные реакции. Системные сульфаниламиды могут вызывать:

• аллергические реакции (лихорадка, кожная сыпь, синдром Стивена Джонсона и Лайелла);

15

•гематотоксичность (лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинемия и гемолитическая анемия могут возникнуть у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы);

•нарушения со стороны пищеварительного тракта (боль, анорексия,

тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит);

•гепатотоксичность (гепатит, токсическая дистрофия печени); сульфаниламиды конкурируют с билирубином за связывание с белками плазмы крови, повышая риск ядерной желтухи у новорожденных. Поскольку у новорожденного не полностью сформированы ферментные системы печени, повышение концентрации свободного сульфаниламида — дополнительный фактор риска ядерной желтухи;

•нейротоксичность (головная боль, головокружение, спутанность сознания, дезориентация и др.);

•нефротоксичность (кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев);

•прочие: нарушения функции щитовидной железы, фотосенсибилизация. Противопоказания. Заболевания системы кроветворения. Нарушение

функции печени и почек, заболевания щитовидной железы, беременность и лактация, дети до 3-х месяцев, гиперчувствительность (исключение — врожденный токсоплазмоз, при котором их применяют по жизненным показаниям).

КО-ТРИМОКСАЗОЛ — комбинированный препарат (сульфаметоксазол с триметопримом).

Фармакодинамика. Ко-тримоксазол оказывает бактерицидное действие, обусловленное двухэтапным влиянием на метаболизм фолиевой кислоты: сульфаметоксазол конкурентно замещает ПАБК, препятствуя образованию дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм ингибирует фермент дигидрофолат редуктазу, который нарушает синтез тетрагидрофолиевой кислоты — активной формы фолиевой кислоты.

В спектр противомикробной активности ко-тримоксазола входят следующие микроорганизмы:

16

По данным исследования, проведенного в 2004–2005 гг., в России к ко - тримоксазолу резистентны более 40 % штаммов S. pneumonia, около 20 % E. coli и H. influanzae, около 100 % шигелл. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка, анаэробы.

Фармакокинетика. Ко-тримоксазол хорошо всасывается в пищеварительном тракте, биодоступность — 90–100 %. Распределяется во многие органы, ткани и среды организма. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Частично метаболизируется в печени, экскретируется преимуще-

17