5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Профилактика токсоплазмоза: пириметамин + лейковорин 25 мг каждую неделю (с дапсоном).

ФАРМАКОКИНЕТИКА: нормальный уровень фолатов составляет 0,005– 0,015 мкг/мл, уровни ниже 0,005 мкг/мл свидетельствуют о дефиците фолатов, а при уровне менее 0,002 мкг/мл развивается мегалобластная анемия. Прием препарата в дозе 15 мг/сут позволяет поддерживать уровень фолатов в среднем 0,268 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: не токсичен при применении в терапевтических дозах. Редко развиваются реакции гиперчувствительности.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР (Lopinavir/Ritonavir, LPV/r)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Калетра (Abbot Laboratories).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: таблетки, содержащие 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира; раствор LPV/r для приема внутрь, 80/20 мг/мл.

Режимы дозирования: 400/100 мг 2 раза в сутки или 800/200 мг 1 раз

всутки; раствор для приема внутрь 5 мл 2 раза в сутки или 10 мл 1 раз

всутки. При наличии непереносимости со стороны ЖКТ в некоторых случаях предпочтительнее назначать раствор для приема внутрь; он содержит 42% алкоголя. Режим приема препарата 1 раз в сутки (800/200 мг) оказался терапевтически равноценным стандартному режиму 2 раза в сутки при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ; этот режим теперь одобрен FDA, но только для пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. Однако при приеме один раз в сутки минимальные уровни препарата ниже и более вариабельны (J Infect Dis 2004; 189:265), поэтому при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, предпочтителен стандартный режим приема препарата (2 раза в сутки).

СОЦ: 650 долл. в месяц.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: таблетки можно прини-

мать независимо от приема пищи; раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: таблетки стабильны при комнатной температуре. Раствор для приема внутрь сохраняет стабильность до указанного на упаковке срока годности при температуре 2–8° и в течение двух месяцев при комнатной температуре (≤25°C или ≤77°F).

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Противовирусная активность лопинавира в отношении ВИЧ дикого типа приблизительно в 10 раз выше, чем у ритонавира. Величина IC50 для вируса дикого типа с учетом связывания препарата с белками составляет 0,07 мкг/мл. При приеме 2 раза в сутки средние минимальные уровни лопинавира превышают IC50 более чем в 75 раз. Наблюдается аддитивный эффект in vitro при одновременном применении с индинавиром и ампренавиром и синергизм при одновременном применении с саквинавиром (Antimicrob Agents Chemother

2002; 46:2249).

ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие; в клинических исследованиях показывал неизменно лучшие результаты по сравнению с другими ИП; продолжительность лечебного эффекта доказана результатами пятилетних наблюдений; отсутствие формирования резистентности к ИП при вирусологической неэффективности терапии, если ранее не применялись другие ИП; комбинированный препарат с ритонавиром; часто более эффективен против резистентного к ИП ВИЧ, чем некоторые другие утвержденные к применению ИП, за исключением TPV/r и DRV/r.

НЕДОСТАТКИ: необходимость принимать во время еды; необходимость принимать препарат два раза в сутки, если пациент ранее получал ИП; непереносимость со стороны ЖКТ; гиперлипидемия и другие метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы; ограниченный опыт применения у беременных.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 5.36. Клинические исследования LPV/r у пациентов, ранее не получавших АРТ

* Результаты значимо лучше, чем в группах сравнения (p <0,05).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

□BMS 043 — открытое рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивалась эффективность не усиленного ритонавиром атазанавира (ATV) и LPV/r; оба препарата назначались в комбинации с двумя НИОТ, выбранными на основании результатов исследования вируса на резистентность. В исследовании приняли участие 300 пациентов, у которых текущая схема АРТ с ИП была неэффективна, т. е. концентрация РНК ВИЧ составляла ≥1000 копий/мл (II конференция IAS, 2003 г., тезисы 117). Вирусологический ответ через 24 недели терапии был лучше в группе LPV/r (снижение на 2,11

log10 копий/мл в группе LPV/r и на 1,57 log10 копий/мл в группе ATV, p =0,032). По результатам ITT анализа, снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл произошло у 54% в группе LPV/r и у 38% в группе ATV (p =0,008). Различия между показателями эффективности LPV/r и ATV были более выражены у пациентов, которые в прошлом получали больше антиретровирусных препаратов или у которых вирус обладал более выраженными резистентными свойствами.

Исследование RESIST. При анализе подгрупп пациентов, у которых была зарегистрирована неэффективность АРВ препаратов трех классов, было обнаружено, что у пациентов, получавших TPV/r, через 24 недели частота вирусологического ответа (<400 копий/мл) была выше (116/293, 40%), чем у пациентов, рандомизированных в группу LPV/r (62/290, 21%) (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 560). См. стр. 376.

ACTG 51250 — клиническое исследование, в котором пациенты были рандомизированы на две группы: в первой группе пациентам назначили новую схему терапии (LPV/r, 533/133 мг 2 раза в сутки + EFV, 600 мг 1 раз в сутки), а вторая продолжала получать прежнюю схему ВААРТ с двумя НИОТ. Применение схемы АРТ без НИОТ сопровождалось уменьшением липоатрофии и повышением уровней липидов в сыворотке крови; уровень глюкозы в крови не менялся (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 40).

A5116 — рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались схемы LPV/r, 533/133 мг 2 раза в сутки + EFV, 600 мг 1 раз в сутки, и EFV + два НИОТ у пациентов, получавших ВААРТ более 18 месяцев, с вирусной нагрузкой <200 копий/мл. НИОТ-содержащая схема АРТ была менее токсичной (по причине токсичности прекратили участие в исследовании 17% и 5% пациентов соответственно; p <0,002), и характеризовалась более высокой частотой вирусологической неэффективности (p =0,09, ITT анализ) (XII CROI, Бостон, февраль

2005 г., тезисы 162).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наличие ≥6 мутаций из перечисленных ниже приводит к снижению противовирусной активности LPV/r: 10F/I/R/V, 20M/R, 24U, 32I, 33F, 46I/L, 47V/A, 50V, 53L, 54V/L/A/M/T/S, 63P, 71V/Y, 73S, 82A/F/T/S, 84V, 90M. К основным («большим») мутациям относятся мутации 32I, 47V/A, 82A/F/T/S (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2926; J Virol 2001; 75:7462). У большинства штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на терапию LPV/r-содержащей схемой АРТ в качестве первой ИП-содержащей схемы, не обнаруживаются мутации резистентности к LPV/r. Мутации 47A и 32I могут обеспечивать резистентность высокого уровня (Topics HIV Med 2006; 14:125). Мутация I50V, закрепление которой происходит на фоне приема ампренавира, приводит к существенному снижению чувствительности к лопинавиру.

Можно выполнить фенотипирование, чтобы облегчить интерпретацию

medwedi.ru

генотипического анализа. Мутация 63P часто встречается у пациентов, не получавших ИП; эта мутация в комбинации с другими мутациями резистентности к ИП увеличивает частоту неэффективности терапии лопинавиром/ритонавиром (Topics in HIV Med 2003; 11:92).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность. Существенной разницы между показателями AUC и

Cmax лопинавира после приема таблеток LPV/r на полный и на пустой желудок не обнаружено. Прием раствора LPV/r вместе с умеренно жирной пищей увеличивает AUC лопинавира на 80%. Добавление ритонавира приводит к существенному увеличению концентраций лопи-

навира, AUC и Т1/2, что обусловлено ингибированием изоферментов СYP3A4 цитохрома Р450. Средние концентрации лопинавира в плазме крови в состоянии равновесия при одновременном приеме ритонавира в 15–20 раз выше по сравнению с приемом без ритонавира. Поскольку активность ритонавира in vitro в 10 раз ниже, чем активность лопинавира, ритонавир в основном действует как фармакологический усилитель, а не как антиретровирусный препарат per se. Препарат активно связывается с белками, однако его способность проникать через гематоэн-

цефалический барьер обеспечивает концентрацию в ЦНС выше IC50

(AIDS 2005; 19:949).

Т1/2: 5–6 часов.

Метаболизм и выведение: в основном метаболизируется изоферментами СYР3А4 цитохрома Р450. При приеме LPV/r происходит ингибирование изоферментов CYP3A4, в меньшей степени, чем при приеме ритонавира в терапевтической дозе, и в той же степени, что и при приеме индинавира. Фармакокинетика ампренавира, назначаемого в комбинации с LPV/r, дает возможность предположить, что LPV/r является индуктором изофермента CYP3A4. Менее 3% препарата выделяется в неизмененном виде с мочой.

Почечная недостаточность: данных нет, рекомендуется обычная доза. LPV/r не удаляется во время гемодиализа (AIDS 2001; 15:662).

Печеночная недостаточность: какие-либо рекомендации по коррекции режима дозирования отсутствуют. При терминальной стадии заболевания печени применять с осторожностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Лекарственный препарат в целом хорошо переносится, в фазе II и III клинических исследований в течение первых 48 недель терапии прекращение терапии вследствие побочных реакций на препарат потребовалось в 2% случаев. Новая форма выпуска (таблетки) переносится лучше, чем прежняя (капсулы). Выпуск LPV/r в капсулах прекращен.

Диарея. Наиболее частые побочные эффекты были со стороны ЖКТ; диарея, по крайней мере, умеренной степени тяжести, развивалась в 15–25% случаев. Пациенты часто жалуются на боли в животе и тошноту; при использовании раствора для приема внутрь побочные эффекты со стороны ЖКТ могут уменьшиться.

Активность трансаминаз. Изменения лабораторных показателей через 72 недели терапии включали повышение активности трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз) в 10–12% случаев.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: резистентность к инсулину, увеличение объема жировых отложений и гиперлипидемия. Клинические исследования показали увеличение уровня триглицеридов (>750 мг/дл) в 12–22% случаев и повышение уровня холестерина (>300 мг/дл) в 14–22% случаев у ранее не получавших АРТ пациентов, принимающих LPV/r. В клиническом исследовании М98-863, в котором сравнивались эффекты терапии LPV/r и NFV у 653 пациентов, был обнаружен сопоставимый прирост уровня холестерина (в среднем примерно на 50 мг/дл), а повышение уровня триглицеридов составило в среднем около 100 мг/дл в группе LPV/r и 25 мг/дл в группе NFV. В группе не инфицированных ВИЧ мужчиндобровольцев, получавших LPV/r в течение 10 дней, главным образом наблюдалось значимое повышение уровня триглицеридов (в среднем на 83%); чувствительность к инсулину менялась незначительно (AIDS

2004; 18:641).

Сообщалось о 7 случаях образования камней в почках или в протоках околоушных слюнных желез (AIDS 2004; 18:705).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в основном связаны с ингиби-

рованием изоферментов CYP3А4 и заключаются в увеличении периода полувыведения лекарственных препаратов, которые метаболизируются этим путем.

Лекарственные препараты, одновременное применение которых с

LPV/r противопоказано: астемизол, терфенадин, флекаинид, пропафенон, рифампицин, симвастатин, ловастатин, мидазолам, триазолам, цизаприд, вориконазол, флутиказон, пимозид, производные алкалоидов спорыньи, препараты зверобоя и рифапентин.

Лекарственные препараты, одновременное применение которых с LPV/r требует коррекции режима дозирования:

□Рифабутин: Сmin повышается в 3 раза; уменьшить дозу рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю, лопинавир назначать в стандартной дозе.

□Кларитромицин: AUC кларитромицина увеличивается на 77%; при почечной недостаточности необходимо снизить дозу кларитромицина: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин назначать кларитромицин в половинной дозе, а при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин назначать четверть дозы кларитромицина.

□Метадон: AUC метадона снижается на 26–36%; необходимо наблюдение за состоянием пациента в связи с риском развития синдрома отмены (единые диагностические критерии синдрома отмены не определены).

□Аторвастатин: AUC увеличивается в 5–6 раз; использовать минимальную дозу (10 мг/сут) или назначить другой препарат, например, правастатин, флувастатин или розувастатин.

□Правастатин: уровни увеличиваются на 33%; коррекции дозы не требуется.

□Кетоконазол: уровни увеличиваются в 3 раза; суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

□Вориконазол: ритонавир в дозе 200 мг/сут уменьшает AUC вориконазола на 40%. Не назначать одновременно или отслеживать уровень вориконазола в крови (терапевтический мониторинг).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.37. Рекомендации по коррекции режимов дозирования АРВ препаратов при одновременном применении их с LPV/r

*В исследованиях in vitro обнаружен синергический эффект (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2249).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Проникновение через плаценту установлено в экспериментах на крысах (соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 0,08). Исследования канцерогенности на животных не завершены. Препарат не оказывал тератогенного действия в экспериментах на грызунах (однако наблюдались задержка окостенения скелета и аномалии строения скелета у новорожденных при применении доз, токсических для материнского организма). Данные по применению у беременных женщин ограничены, но может потребоваться увеличение дозы из-за ожидаемого снижения уровней лопинавира в третьем триместре. В клинических стандартах DHHS от 10 октября 2006 года схемы АРТ, содержащие LPV/r, отнесены к схемам первого ряда для лечения беременных, наряду со схемами, содержащими NFV. В ходе фармакокинетических исследований капсул LPV/r, содержащих 133 мг LPV и 33 мг RTV, было установлено, что в третьем триместре беременности только у 18% беременных AUC лопинавира превыша-

ет

medwedi.ru

10-й процентиль (Stek A, Международная конференция по СПИДу, Банкок, 2004 г., тезисы LBOrB08). В третьем триместре беременности рекомендуется увеличить дозу до трех таблеток LPV/r (600/150 мг) 2 раза в сутки (на усмотрение лечащего врача), а после родов вернуться к приему стандартной дозы препарата (Clin Pharmacokinet 2004; 43:1071; клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 96).

ЛОРАЗЕПАМ (Lorazepam)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ативан (Wyeth) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 0,5 мг — 1,10 долл.; 1 мг — 1,58

долл.; 2 мг — 2,53 долл.; флаконы: 2 мг, 4 мг, 20 мг, 40 мг

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: бензодиазепин, препарат строгой отчетности, категория IV (см. стр. 159)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: препарат выбора из класса бензодиазепинов при одновременном применении с ИП и ННИОТ.

Тревога: 1–2 мг 2–3 раза в сутки; начинать с малых доз с постепенным повышением до стандартной суточной дозы 2–6 мг/сут, разделяемой на 2–3 приема.

Внутривенное введение: 2 мг.

Бессонница с тревогой: 2–4 мг перед сном.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: >90%.

Т1/2: 10–25 часов.

Выведение: подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени и выводится с мочой в виде неактивного метаболита. Не рекомендуется назначать при тяжелых заболеваниях печени и почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: см. «Бензодиазепины» (стр. 188). Аддитивный эффект угнетения ЦНС при одновременном применении с другими депрессантами ЦНС, включая алкоголь. Необходимо предупреждать пациентов о продолжительном седативном действии и о снижении памяти в течение более 8 часов. Инъекция лоразепама может нарушать координацию движений на период от 24 до 48 часов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Токсичен для плода. Противопоказан.

ЛОТРИМИН (Lotrimin) — см. Клотримазол (стр. 202)

МАРИНОЛ (Marinol) — см. Дронабинол (стр. 222)

МЕГЕЙС (Megace) — см. Мегестрола ацетат (стр. 307)

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции