3 курс / Фармакология / Doctor_Pediatr_2014

530 Топсавер

тей — гиперхлоремический ацидоз; очень редко — гриппоподобные забо, левания, увеличение массы тела.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Влияние то,

пирамата на другие ПЭП

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карба, мазепин, вальпроевая кислота, фе, нобарбитал, примидон) не оказыва, ет влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вы, звать повышение концентрации фе, нитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат инги, бирует специфический полиморф, ный изофермент CYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фе, нитоин и у которого развиваются клинические признаки или симпто, мы токсичности, необходимо сле, дить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление

топирамата к ламотриджину не влия, ло на Css последнего при дозах топи,

рамата 100–400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотрид, жина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.

Влияние других ПЭП на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топирамата может потребовать из, менения дозы последнего. Дозу сле, дует подбирать, ориентируясь на до, стижение необходимого клиниче, ского эффекта. Добавление или от, мена вальпроевой кислоты не вызы, вает клинически значимых измене, ний концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этих взаимодействий представлены в таб, лице 1.

Глава 1

Таблица 1

Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата

— отсутствие эффекта

— повышение концентрации у единичных пациентов

— снижение концентрации в плазме

НИ — не исследовалось

Другие взаимодействия

AUC однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12% при одновре,

менном приеме с топираматом. Кли, ническая значимость этого наблюде, ния неясна. Нет данных об одновре,

менном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС. Не рекомендуется комбинация топирамата и препара, тов, угнетающих ЦНС.

В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с перо, ральными контрацептивами, в кото, ром использовался комбинирован, ный препарат, содержащий норэти, стерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенное влия, ние на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг/сут — на эффек, тивность этинилэстрадиола. Сущест, венное дозозависимое снижение эф, фективности этинилэстрадиола на, блюдалось при дозах топирамата

200–800 мг/сут.

Клиническая значимость описанных изменений неясна. Возможное сни, жение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития прорывных маточных кро, вотечений должна учитываться у па,

532 Топсавер

ется гипераммониемией с энцефало, патией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исче, зают после отмены одного из препа, ратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипе, раммониемией и применением топи, рамата изолированно или в комбина, ции с другими препаратами не уста, новлена.

Дополнительные исследования ле, карственного взаимодействия пред, ставлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП)

Глава 1

Концентрация Концент ЛП ЛП1 рация то пирамата1

Флунаризин Увеличение AUC

на 16% (50 мг ка2

ждые 12 ч)2

1Выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии.

—отсутствие изменений Cmax в плазме кровииAUC (до 15% от исходных данных).

НИ — не исследовалось.

2При многократном приеме одного флунаризина наблю2 далось увеличение AUC на 14%, что может быть связа2 но с его накоплением в процессе достижения равно2 весного состояния.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы: су,

дороги, сонливость, нарушения речи, нарушение зрения, диплопия, нару, шения мышления, нарушения коор, динации, вялость, ступор, снижение АД, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не

были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передози,

ровки при применении комбинации

нескольких лекарственных препара, тов, включая топирамат. Передози,

ровка топирамата может вызвать тя, желый метаболический ацидоз (см. «Особые указания»).

Лечение при острой передозировке: если незадолго перед этим пациент принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или индуциро, вать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффек, тивным способом выведения топира, мата из организма является гемодиа, лиз. Пациентам рекомендуется адек, ватное повышение объема потребляе, мой жидкости.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. ПЭП, вклю,

чая и препарат Топсавер, следует от, менять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы топирамата умень,

ной глаукомой, лечащий врач, если это возможно, должен прекратить прием топирамата и принять соответ, ствующие меры, направленные на по, нижение внутриглазного давления. Обычно этого достаточно, чтобы внутриглазное давление нормализо, валось. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при от, сутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При применении препарата Топсавер может возникать гиперхлоремиче, ский, не связанный с дефицитом ани, онов, метаболический ацидоз (напри, мер снижение концентрации гидро, карбонатов в плазме ниже нормы при

отсутствии респираторного алкало, за). Подобное снижение концентра,

ции гидрокарбонатов сыворотки кро, ви является следствием ингибирую,

щего эффекта топирамата на почеч, ную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гид, рокарбонатов происходило в начале лечения, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лече, ния. При применении у взрослых па, циентов в дозе выше 100 мг в день и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут сниже, ние концентрации гидрокарбонатов обычно слабое или умеренное (сред, нее значение составляет 4 ммоль/л). В редких случаях у пациентов отме, чается концентрация гидрокарбона, тов менее 10 ммоль/л. Некоторые за, болевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию аци, доза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболева, ния, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кето, генная диета, прием некоторых ле, карственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, уси, ливающими гидрокарбонатснижаю, щий эффект топирамата.

У детей хронический метаболиче, ский ацидоз может приводить к за, медлению роста. Влияние топирама,

та на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и взрослых.

При лечении препаратом Топсавер рекомендуется проводить исследова, ние концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении при, знаков метаболического ацидоза, та, ких как дыхание Куссмауля, одышки, потери аппетита, тошноты, рвоты, быстрой утомляемости, тахикардии или аритмии, следует рассмотреть во, прос о снижении дозы или прекраще, нии лечения топираматом.

Препарат Топсавер следует с осто, рожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска развития метаболического ацидоза.

Если пациент теряет вес при лечении

препаратом Топсавер, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразно,

сти назначения дополнительного пи, тания.

Причиной нарушений когнитивных

функций при эпилепсии могут быть как само заболевание, так и проводи,

мая терапия ПЭП. Описаны случаи ухудшения когнитивных функций у взрослых, при которых требовалось снижение дозы или прекращение ле, чения топираматом.

Влияние топирамата на когнитив, ные функции у детей изучено недо, статочно.

Влияние на способность к управлению транспортом и работу с техникой.

Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных функций, в связи с тем, что препарат Топсавер оказывает влияние на ЦНС и может вызывать сонливость, головокруже, ние, а также может вызвать наруше, ние зрения.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, по,

крытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50

мг, 100 мг. По 14 табл. в блистере из

ориентированного полиамида/алю, миниевой фольги/ПВХ/алюминие, вой фольги; по 2 блистера в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной обо,

лочкой, 200 мг. По 7 табл. в блистере из ориентированного полиами, да/алюминиевой фольги/ПВХ/алю, миниевой фольги; по 4 блистера в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

По рецепту.

ТРАКЛИР® (TRACLEER)

Actelion Pharmaceuticals Ltd.

(Швейцария)

СОСТАВ

Таблетки, покрытые пле0 ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

ядро:

активное вещество:

бозентан (в виде моно,

гидрата). . . . . . . . . . . . . . . . . . 62,5 мг 125 мг

вспомогательные вещества: крах,

мал кукурузный — 6,959/13,918 мг; крахмал прежелатинизиро,

Траклир® 535

ванный — 3,125/6,25 мг; натрия карбоксиметилкрахмал —

3,75/7,5 мг; повидон К90 — 0,825/1,65 мг; глицерил трибеге, нат — 2,475/4,95 мг; магния стеа,

рат — 0,825/1,65мг

оболочка пленочная: гипромелло,

за — 1,56/2,34 мг; триацетин —

0,2/0,3 мг; тальк — 0,72/1,08 мг;

титана диоксид CI 77891 (Е171)

— 0,991/1,486 мг; железа оксид желтый CI 77491 (Е172) — 0,007/0,011 мг; железа оксид красный CI 77492 (Е172) — 0,002/0,003 мг; этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть) — 0,52/0,78 мг

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки, покрытые пле, ночной оболочкой, 62,5 мг: круглые,

двояковыпуклые, цилиндрической формы, оранжево,белого цвета, с гра,

вировкой «62,5» на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной обо,

лочкой, 125 мг: овальные, двояковы,

пуклые, цилиндрической формы,

оранжево,белого цвета, с гравиров,

кой «125» на одной стороне.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙ0

СТВИЕ. Вазодилатирующее.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Бозентан является неселективным антагони, стом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эн, дотелина типов А и В (ETA и ETB). Бо, зентан снижает как легочное, так и си, стемное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного вы,

броса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин,1 (ЕТ,1) яв,

ляется одним из самых мощных вазо, констрикторов, обладает способно, стью индуцировать фиброз, клеточ, ную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную ак, тивность.

Эти эффекты вызываются при свя, зывании ЕТ,1 с рецепторами ETA и

536 Траклир®

ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры со, судов. Концентрация ЕТ,1 в тканях

и плазме крови повышается при не,

которых сердечно,сосудистых забо,

леваниях и патологии соединитель, ной ткани, в т.ч. при легочной арте,

риальной гипертензии (ЛАГ), скле, родермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ише, мии миокарда, артериальной гипер, тензии и атеросклерозе, что позво, ляет предположить участие ЕТ,1 в патогенезе и развитии этих заболе, ваний. При ЛАГ и сердечной недо, статочности в отсутствие антаго, низма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ,1 строго коррели, рует с тяжестью и прогнозом ука, занных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ,1 и дру, гими ЕТ,пептидами за связывание с

ETA и ETB,рецепторами с незначите,

льно более высоким сродством к ре, цепторам ETA (Кi=4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ETB (Кi=38–730 нмоль). Бозентан спе, цифически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими ре, цепторами.

Глава 1

Эффективность

Эффективность у взрослых больных с ЛАГ. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III–IV функционального клас, са (ФК) показали, что при добавле, нии бозентана к стандартной тера, пии, которая может включать антико, агулянты, вазодилататоры (напри, мер БКК), диуретики, кислородоте, рапию и дигоксин, но не включает эпопростенол, достоверно повышает, ся толерантность к физическим на, грузкам. Основной конечной точкой

в каждом из исследований было из, менение дистанции теста с 6,минут, ной ходьбой на 12,й нед в первом ис,

следовании и на 16,й — во втором. Улучшение переносимости физиче, ской нагрузки наблюдалось после 4

нед терапии, было очевидным на 8,й нед и сохранялось до 28,й нед двой,

ного слепого лечения в подгруппе из выборки больных. У получающих ле, чение бозентаном отмечено сниже, ние выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности

одышки при проведении теста с ходь, бой. В первом исследовании показа,

но, что применение бозентана сопро, вождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значитель, ным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого со, противления и среднего давления в правом предсердии. Результаты ис, следования применения бозентана у

пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дис, танция теста с 6,минутной ходьбой —

435 м) в течение 6 мес показали сни, жение частоты клинического ухуд, шения у пациентов, а также сокраще, ние числа летальных исходов и гос, питализаций по причине ЛАГ. В свя, зи с ухудшением течения ЛАГ в груп, пе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан — 3 случая. При наблюдении в течение 6 мес за,

После в/в введения бозентана его Vd и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. По, сле приема внутрь системная экспо, зиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увели,

чение Cmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непро,

порционально и достигается с мень, шей скоростью.

Всасывание. Абсолютная биодоступ, ность бозентана у здоровых доброво, льцев после приема внутрь составля, ет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме кро, ви достигается через 3–5 ч после при, ема препарата внутрь.

Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.

После однократного введения в/в в дозе 250 мг Vss составляет 18 л.

Метаболизм и выведение. После од,

нократного введения в/в в дозе 250

мг клиренс — 8,2 л/ч. T1/2 — 5,4 ч. При многократном применении концент,

рация бозентана в плазме крови сни, жается постепенно и составляет 50–65 % от концентрации при одно, кратном применении. Вероятно сни, жение концентрации бозентана обу, словлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние до, стигается в течение 3–5 дней. Бозен, тан выводится через кишечник с желчью после завершения метабо, лизма в печени при участии изофер, ментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процес, се метаболизма бозентана образуют, ся 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической ак, тивностью. Фармакологически ак, тивный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых бо, льных концентрация активного мета, болита в плазме крови выше, чем у

здоровых добровольцев. У больных с признаками холестаза системное воз, действие этого метаболита может возрастать. Бозентан является ин, дуктором изоферментов CYP2C9 и

CYP3A4, а также, возможно, изофер,

мента CYP2C19 и Р,гликопротеина.

In vitro бозентан подавляет актив,

ность BSEP (Bile Salt Export Pump, на,

сос выведения солей желчных кис, лот) в культурах гепатоцитов. В ис, следованиях in vitro показано, что бо, зентан не оказывает значимый инги, бирующий эффект на ряд изофер,

ментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм кото, рых опосредован данными изофер, ментами.

Фармакокинетика в особых группах

больных. На основании исследований всех параметров можно предполо, жить, что на фармакокинетику бозен,

тана у взрослых и детей старше 2 лет не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст

пациента.

Дети старше 2 лет. Фармакокинети,

ческие параметры при однократном и многократном применении бозента, на в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изу, чали у детей с ЛАГ, дозу препарата

подбирали на основании массы тела пациентов (АС,052,356 — BREAT,

HE,3). Воздействие бозентана сни, жалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловлен, ной способностью бозентана к ауто, индукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозен, тан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 нг·ч/мл

(49%), 5,428 нг·ч/мл (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно и были ниже, чем значения 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная