5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

раза и более, если отсутствуют другие причины такого повышения, препарат следует отменить.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. В клиническом исследовании ACTG 5087, в котором приняли участие 194 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией, сравнивалась эффективность фенофибрата в дозе 200 мг/сут и правастатина в дозе 40 мг/сут. Через 48 недель большинству пациентов потребовалась комбинированная терапия обоими препаратами. Оба препарата отличались хорошей переносимостью, и комбинированная терапия приносила существенную пользу пациентам, однако через год цели гиполипидемической терапии, установленные Национальной просветительской программой по борьбе с гиперхолестеринемией (США), были достигнуты только у <10% пациентов (AIDS Res Human Retroviruses 2005; 21:757).

В ходе еще одного исследования проводилось сравнение эффективности фенофибрата и пиоглитазона у пациентов с метаболическим синдромом, вызванных ИП-содержащими схемами ВААРТ (Clin Infect Dis 2005; 40:745). Пиоглитазон уменьшал резистентность тканей к инсулину, снижал уровни триглицеридов и повышал уровень холестерина ЛПВП, в то время как фенофибрат не оказывал существенного влияния на уровни липидов и резистентность к инсулину (Clin Infect Dis 2005; 40:745). Результаты других исследований показывают, что фенофибрат существенно снижает уровни триглицеридов у пациентов с вызванной ВААРТ ги-

перлипидемией (Am J Med Sci 2004; 327:315; Clin Infect Dis 2006; 43:645).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: не назначать или назначать с осторожностью при заболеваниях желчного пузыря и печени, почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <50 мл/мин).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: хорошая, при приеме во время еды повышается на

35%.

Т1/2: 20 часов.

Выведение: с мочой — 60%; с калом — 25%.

Почечная недостаточность: 54 мг/сут; повышать дозу с осторожностью ввиду риска развития миопатии, регулярно определять активность креатинфосфокиназы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Со стороны печени: дозозависимая гепатотоксичность с повышением активности трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) у 6% пациентов, принимающих 134–201 мг/сут; у большинства из них активность трансаминаз вернулась к норме после прекращения или при продолжении лечения.

Гриппоподобный синдром.

Сыпь, зуд и (или) крапивница в 1–3% случаев.

Миозит: пациентов следует предупредить о риске развития миозита, для которого характерны миалгии, болезненность и (или) слабость мышц, особенно с повышением температуры или недомоганием. В случае появления типичных симптомов следует определить активность

КФК; препарат отменяют при развитии выраженных симптомов миозита.

Редко: панкреатит, агранулоцитоз, холецистит, экзема, тромбоцитопения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Пероральные антикоагулянты: препарат усиливает активность варфарина.

Холестирамин и колестипол: эти препараты связывают фенофибрат, поэтому фенофибрат необходимо принимать не менее чем за час или через 4–6 часов после приема препаратов, связывающих желчные кислоты.

Статины: повышенный риск рабдомиолиза с почечной недостаточностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЕНТАНИЛ (Fentanyl)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дюрогезик (Janssen), Фентанил Оралет (Abbott Laboratories)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

Фентанила цитрат для инъекций, 50 мкг/мл по 1,10 долл. за ампулу

Таблетки для рассасывания во рту (защечные), 200, 300, 400 мкг

Трансдермальные формы (пластыри)

□25 мкг/час (10 см2) Дюрогезик 25: 17,60 долл.

□50 мкг/час (20 см2) Дюрогезик 50: 32,30 долл.

□75 мкг/час (30 см2) Дюрогезик 75: 49,25 долл.

□100 мкг/час (40 см2) Дюрогезик 100: 65,20 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: опиат; препарат строгой отчетности, категория II

ПОКАЗАНИЯ: хронический болевой синдром, требующий назначения опиатов.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ

Доза зависит от необходимого терапевтического эффекта, веса пациента и, что наиболее важно, наличия толерантности к опиатам. Начальная доза для пациентов, не получавших ранее опиаты, составляет 25 мкг/час.

Истощенным пациентам не следует назначать начальную дозу выше, чем 25 мкг/час, если только на момент назначения фентанила они не получают опиаты в дозе, эквивалентной 135 мг морфина для приема внутрь. Большинство пациентов нуждаются в замене пластыря каждые 72 часа. Адекватность обезболивающего эффекта оценивают через 72 часа. Путем постепенного повышения дозы подбирают пластырь, которая обеспечивает обезболивающий эффект в течение 72 часов, либо можно заменять его каждые 48 часов. Воз-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

можно, поначалу одновременно с аппликацией пластыря потребуется дополнительное введение опиатов, чтобы достичь полного обезболивающего эффекта и рассчитать оптимальную дозу фентанила. Необходимую дозу фентанила рассчитывают, исходя из того, что доза морфина для приема внутрь 90 мг/сут соответствует дозе Дюрогезика 25 мкг/ч. Для перевода пациентов, получающих опиаты, на пластыри с фентанилом, приведенные ниже суточные дозы различных опиатов считают эквивалентными 30–60 мг морфина сульфата для приема внутрь: морфина сульфат 10 мг в/м; кодеин 200 мг внутрь; героин 5 мг в/м или 60 мг внутрь; меперидин 75 мг в/м, метадон 20 мг внутрь; оксикодон 15 мг в/м или 30 мг внутрь.

Таблица 5.22a. Таблица пересчета доз

Эквивалентные дозы фентанила в форме пластыря приведены в таблице

5.22b ниже.

Таблица 5.22b. Эквивалентные дозы фентанила (пластырь) и морфина сульфата (в форме для приема внутрь)

ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. Вынимать пластырь из упаковки и удалять защитное покрытие следует непосредственно перед использованием. Пластырь наклеивают на сухую, без участков раздражения, плоскую поверхность кожи верхней половины туловища, плотно прижав ладонью на 30 секунд. Волосы на месте предполагаемой аппликации

пластыря следует состричь (не сбривать), кожу вымыть водой (без мыла или спирта, которые могутmedwediвызвать раздражение.ru). Нельзя нагревать

место аппликации, поскольку скорость диффузии препарата через кожу зависит от температуры. Каждый раз следует менять место наклеивания пластыря. Использованный пластырь следует сложить пополам липкой стороной внутрь и смыть в унитаз.

ПРИМЕЧАНИЕ. Таблетки для рассасывания во рту (защечные), обеспечивающие всасывание препарата в кровоток через слизистую, должны применяться только под контролем в условиях лечебного учреждения (операционная, отделение интенсивной терапии, отделение скорой помощи) по причине высокого риска развития угрожающего жизни угнетения дыхания. Фентанил у больных СПИДом применяется в основном для лечения хронического болевого синдрома на терминальной стадии ВИЧинфекции с использованием трансдермальной лекарственной формы. Этот препарат не следует применять для лечения острой боли.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Трансдермальные формы фентанила обеспечивают поступление препарата с постоянной средней скоростью 25 мкг/час/10 см2. Содержание препарата в сыворотке крови повышается медленно, достигая фазы плато через 12–24 часа, и затем остается на этом уровне вплоть до 72 часов. На этикетке указывается количество микрограммов фентанила, высвобождаемых в течение часа. Максимальные уровни в сыворотке крови для различных трансдермальных форм составляют: 25 мкг/час: 0,3–1,2 нг/мл; 50 мкг/час: 0,6–1,8 нг/мл; 75 мкг/час: 1,1–2,6 нг/мл; 100 мкг/час: 1,9–3,8 нг/мл. После отмены препарата уровень его в сыворотке крови постепенно снижается; средний период полувыведения составляет 17 часов. Абсорбция препарата зависит от температуры кожи и теоретически увеличивается на одну треть при температуре тела 40°С. В моделях острой боли трансдермальная форма 100 мкг/час обеспечивала обезболивающий эффект, эквивалентный введению 60 мг морфина в/м.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Угнетение дыхания с гиповентиляцией. Этот побочный эффект может развиться при любой терапевтической концентрации фентанила в сыворотке крови, но риск повышается при концентрациях >2 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты, а также у пациентов с заболеванием легких.

Угнетение ЦНС наблюдается при концентрациях >3 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты. При уровнях 10–20 нг/мл имеет место сильный обезболивающий эффект и глубокое угнетение дыхания.

Толерантность развивается при длительных курсах лечения, однако существуют значительные индивидуальные различия.

Местные эффекты включают покраснение, папулезные высыпания, отек и зуд на месте аппликации пластыря.

Лекарственные взаимодействия включают повышение уровней фентанила при одновременном применении со всеми ингибиторами изофермента CYP3A4 (ИП и делавирдином). Пациентам, получающим ИП, можно назначить морфин.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ФИЛГРАСТИМ (Filgrastim) — см. Г-КСФ (стр. 270)

ФЛАГИЛ (Flagyl) — см. Метронидазол (стр. 311)

ФЛУКОНАЗОЛ (Fluconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дифлюкан (Pfizer) или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг, 100 мг — 8,73 долл. за 1 таб.; 150 мг, 200 мг — 16,33 долл. за 1 таб.; ампулы для в/в введения: 200 мг — 121,33 долл. за ампулу, 400 мг — 137,52 долл. за ампулу; раствор для приема внутрь, 20 мг/мл — 152,55 долл. за флакон (35 мл).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-869-9979

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: триазол, близок по структуре к другим имидазолам — кетоконазолу, клотримазолу, миконазолу. Триазолы (флуконазол и итраконазол) содержат три атома азота в азольном кольце.

АКТИВНОСТЬ: Флуконазол активен в отношении 95% всех штаммов Candida, выделенных от ранее не получавших флуконазол пациентов, за исключением C. krusei и некоторых штаммов C. tropicalis, C. parapsilosis и C. glabrata. Также активен в отношении Blastocystis, Coccidioidomyces, Histoplasma, Paracoccioidomyces, Sporothrix, Cryptococcus. Неактивен в отношении Aspergillis, Phycomyces, P. boydii, Zygomyces.

Режимы дозирования: см. таблицу 5.23, стр. 253–254.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Флуконазол служит препаратом выбора из класса азолов для системного лечения кандидоза, однако длительный прием флуконазола сопровождается высоким риском развития кандидоза, резистентного к азолам. Риск формирования резистентности находится в прямой зависимости от длительности приема азола и возрастает при количестве лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 (J Infect Dis 1966; 173:219). Благоприятные условия для формирования резистентности создают все препараты группы азолов системного действия, принимаемые внутрь. В некоторых случаях формируются резистентные штаммы C. albicans, иногда происходит замещение резистентными видами не-albicans, такими как C. glabrata или C. krusei (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1723). В

случаях, когда флуконазол используется для лечения вагинита, резистентность возникает редко (Clin Infect Dis 2001; 33:1069; Med Mycol 2005;43:647). Инфекция, вызванная флуконазол-резистентными штаммами Candida, обычно поддается лечению каспофунгином (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1723), вориконазолом (Clin Infect Dis 2001; 33:1447),

микафунгином (Clin Infect Dis 2004; 39:842), позаконазолом (Clin Infect Dis

2006; 42:1179) или амфотерицином (возможно, в комбинации с вориконазолом (стр. 389), позаконазолом или итраконазолом (стр. 285)).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Согласно выводам кокрановского систематического обзора результатов 38 клинических исследований эффективности лечения кандидозного стоматита и фарингита у ВИЧинфицированных пациентов: 1) терапия флуконазолом чаще приводит к излечению от кандидоза (отношение шансов = 1:1,7); 2) показатели частоты излечения при терапии флуконазолом и итраконазолом были одина-

ковыми (отношение шансов = 1,05); 3) показатели частоты микологическо-

medwedi.ru

го излечения были существенно выше при применении флуконазола и итраконазола по сравнению с применением клотримазола (отношение шансов = 1:1,5 и 1:2,2); 4) непрерывный прием флуконазола был эффективнее периодического приема флуконазола в отношении профилактики возникновения рецидивов кандидозного стоматита, (отношение шансов = 0,04) (Cochrane Database Syst Rev 2006; CD 003940).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (см. таблицу 5.23, стр. 253–254)

Биодоступность: >90%.

Уровни в СМЖ: 50–94% от уровня в сыворотке крови.

Т1/2: 30 часов.

Выведение: почками; 60–80% полученной дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатини-

на >50 мл/мин — обычная доза; 10–50 мл/мин — половина дозы; <10 мл/мин — четверть дозы; пациенты на гемодиализе: стандартная доза (200–400 мг) после каждого сеанса гемодиализа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Наиболее частые побочные эффекты — головная боль, тошнота и боль в животе; эти побочные эффекты дозозависимые и чаще всего развиваются при применении препарата в дозах >400 мг/сут (J Antimicrob Chemother 2006; 57:384). Расстройства ЖКТ (1,5–8%, отмена препарата обычно не требуется); сыпь (5%); преходящее повышение активности ферментов печени (5%); повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 8 раз по сравнению с верхней границей нормы, служащее показанием для отмены препарата (1%); головокружение, гипокалиемия и головная боль (2%). Обратимая алопеция (облысение) развивается у 10–20% пациентов, получающих препарат в дозе ≥400 мг/сут, при этом медиана времени, проходящего от начала лечения до развития алопеции, составляет три месяца (Ann Intern Med 1995; 123:354).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Препарат ингибирует фермен-

ты системы цитохрома Р450 (2C8/9 и 3A4), вызывая повышение уровней атоваквона, некоторых бензодиазепинов, кларитромицина, опиатных анальгетиков, варфарина, саквинавира, фенитоина (↑ 88%), пероральных гипогликемических средств, рифабутина, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса. Цизаприд (Пропульсид), терфенадин и астемизол могут вызвать угрожающие жизни нарушения сердечного ритма. Уровни флуконазола снижаются при одновременном применении с рифампицином; рифабутин не влияет на уровни флуконазола, но AUC рифабутина увеличивается на 80% — возможно, целесообразно снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут. В отличие от кетоконазола, флуконазол можно назначать одновременно с ИП и ННИОТ (клиренс невирапина замедляется в 2 раза; отслеживать показатели функции печени) без коррекции дозы (в отличие от кетоконазола). Флуконазол увеличивает AUC зидовудина на 74%, замедляя процесс глюкуронизации зидовудина; требуется настороженность в отношении побочных эффектов зидовудина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных выявили снижение прибавки веса у беременных самок и эмбриолетальный эффект при введении дозы более чем в 20 раз превышающей дозу, аналогичную терапевтической для человека. Исследования с участием людей не про-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ФЛУЦИТОЗИН (Flucytosine, 5-FC)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Анкобон (ICN Pharmaceuticals) или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 250 мг — 5,29 долл.; 500 мг —

10,52 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: по химической структуре близок к фторурацилу

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: см. стр. 408–409. Применяется с амфотерицином В или флуконазолом для лечения тяжелых форм криптококкоза. IDSA (Clin Infect Dis 2000; 30:710) рекомендует применять при криптококковом менингите комбинацию амфотерицина В и флуцитозина в дозе 100 мг/кг/сут, разделенной на 4 приема, в течение ≥2 недель. Эта рекомендация основана на результатах нескольких исследований, которые продемонстрировали преимущество данной схемы по сравнению с монотерапией амфотерицином В — меньшую частоту рецидива и более быструю стерилизацию СМЖ (N Engl Med 1997; 337:15; N Engl Med 1992; 326:83; Ann Intern Med 1990; 113:183; J Infect Dis 1992; 165:960; Clin Infect Dis 1999; 28:291). Комбинация амфотерицина и флуцитозина оказывает синергическое действие в отношении Cryptococcus in vitro и in vivo (Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:113). Комбинация флуконазола и флуцитозина также эффективна, однако токсичность высоких доз флуцитозина ограничивает его применение (Clin Infect Dis 1994; 19:741; J Infect Dis 1992; 165:960). Комбинация флуконазола и флуцитозина может также применяться для лечения неменингеальных форм криптококкоза (Clin Infect Dis 2000; 30:710). Нейтропения и тромбоцитопения являются относительными противопоказаниями к терапии флуцитозином.

Доза: 25 мг/кг внутрь каждые 6 часов (100 мг/кг/сут).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: >80%.

Т1/2: 2,4–4,8 часа.

Выведение: 63–84% выделяется в неизмененном виде с мочой.

Проникновение в ЦНС: 80% от уровня в сыворотке крови.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: при клиренсе креатинина >50мл/мин — 25,0 мг/кг каждые 6 часов; 10–50 мл/мин — 25 мг/кг каждые 12–24 часа; <10 мл/мин — 25 мг/кг каждые 24 часа (применять при тщательном контроле показателей клинического анализа крови и уровня 5-FC в сыворотке крови).

Наблюдение за уровнем препарата в сыворотке крови: измерять сывороточную концентрацию спустя 2 часа после приема препарата внутрь; необходимо достичь пикового уровня 50–100 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые лейкопения и тромбоцитопения, особенно при концентрациях препарата в крови >100 мкг/мл и одновременном применении других препаратов, угнетающих кроветворение, а также у больных с почечной недостаточностью, которая может возникать вторично на фоне сопутствующей терапии амфотерицином В; расстрой-

ства ЖКТ; сыпь; гепатит; периферическая нейропатия.

medwedi.ru

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В исследованиях на животных выявлен тератогенный эффект; исследования с участием людей не проводились. Противопоказан при беременности, за исключением случаев тяжелой системной грибковой инфекции после первого триместра.

ФТОРХИНОЛОНЫ (Fluoroquinolones)

Таблица 5.24. Основные препараты класса фторхинолонов

* Все фторхинолоны активны в отношении большинства Enterobacteriaceae, возбудителей бактериальных энтеритов (за исключением C. jejuni и C. difficile), метициллин-чувствительных S. aureus, Neisseria spp., а также возбудителей заболеваний легких, в том числе S. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, Legionella и M. pneumoniae. Основными преимуществами новых фторхинолонов являются прием 1 раз в сутки, хорошая переносимость и активность в отношении S. pneumoniae, включая >98% пенициллин-резистентных штаммов (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:265). Недавно было установлено, что терапия препаратами данного класса способна спровоцировать развитие вызванной Clostridium difficile диареи (колита) (N Engl J Med 2005; 353:2433; N Engl J Med

2005; 353:2442, N Engl J Med 2005; 353:2503). Другие побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса, включают удлинение интервала QT у больных, которые получают препараты, замедляющие сердечную проводимость (макролиды, антиаритмические препараты классов IA и III); разрывы сухожилий (риск увеличивается с возрастом и при приеме стероидов); токсическое действие на ЦНС, включая судорожные припадки. Все рассматриваемые препараты противопоказаны лицам моложе 18 лет и беременным. Двухвалентные и трехвалентные катионы снижают абсорбцию, поэтому не рекомендуется применять одновременно с антацидными препаратами, содержащими Mg2+ или Al3+, сукралфатом, Fe2+, Zn2+ и диданозином в лекарственных формах, содержащих буферные вещества. Беспокойство вызывает нерационально широкое применение препаратов данного класса и формирование резистентных штаммов, особенно таких возбудителей, как P. aeruginosa, S. pneumoniae, S. aureus, C. jejuni и Salmonella.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции