При беременности цефалоспорины используют без каких-либо ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их безопасности для беременных и плода не проводилось. Кормящими женщинами цефалоспорины следует применять с осторожностью, так как возможны изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация, кожная сыпь, кандидоз у ребенка. Не рекомендуют применять в период лактации цефиксим и цефтибутен из-за отсутствия соответствующих клинических исследований.

Цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с белками плазмы, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных. Цефепим противопоказан детям до 2-х месяцев, а цефиксим – до 6-тимесячного возраста.

3.1.3. Карбапенемы

Карбапенемы по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами более устойчивы к β-лактамазам (в том числе к β-лактамазам расширенного спектра) и обладают более широким спектром активности. В последние годы карбапенемы стали подразделять на две группы. К первой относят эртапенем, характеризуемый низкой активностью в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, поэтому его применение более предпочтительно при внебольничных инфекциях. Препараты второй группы — имипенем, меропенем — активны против неферментирующих грамотрицательных бактерий и используют преимущественно при нозокомиальных инфекциях.

Фармакодинамика. Карбапенемы обладают мощным бактерицидным действием, обусловленным нарушением образования клеточной стенки. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы быстрее проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывают на них выраженный постантибиотический эффект.

Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S. pneumoniae (по активности в отношении антибиотикорезистентных пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Пенициллиночувствительные штаммы Enterococcus faecalis (E. faecalis) чувствительны к имипенему, но устойчивы к меропенему и эртапенему. Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрица-

тельных бактерий семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacte rspp., Citrobacter spp., M. morganii, Proteus spp.), в том числе штаммов, ре-

зистентных к цефалоспоринам III и IV поколений и ингибиторозащищенным

52

пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, Serratia spp. и H. influenza. Карбапенемы относительно слабо действуют на Pseudomonas (Burkholderia) cepacia (B. cepacia), устойчивым является S. maltophilia.

Имипенем и меропенем активны против P. аeruginosa и Acinetobacter spp., но в процессе их применения отмечают нарастание резистентности P. аeruginosa. При этом штаммы синегнойной палочки, которые приобрели устойчивость к имипенему, могут сохранять чувствительность к меропенему. Эртапенем не обладает значимой активностью в отношении P. аeruginosa и Acinetobacter spp.

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C. difficile) и неспорообразующих (включая B. ftagilis) анаэробов.

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами, монобактамами) ввиду антагонизма.

Фармакокинетика. Карбапенемы применяют только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15–20 % уровня плазмы крови. Имипенем не метаболизируется, меропенем подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. Эртапенем метаболизируется с образованием неактивного производного с открытым β-лактамным кольцом. Карбапенемы выводят преимущественно почки, возможно значительное замедление элиминации при почечной недостаточности. В незначительных количествах проникают в грудное молоко.

Т1/2 имипенема у взрослых при внутривенном введении составляет 1 ч, при внутримышечном — 2–3 ч, меропенема — около 1 ч, эртапенема — 4,5 ч (это позволяет вводить эртапенем 1 раз в сутки).

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I, не создающим терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с селективным ингибитором дегидропептидазы I — циластатином.

Показания. Учитывая мощное бактерицидное действие и широкий антимикробный спектр карбапенемов, их применяют при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной микрофлорой. Показаниями к назначению всех карбапенемов служат осложненные инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, инфекции кожи и мягких тканей, сепсис. Имипенем и меропенем применяют при нозокомиальных инфекциях нижних дыхательных путей (пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плевры), бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией. Дополнительными показаниями для имипенема служат костно-суставные ин-

53

фекции и инфекционный эндокардит, для меропенема — менингит, для эртапенема — внебольничная пневмония у госпитализированных больных.

Нежелательные лекарственные реакции:

•аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами): сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок;

•местные реакции: флебит, тромбофлебит;

•ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях анти- биотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит;

•ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема, так как он проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяют для лечения менингита);

•другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении); кандидоз полости рта и/или влагалища.

Противопоказания. Аллергические реакции на карбапенемы. Во время

беременности и кормления грудью допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск. Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3-х мес. не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.

3.1.4. Монобактамы

Единственный представитель монобактамов — азтреонам. Это моноциклический бета-лактамный антибиотик, выделенный из культуры Chromobacterium violaceum, имеет одно бета-лактамное кольцо, структурно отличается от других бета-лактамов. Имеет узкий антимикробный спектр. Его используют для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Своеобразие спектра азтреонама обусловлено его устойчивостью ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной микрофлорой и чувствительностью к β-лактамазам стафилококков и бактероидов. Азтреонам является альтернативой аминогликозидам.

Фармакодинамика. По механизму действия азтреонам не отличается от других β-лактамов. Клиническое значение имеет активность в отношении следующих бактерий:

54

Азтреонам не действует на ацинетобактер, S. maltophilia, B. cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.

Фармакокинетика. Азтреонам применяют только парентерально. Распределяется во многие ткани и среды организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту, проникает в грудное молоко. Незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками на 60– 75 % в неизмененном виде. Т1/2 в норме составляет 1,5–2 ч, при циррозе печени увеличивается до 2,5–3,5 ч, при почечной недостаточности — до 6–8 ч.

Показания. Азтреонам — препарат резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Применяют при инфекциях нижних дыхательных путей (внебольничной и нозокомиальной пневмонии), органов малого таза, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальных инфекциях, сепсисе.

Учитывая узкий антимикробный спектр азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с антимикробными ЛС, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

55