5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

При возникновении увеита следует немедленно прекратить прием препарата и направить пациента на консультацию офтальмолога.

Для всех ИП и ННИОТ требуется коррекция доз, если их назначают вместе с рифабутином, исключением является невирапин (см. таблицу 5.47 ниже).

Таблица 5.47. Лекарственные взаимодействия рифабутина и коррекция режимов дозирования при одновременном применении антиретровирусных препаратов (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, MMWR 2004; 53:37)

†ВИЧ-инфицированным пациентам с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 следует назначать режимы терапии с частотой приема препаратов не реже трех раз в неделю из-за риска развития резистентности (Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1319).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. В экспериментах на кроликах и крысах тератогенный эффект не наблюдался.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

больше не рекомендуется из-за высокой частоты лекарственных поражения печени (MMWR 2003; 52:735). Последующий анализ денных показал, что не было ни одного случая смерти или тяжелых побочных эффектов среди 792 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших комбинацию рифампицина и пиразинамида; повышение активности АСТ до уровня >250 Ед/л через 2 месяца было зарегистрировано в

2,1% случаев (Clin Infect Dis 2004; 39:561).

Дозы Рифатера:

□<65 кг — 1 таблетка/10 кг/сут.

□>65 кг — 6 таблеток/сут.

Рифампицин: для лечения инфекций, вызванных S. aureus (в комбинации с ванкомицином, фторхинолонами или пенициллином, устойчивым к действию пенициллиназы, для повышения эффективности терапии): 300 мг внутрь 2 раза в сутки.

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ: M. tuberculosis, M. kansasii, S. аureus, H. influenzae, S. pneumoniae, Legionella и многие анаэробы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 90–95%, снижается при приеме во время еды. Абсорбция у пациентов с симптоматической ВИЧ-инфекцией снижается на 30%; клиническая значимость этого не установлена (Ann Intern Med

1997; 127:289).

Т1/2: 1,5–5,0 часов, в среднем 2 часа.

Выведение: метаболизируется и выводится с мочой (33%).

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Наиболее частые: красно-оранжевое окрашивание мочи, кала, слез (контактных линз), пота, кожных покровов.

Менее частые: расстройство ЖКТ; гепатит (у 2,7% получающих комбинацию изониазида с рифампицином), обычно с явлениями холестаза, возникает в первый месяц лечения; желтуха (как правило, проходит при снижении дозы или при продолжении приема препарата); реакция гиперчувствительности, в частности, появление зуда ± сыпи (6%); гриппоподобная реакция у 0,4–0,7% пациентов при приеме рифампицина 2 раза в неделю, проявляющаяся одышкой, стридорозным дыханием, геморрагической сыпью, лейкопенией.

Редкие: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, повышение уровня мочевой кислоты и азота мочевины крови. Побочные реакции, требующие отмены препарата, возникают в 3% случаев.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Вступает в лекарственные взаимодействия со множеством препаратов, поскольку является индуктором ферментов системы цитохрома Р450 (3A4, 2B6, 2C8, 2C9) (см. www.cdc.gov/nchstp/tb/). Рифампицин не следует применять одновременно с любым препаратом из классов ИП и ННИОТ, за исключением эфавиренза и, возможно, невирапина. Эфавиренз не влияет существенным образом на уровни рифампицина, но рифампицин снижает уровни эфавиренза на 20–26%; можно увеличить суточную дозу эфавиренза до 800 мг. На основании ограниченного опыта можно предположить, что

допустимо применение невирапина в дозе 200 или 300 мг 2 раза в сутки

medwedi.ru

(J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:450; AIDS 2003; 17:637; AIDS Rev

2006; 8:115). Однако другие эксперты рекомендуют воздержаться от применения комбинации рифампицина и невирапина из-за снижения уровней невирапина на 20–58% (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 85). CDC рекомендует назначать невирапин в дозе 300 мг 2 раза в сутки (MMWR 2004; 53:47). Кларитромицин, эрит-

ромицин и азолы (флуконазол, итраконазол и кетоконазол) ингиби-

руют ферменты системы цитохрома Р450 и увеличивают период полувыведения рифампицина

Рифампицин снижает уровни атоваквона, барбитуратов, оральных

контрацептивов, кортикостероидов, циклоспорина, дапсона, флуконазола, кетоконазола, метадона, фенитоина, теофиллина, тримето-

прима, сиролимуса, такролимуса и многих других препаратов, которые являются субстратами для изофермента CYP3A4. Не следует применять рифампицин одновременно с атоваквоном, кларитромицином, позако-

назолом и вориконазолом. При одновременном применении с флуконазолом или итраконазолом может потребоваться увеличение дозы азола. Уровень дапсона при одновременном применении с рифампицином снижается в 7–10 раз — желательно назначить другой препарат.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на животных было выявлено дозозависимое повышение частоты возникновения врожденных пороков развития. Зарегистрированы отдельные случаи возникновения внутриутробных пороков развития плода у людей, частота не установлена. Масштабные ретроспективные исследования не выявили повышения риска развития внутриутробных пороков; сообщалось о дефектах развития нервной трубки и недоразвитии конечностей (Clin Infect Dis 1995:21[suppl 1]: S24). При назначении в последние недели беременности препарат может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новорожденного. Применять с осторожностью в комбинациях с изониазидом или этамбутолом.

РИФАТЕР (Rifater) — см. Изониазид (стр. 283), или Рифампицин (выше), или Пиразинамид (стр. 339)

(Ann Intern Med 1995; 122:951)

РИТОНАВИР (Ritonavir)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Норвир (Abbott Laboratories)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 100 мг в мягких желатиновых капсулах — 10,71 долл.; через программы Medicaid и ADAP — 2,14 долл. за капсулу 100 мг. Раствор для приема внутрь, 80 мг/мл — 1800 долл. за 240 мл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050 (пн–пт, 8:00–17:00

по центральному поясному времени)

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: капсулы можно хранить при комнатной температуре (до 25°C или 77°F) не более 30 дней. Раствор для приема внутрь нельзя замораживать.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: практически всегда используется для усиления других ИП. Доза ≤400 мг/сут является субтерапевтической; применяемый в этой дозе ритонавир не рассматривается как антиретровирусный препарат, поэтому в схемах АРТ его обозначают маленькой буквой “/r.” В случаях, когда ритонавир применяется в качестве полноценного ИП, его назначают в дозе 600 мг 2 раза в сутки, однако он плохо переносится и редко используется. Прием во время еды улучшает переносимость препарата, но не является необходимым для абсорбции.

Рекомендованные режимы дозирования усиленных ритонавиром ИП (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года) приведены в таблице 5.48.

Таблица 5.48. Усиление ИП ритонавиром

*Источники: Ogden RC and Flexner CW, eds, Protease Inhibitors in AIDS Therapy at 166-71, 173 (NY: M Dekker, 2001);

клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 87–88.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: точные данные отсутствуют. Прием во время еды увеличивает уровень биодоступности на 4–15% и более. Проникновение в ЦНС: препарат в СМЖ не определяется.

Т1/2: 3–5 часов.

Выведение: метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 CYP3А4>2D6. Ритонавир является мощным ингибитором изоферментов CYP3А4>2D6 и индуктором CYP3А4 и CYP1A2.

Коррекция режима дозирования при почечной или печеночной недостаточности: при почечной недостаточности применять в стандартных дозах. При гемодиализе небольшое количество препарата удаляется — принимать после гемодиализа (Nephron 2001; 87:186). Данные по перитонеальному диализу отсутствуют, но, вероятнее всего, препарат не удаляется; его следует принимать после диализа. При серьезных заболеваниях печени рекомендуется эмпирическое снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. При приеме ритонавира в терапевтической дозе пациенты наиболее часто жалуются на расстройства ЖКТ (тошноту, рвоту, диарею, анорексию, боли в животе, нарушения вкуса), парестезии вокруг рта и на конечностях, астению. Выраженность расстройства ЖКТ

зависит от дозы препарата; они могут быть тяжелыми (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:236),medwediпереносимость терапии.ru может улучшиться

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

токоназол: концентрация кетоконазола повышается в 3 раза; не превышать дозу кетоконазола 200 мг в сутки. Итраконазол: нет данных, однако есть опасения в отношении применения итраконазола в дозах >400 мг/сут; отслеживать уровни итраконазола. Рифампицин снижает концентрацию ритонавира на 35% (назначать стандартные дозы ритонавира); о комбинированном применении этих препаратов данных мало; вызывает опасение возможное усиление гепатотоксичности. Рифабутин: концентрация рифабутина увеличивается в 4 раза; режимы дозирования рифабутина: 150 мг через день или 150 мг 3 дня в неделю со стандартной дозой ритонавира для всех схем, включающих ИП/r. Этинилэстрадиол: концентрация этинилэстрадиола снижается на 40%; перейти на другой метод контрацепции или использовать двойной метод предохранения от беременности. Теофиллин: уровни теофиллина снижаются на 47%; необходимо отслеживать уровни теофиллина. Предпо-

лагается взаимодействие с фенобарбиталом, фенитоином, карбама-

зепином; сообщалось о токсичности карбамазепина. Необходимо отслеживать концентрации противосудорожных препаратов в крови (терапевтический мониторинг). Силденафил: AUC силденафила увеличивается в 11 раз; не превышать дозу 25 мг/48 часов. Варденафил: уровни варденафила увеличиваются в 49 раз, не превышать дозу 2,5 мг/72 часа. Тадалафил: уровни тадалафила увеличиваются на 129%; не превышать дозу 10 мг/72 часа. Тразодон: ритонавир увеличивает AUC тразодона в 2,4 раза, что приводит к появлению тошноты, головокружений, снижению артериального давления и обморокам. Применять с осторожностью, по возможности снизить дозу тразодона. Сообщалось о побочной реакции с возможным летальным исходом при употреблении МДМА (экстази) (Arch Intern Med 1999; 159:2221). Вори-

коназол: AUC вориконазола снижается на 82% при одновременном применении с ритонавиром в дозе 400 мг 2 раза в сутки; AUC ритонавира не меняется. Не применять вориконазол одновременно с ритонавиром в дозе ≥400 мг 2 раза в сутки. Ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) уменьшает AUC вориконазола на 39%. Применять только в условиях медицинского наблюдения; крайне желателен терапевтический мониторинг концентраций вориконазола. Лучше применять другой противогрибковый препарат. Аторвастатин: уровни аторвастатина увеличиваются на 450% при применении с SQV/r; использовать аторвастатин в самой низкой терапевтической дозе, либо назначить правастатин, флувастатин или розувастатин. Правастатин: при одновременном применении с SQV/r уровни правастатина снижаются на 50%; может потребоваться увеличение дозы правастатина в зависимости от характера изменений уровней липидов в крови в ответ на терапию. Применение ловастатина и симвастатина одновременно с ритонавиром противопоказано.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на грызунах не было выявлено тератогенного эффекта; изучение проникновения через плаценту у грызунов показало соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери 1,15 в середине беременности и 0,15–0,64 на поздних сроках беременности. Схемы с LPV/r и NFV являются предпочтительными для применения во время беременности среди ИП-содержащих схем. В первом и втором триместрах беременности рекомендуется LPV/r назначать в стандартной дозе, а в третьем триместре увеличить дозу до 2–3 таблеток 2 раза в сутки. Схемы, содержащие SQV/r (Инвиразу) в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, отнесены к альтернативным схемам для лече-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

больше пациентов, прекративших терапию по причине расстройства ЖКТ.

Результаты проведенного позже исследования, в котором сравнивались Инвираза и Фортоваза, показали, что Инвираза лучше переносится, кроме того, при усилении ритонавиром у нее лучше фармакокинетический профиль (HIV Med 2003; 4:94). Выпуск Фортовазы был прекращен; для снижения количества принимаемых в сутки таблеток недавно стали выпускаться твердые желатиновые капсулы Инвиразы, содержащие 500 мг саквинавира.

GEMINI — клиническое исследование III фазы, продолжавшееся в течение 48 недель. В нем участвовали 337 ранее не получавших АРТ пациентов, которые были рандомизированы в две группы. Первая груп-

па получала SQV/r (Инвиразу), 1000/100 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC;

вторая группа получала LPV/r, 400/100 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC. Через 24 недели методом ITT-анализа данных 150 пациентов были получены промежуточные результаты (см. таблицу 5.49).

Таблица 5.49. Сравнение эффективности Инвиразы и LPV/r при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ

По результатам этого промежуточного анализа данных был сделан предварительный вывод о том, что схема SQV/r + TDF/FTC, повидимому, эквивалентна по вирусологической эффективности схеме LPV/r + TDF/FTC, при этом, возможно, она реже вызывает расстройство ЖКТ и гиперлипидемию (J Slim, VIII Международный конгресс по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, 2006 г., тезисы PL2.5).

STACCATO (Lancet 2006; 368:459). В ходе этого клинического исследования все участники получали схему SQV/r (1500–1600/100 мг в сутки) + 2 НИОТ и были рандомизированы в группы прерывания терапии (ПТ) и непрерывной терапии (НТ) в соотношении 2:1 (ПТ:НТ). В исследование включались пациенты с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 и вирусной нагрузкой <50 копий/мл. Пациентам с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1, рандомизированным в группу прерывания терапии, прекращали ВААРТ. Средняя продолжительность исследования составила 21,9 месяца. В течение последних 12 недель исследования пациенты группы прерывания терапии непрерывно получали ВААРТ.

Медиана количества лимфоцитов CD4 в группе прерывания терапии

составила 459 мкл-1 (n = 284), а в группе непрерывной терапии —

medwedi.ru

655 мкл-1 (n = 148; p <0,05). Уровень вирусной нагрузки <50 копий/мл был достигнут у 7% и 8% пациентов соответственно.

Основное различие между этим исследованием и исследованием SMART состояло в пороговом количестве лимфоцитов CD4, достаточном для прерывания ВААРТ: 350 мкл-1 в исследовании STACCATO и 250 мкл-1 в исследовании SMART.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В экспериментах in vitro были выявлены две основные (большие) мутации резистентности: L90M (наиболее часто; 3-кратное увеличение IC50) и G48V (менее часто, 8-кратное увеличение IC50). У штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к саквинавиру, выделенных от пациентов, получавших Инвиразу, обнаруживались мутации 48V и 90M, а также второстепенные (малые) мутации: 10I/R/V, 54V/L, 71V/T, 73S, 77I, 82A, 84V. У ранее не получавших АРТ пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на SQV/r мутации резистентности к ИП, как правило, не обнаруживались (Antivir Ther 2006; 11:631)

ФАРМАКОЛОГИЯ

EC50: 50 нг/мл. Cmin при приеме SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки обычно превышает 500 нг/мл(J Antimicrob Chemother 2005; 56:908).

Биодоступность: пища не влияет на абсорбцию саквинавира, если применять его вместе с ритонавиром. Проникновение в ЦНС ничтожно мало (соотношение концентраций в СМЖ и сыворотке крови составляет 0,02). AUC и минимальные уровни саквинавира у женщин значительно больше, чем у мужчин (J Infect Dis 2004; 189:1176).

Фармакокинетика: текущие рекомендации по режимам дозирования основаны на результатах фармакокинетических исследований Инвиразы с участием добровольцев. В ходе этих исследований было установлено, что при приеме SQV/r 1000/100 мг 2 раза в сутки и 2000/100 мг 1

раз в сутки достигаются приемлемые значения Cmin и AUC. Сравнение этих двух режимов дозирования показало, что при приеме 2000/100 мг

1 раз в сутки больше величина AUC (82 и 55 мг•час/л), но меньше Cmin (0,28 и 1,02 мг/л), чем при приеме 1000/100 мг 2 раза в сутки (J Antimicrob Chemother 2004; 54:785).

Т1/2: 1–2 часа.

Выведение: метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4 и CYP3A5 в печени и кишечнике (Clin Pharmacol Ther 2005; 78:65). 96% выводится с желчью; 1% выводится с мочой.

Условия хранения: при комнатной температуре.

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности:

при почечной недостаточности используются стандартные дозы. Препарат не удаляется при гемодиализе (Nephron 2001; 87:186), и маловероятно, что будет удаляться при перитонеальном диализе. При печеночной недостаточности рекомендуется эмпирическое снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: расстройства ЖКТ: тошнота, боли в животе, диарея у 5–15%; головная боль, лекарственное поражение печени; были сообщения о случаях гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2- го типа (Ann Intern Med 1999; 131:980). Побочные реакции препаратов данного класса включают накопление жировой клетчатки, резистентность к инсулину и сахарный диабет 2-го типа. По-видимому, саквинавир мень-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции