3 курс / Фармакология / Doctor_Pediatr_2014

Влияние на способность управлять транспортными средствами и рабо, тать с механизмами. Применение препарата Экспортал® не оказывает влияние на психомоторные функции, связанные с вождением автомобиля или управлением машинами и меха, низмами.

ФОРМА ВЫПУСКА. Порошок для приготовления раствора для приема внутрь. В однодозовых пакетиках (саше), изготовленных из бумаги с ПЭ покрытием или из Буфлена — комби, нированный материал на основе бума, ги, алюминия и ПЭ — по 5 или 10 г, 2 пакетика соединены в 1 стрип(разде , ляются по перфорированной полосе). 3, 5, 6 или 10 стрипов или 6, 10, 12 или 20 пакетиков в пачке из картона. 200 или 500 г в пластиковом контейнере.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. Без рецепта.

ЭКСХОЛ®

Урсодезоксихолевая кислота* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561

ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия)

СОСТАВ

Капсулы . . . . . . . . . . . . . . . . 1 капс.

активное вещество:

урсодезоксихолевая кислота . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 мг

вспомогательные вещества:

кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 2 мг; кальция гидро, фосфата дигидрат — 29 мг; маг, ния стеарат — 2 мг; повидон — 9 мг; лактозы моногидрат — 38 мг

твердая желатиновая капсула корпус: титана диоксид; желатин крышечка: титана диоксид; жела, тин

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Капсулы: размер №0, кор, пус и крышечка белого цвета.

Эксхол® 599

Содержимое капсул: смесь гранул и порошка от белого до почти белого цвета.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙ0

СТВИЕ. Гепатопротекторное, жел, чегонное, холелитолитическое, гиполи, пидемическое, гипохолестеринемиче, ское, иммуномодулирующее.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Гепатоп, ротекторное средство, оказывает также желчегонное, холелитолитическое, ги, полипидемическое, гипохолестерине, мическое и некоторое иммуномодули, рующее действие. Обладая высокими полярными свойствами, урсодезокси, холевая кислота (УДХК) образует не, токсичные смешанные мицеллы с апо, лярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать

клеточные мембраны при билиарном

рефлюкс,гастрите и рефлюкс,эзофаги,

те. Кроме того, УДХК образует двой,

ныемолекулы, способныевключатьсяв состав клеточных мембран гепатоци,

тов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ, стабилизировать их и делать не,

восприимчивыми к действию цитоток, сичных мицелл. Уменьшая концентра,

600 Эксхол®

цию токсичных для печеночной клетки желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффек, тивно способствует разрешению внут, рипеченочного холестаза. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишеч, нике, подавления синтеза в печени и по, нижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уме, ньшает литогенный индекс желчи. Ре, зультатом является растворение холе, стериновых желчных камней и преду, преждение образования новых конкре, ментов. Иммуностимулирующее дейст, вие обусловлено в т.ч. угнетением эксп,

рессии антигенов HLA,1 на мембранах гепатоцитов и HLA,2 на холангиоци,

тах, нормализацией естественной кил,

лерной активности лимфоцитов. До, стоверно задерживает прогрессирова,

ние фиброза у больных первичным би, лиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; умень,

шает риск развития варикозного рас, ширения вен пищевода. УДХК замед,

ляет процессы преждевременного ста, рения и гибели клеток (в т.ч. гепатоци,

ты, холангиоциты).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. УДХК аб,

сорбируется в тонкой кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке — посредством активного транспорта. Cmax в плазме крови при приеме внутрь 50 мг через

30, 60, 90 мин — 3,8 , 5,5 и 3,7 ммоль/л

соответственно. Tmax — 1–3 ч. Связь с белками плазмы высокая — до 96–99%. Проникает через плацентарный барь, ер. При систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и состав, ляет около 48% от общего количества желчных кислот в крови. Терапевтиче, ский эффект препарата зависит от кон, центрации УДХК в желчи. Метаболи, зируется в печени (клиренс при пер, вичном прохождении через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты.

Глава 1

Образующиеся конъюгаты секретиру, ются в желчь. Около 50–70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосав, шейся УДХК поступает в толстый ки,

шечник, где подвергается расщепле,

нию бактериями (7,дегидроксилиро,

вание); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из тол, стой кишки, но сульфатируется в пече, ни и быстро выводится в виде сульфо, литохолилглицинового или сульфоли, тохолилтауринового конъюгата.

ПОКАЗАНИЯ

• неосложненная желчно,каменная

болезнь (билиарный сладж, раство, рение холестериновых желчных камней в желчном пузыре при функ, ционирующем желчном пузыре, профилактика рецидивов камнеоб, разования после холецистэктомии);

• хронический активный гепатит;

• токсические (в т.ч. лекарственные) поражения печени;

• алкогольная болезнь печени;

• неалкогольный стеатогепатит;

• первичный билиарный цирроз пе, чени;

• первичный склерозирующий холан, гит;

• кистозный фиброз (муковисцидоз) печени;

• дискинезии желчевыводящих путей;

• билиарный рефлюкс,гастрит и реф, люкс,эзофагит.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•гиперчувствительность;

•рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;

•нефункционирующий желчный пу, зырь;

•желчно,желудочный свищ;

•острый холецистит;

•острый холангит;

•цирроз печени в стадии декомпен, сации;

•острые инфекционные заболевания желчного пузыря, желчных прото, ков и кишечника;

602 Элапраза®

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Для успеш,

ного растворения необходимо, чтобы камни были чисто холестериновые, размером не более 15–20 мм, желчный пузырь заполнен камнями не более чем на половину и желчевыводящие пути полностью сохраняли свою функцию.

При назначении с целью растворения желчных камней необходим конт, роль активности печеночных транс, аминаз и ЩФ, ГГТ, концентрации билирубина. Холецистографию сле, дует проводить каждые 4 нед в пер, вые 3 мес лечения, в дальнейшем — каждые 3 мес. Контроль эффективно, сти лечения рекомендуется прово,

дить каждые 6 мес в ходе УЗИ в тече,

ние 1,го года терапии.

При сохранении повышенных пока, зателей препарат следует отменить. После полного растворения конкре, ментов рекомендуется продолжать

применение в течение по крайней мере 3 мес, для того чтобы способст,

вовать растворению остатков конкре, ментов, размеры которых слишком

малы для их обнаружения и для про, филактики рецидива камнеобразова,

ния. Если в течение 6–12 мес после начала терапии частичное растворе, ние конкрементов не произошло, ма, ловероятно, что лечение будет эф, фективным. Обнаружение во время лечения невизуализируемого желч, ного пузыря является свидетельст, вом того, что полное растворение конкрементов не произошло и лече, ние следует прекратить.

ФОРМА ВЫПУСКА. Капсулы, 250

мг. В контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминие, вой печатной лакированной по 10 или 15 шт. 1, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 шт. или 2, 4, 6 контур, ных ячейковых упаковки по 15 шт. в пачке из картона.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

По рецепту.

Глава 1

ЭЛАПРАЗА® (ELAPRASE)

Идурсульфаза* . . . . . . . . . . . . . . . . 263

Shire Pharmaceutical Contracts Limited (Великобритания)

СОСТАВ

Концентрат для приго0 товления раствора

для инфузий. . . . . . . . . . . . . . . 1 мл

активное вещество:

идурсульфаза . . . . . . . . . . . . . . . 2 мг

вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8 мг; натрия гидрофосфа, тагептагидрат — 0,99 мг; натрияди, гидрофосфата моногидрат — 2,25 мг; полисорбат 20 — 0,0002 мл; вода для инъекций — до 1 мл

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Прозрачный или слабо опа, лесцирующий бесцветный раствор.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙ0

СТВИЕ. Восполнение дефицита иду,

ронат,2,сульфатазы.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Синдром Хантера представляет собой Х,сцеплен,

ное рецессивное наследственное заболе, вание, вызванное недостаточным уров, нем в организме лизосомального фер,

Критерий оценки

Комбинированный критерий

(62МТ и % ЖЕЛ) 62МТ (м)

% прогнозируемой ЖЕЛ

ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.

У 80% (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследова,

ния, еженедельно получавших лече, ние препаратом, отмечено уменьше, ние размеров печени к концу иссле,

дования до нормы.

Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки у 3 больных раз, меры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.

Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия ле, вого желудочка в начале исследова, ния, которая определялась по индек,

су МЛЖ >103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных нормализовалась МЛЖ к концу исследования.

Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 года в рамках дополнительного расширен, ного исследования (TKT024EXT).

У пациентов, при рандомизации еже, недельно получавших идурсульфазу в рамках исследования TKT024, сред, нее максимальное улучшение дис,

танции, пройденной за 6 мин, насту, пило к 20,му мес, а средняя доля про,

гнозируемой ЖЕЛ достигла макси, мума к 16,му мес.

У всех пациентов наблюдалось стати, стически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в бо, льшинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, по, лучавших идурсульфазу, началом яв, лялось начало исследования TKT024, а для больных, получавших плацебо, на, чалом являлась 53,я нед), при этом значительное среднее и доля увеличе, ния дистанции ходьбы варьировали от

13,7 до 41,5 м и от 6,4 до 11,7% (макси,

мум к 20,му мес). В большинство мо, ментов времени определения у боль, ных, первоначально получавших еже, недельную терапию в рамках исследо, вания TKT024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ

существенно увеличилась к 16,му мес у всех больных, хотя к 36,му мес

она была схожа с исходным значени, ем. У пациентов с наиболее тяжелы, ми легочными заболеваниями в нача, ле исследования (согласно измерени, ям доли прогнозируемой ЖЕЛ) на, блюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала

терапии наблюдались во время боль, шинства визитов в каждой предшест, вующей группе лечения в рамках ис, следования TKT024. Изменения сред, них значений от 0,07 до 0,31 л и доли

варьировали от 6,3 до 25,1% (макси, мум к 30,му мес). Изменения средних

значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наи, большими в группе еженедельной те, рапии в рамках исследования TKT024.

Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21/31 пациен, тов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения 1 раз в 2 нед и у 18/31 пациентов из груп, пы плацебо наблюдалась окончатель,

ная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВГН. Изме,

нения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клини, ческого улучшения на фоне терапии

идурсульфазой, а наибольшее сниже, ние концентрации ГАГ в моче наблю,

далось в течение первых 4 мес терапии во всех группах лечения; изменения с 4

по 36 мес были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в нача,

ле исследования, тем в большей степе, ни снижается концентрация ГАГ в мочевпериодлеченияидурсульфазой.

Уменьшения размеров печени и селе, зенки, наблюдавшиеся в конце иссле, дования TKT024 (53,я нед), сохраня, лись во время дополнительного ис, следования (TKT024EXT) у всех па, циентов вне зависимости от предыду, щего распределения в группы. Разме,

ры печени восстановились до норма, льных к 24,му мес у 73% (52 из 71) па,

циентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократи, лись в максимальной степени к 8,му

мес у всех пациентов, ранее получав, ших лечение, при этом к 36,му мес на,

блюдалось незначительное увеличе, ние размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возрас, та, тяжести заболевания, наличия ан, тител или нейтрализующих антител.

Элапраза® 605

В ходе исследования TKT024 разме,

ры селезенки восстановились до нор, мальных к 12,му и 24,му мес у 9,7%

больных со спленомегалией, полу, чавших еженедельную терапию.

В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 мес терапии идурсуль, фазой во всех группах лечения.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с М6Ф,ре, цепторами. До интернализации клетка, ми она локализуется в клеточных лизо, сомах,темсамымограничиваяраспреде, ление белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические па, раметры идурсульфазы.

Оценка фармакокинетических пара, метров проводилась у 10 пациентов на

1,й и 27,й нед после внутривенного 3,часового введения препарата Элап,

раза® в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. После 27 нед терапии различий в фар, макокинетических параметрах не от, мечено.

Таблица

Фармакокинетические параметры (среднее значение,

стандартное отклонение)

По результатам стандартных доклини, ческих исследований фармакологии безопасности, токсичностипослеодно, кратного и повторного введения пре, парата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмб, риона/плода и воздействия на ферти,

606 Элапраза®

льность у самцов не установлено спе, цифического риска для человека. Исследования на животных не обнару, жили прямого или опосредованного не, желательного влияния препарата на бе, ременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

В исследованиях, проведенных на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.

ПОКАЗАНИЯ. Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (му, кополисахаридоз II типа).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повы,

шенная чувствительность к активно, му веществу или любому из вспомога, тельных веществ.

Применение у больных с нарушением функции печени и почек. Опыт клини,

ческого применения препарата у бо, льных с нарушениями функции пече, ни и почек отсутствует.

Применение у пожилых больных.

Опыт применения препарата у паци, ентов старше 65 лет отсутствует.

Применение у детей. У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН0 НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ0

ДЬЮ. В исследованиях репродуктив, ной функции самцов крыс не отмече, но воздействий препарата Элапраза® на фертильность животных.

Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, прове, денных у животных, не выявлено пря, мого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктив, ную функцию. В качестве меры предо, сторожности, предпочтительно избе, гать применения препарата Элапраза® во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли идурсуль, фаза с грудным молоком. Данные, по, лученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскар, мливание, поэтому решение о продол,

Глава 1

жении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элап, раза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей матери.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО0

ЗЫ. Только для в/в инфузий.

Введение препарата Элапраза® необ, ходимо проводить под контролем врача или другого медицинского ра, ботника, который имеет опыт лече, ния больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственны, ми нарушениями метаболизма.

Препарат Элапраза® следует вводить в/в в течение 3 ч в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. Время введения можно по, степенно уменьшить до 1 ч, если на фоне инфузий не развиваются неже, лательные реакции.

Дети. Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг 1 раз

в неделю.

У пациентов с хорошей переносимо, стью лечения возможно проводить ин, фузионное введение препарата Элап, раза® на дому.

В настоящее время отсутствует опыт клинического применения препарата Элапраза® у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, детей до 5 лет, а также пациентов старше 65 лет.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Нежела,

тельные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Элапраза®, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто на, блюдались реакции, связанные с вве, дением препарата, в виде кожных ре, акций (сыпь, зуд, крапивница), лихо, радки, головной боли и повышения АД. По мере продолжения терапии ча, стота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Нежелательные лекарственные реак, ции, перечисленные ниже, представле, ны по классу системного органа в по, рядке уменьшения серьезности и со,

608 Элапраза®

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Не проводи,

лось исследований взаимодействия пре, парата Элапраза® с другими ЛС. Однако согласно результатам исследований ме, таболизма препарата в клеточных лизо, сомах,идурсульфазанедолжнавступать во взаимодействие с препаратами, кото, рые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома P450.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Неизвестны случаи передозировки препарата Элапраза®.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ. У

пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических ис,

следований наиболее частыми реакци, ями, связанными по времени с введе,

нием идурсульфазы, были кожные ре, акции (сыпь, зуд, крапивница), лихо,

радка, головная боль, артериальная ги, пертензия и приливы крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропо, нижающих средств, низких доз ГКС

(преднизон и метилпреднизолон) или ингаляции бета,агонистов. Во время

клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из,за развития нежелательной реак, ции, связанной с инфузией препарата.

Особые меры предосторожности необ, ходимы при введении препарата Элап, раза® пациентам с тяжелым сопутству, ющим заболеванием дыхательных пу, тей. У этих больных следует ограничи, ватьилитщательноконтролироватьис, пользование антигистаминных препа, ратовилидругихседативныхсредств. В некоторых случаях может потребовать, сяподдержаниеположительногодавле, ния в дыхательных путях.

Следует отложить введение препара, та Элапраза®, если у пациента разви, лось ОРЗ с повышением температу, ры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во

Глава 1

время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

У пациентов, у которых вырабатыва, ются антитела против идурсульфазы классов IgM или IgG, повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.

У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза®, были зарегистри, рованы жизнеугрожающие анафилак, тические реакции. Отсроченные при, знаки анафилактических реакций на, блюдались и спустя 24 ч после перво, начальной реакции. При развитии ана, филактической реакции инфузию сле, дует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюде, ние. Следует придерживаться текущих

стандартов неотложной терапии. Па, циентам с тяжелыми или рефрактер,

ными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное кли, ническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались ана, филактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препа, ратповторноследуетсосторожностью.

Особые меры предосторожности не, обходимы при введении препарата Элапраза® беременным или кормя, щим грудью женщинам.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Каждый флакон препарата Элапраза® предназ, начен только для однократного при, менения и содержит 6 мг идурсульфа, зы в 3 мл концентрата. Перед в/в вве, дением концентрат препарата Элапра, за® необходимо развести 0,9% раство, ром натрия хлорида.

,Следует определить количество флаконов, которые необходимо раз, вести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг).

,Запрещено использовать препарат, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние вклю, чения.

,Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза® из соответствую,