5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.54a. RESIST-1 и RESIST-2: результаты через 48 недель (Lancet

2006; 368:466)

*ИПС – ингибитор протеазы в группе сравнения: LPV/r, IDV/r, SQV/r or APV/r

†Все результаты представляют собой средние величины, если не указано иное.

‡p <0,0001

**На фоне терапии TPV наблюдалось значительно больше случаев повышения уровня триглицеридов (31% и 23% соответственно) и активности АЛТ (10% и 3% соответственно), соответствующих 3–4 степени тяжести.

Таблица 5.54b. RESIST-1 и RESIST-2: результаты через 96 недель

Источник: VIII Международный конгресс по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, 2006 г., тезисы P23

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

наблюдалось у 58% из 293 пациентов, получавших TPV/r и энфувиртид, и у 26% из 290 пациентов, получавших LPV/r и энфувиртид.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Мутации 30N, 50V и 88D обеспечивают гиперчувст-

вительность к типранавиру (HIV Clin Trials 2004; 5:371; Expert Rev AntiInfect Ther 2005; 3:9). К мутациям, которые играют роль в формировании резистентности, относятся 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 56E, 69K, 74P, 82L/T, 83D, 84V (III Конференция IAS, Рио-

де-Жанейро, 2005 г., тезисы WeOa 0205). Наилучший ответ на терапию наблюдается при наличии не более одной мутации резистентности к TPV. При наличии 2–7 мутаций наблюдается умеренный ответ на терапию, а если мутаций больше 8, то ответ на терапию минимален. Нижнее* и верхнее** клинические пороговые значения резистентности ВИЧ к типранавиру для методов PhenoSense и PhenoSense GT — двукратное и восьмикратное увеличение концентраций IC50 соответственно. Для методики VicoTYPE пороговые значения составляют 1,2 и 5,4 соответственно.

*Нижнее клиническое пороговое значение — такое увеличение IC50 относительно IC50 для вируса дикого типа, при котором наблюдается неполный вирусологический ответ (резистентность низкого уровня). — Прим. пер.

**Верхнее клиническое пороговое значение — такое увеличение IC50 относительно IC50 для вируса дикого типа, при котором вирусологический ответ минимален или отсутствует (резистентность высокого уровня). — Прим. пер.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность. При приеме внутрь биодоступность существенно увеличивается, если принимать препарат с пищей с высоким содержанием жиров. При одновременном применении с ритонавиром концентрации типранавира повышаются в 29 раз; типранавир рекомендуется всегда назначать с ритонавиром.

Т1/2: 6 часов.

Выведение: большая часть типранавира выводится с калом; 5% выводится с мочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

Коррекция дозы при печеночной недостаточности: не определена.

Заболевание печени умеренной и тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлда-Пью) служит противопоказанием к применению

TPV/r.

TPV является субстратом для изофермента CYP3A4 и P- гликопротеина. TPV/r ингибирует CYP3A4 и является сильным индуктором P-гликопротеина.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ритонавир: ритонавир в дозе 200 мг 2 раза в сутки увеличивает уровни типранавира в 29 раз; усиление ритонавиром необходимо для достижения терапевтических концентраций типранавира.

НИОТ: необходимо принимать не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после приема диданозина, в том числе при приеме диданозина в кишечнорастворимых капсулах. Концентрации зидовудина и абакавира снижаются на 40–50%; режимы дозирования не определены; рекомен-

дуется применять другие препараты (информация из листка-вкладыша в упаковку). Не вступает в клинически значимые взаимодействия с ла-

мивудином, ставудином и тенофовиром.

medwedi.ru

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

буется увеличить. Нифедипин: увеличение уровней нифедипина; не применять одновременно. Паклитаксел: возможно повышение уровней паклитаксела; необходимо тщательное наблюдение. Фенобарбитал: возможно снижение уровней TPV и повышение или снижение уровней фенобарбитала; рассмотреть возможность применения вальпроевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама или топирамата. Фенитоин: то же, что и для фенобарбитала. Рифампицин: снижение уровней TPV; не применять одновременно. Рифабутин: уровни рифабутина увеличиваются в 2,9 раза; применять рифабутин в дозе 150 г через день или 3 раза в неделю. Силденафил: увеличение уровней силденафила; не принимать более 25 мг/48 часов. Такролимус: увеличение уровней такролимуса; дозу такролимуса следует уменьшить. Тадалафил: ≤10 мг с интервалом 72 часа. Теофиллин: увеличение уровней теофиллина; рассмотреть возможность терапевтического мониторинга. Варденафил: увеличение уровней варденафила; не принимать более 2,5 мг с интервалом 72 часа (при применении TPV/r). Вориконазол: возможно снижение уровней вориконазола и повышение уровней TPV; не применять одновременно (заменить на амфотерицин или каспофунгин) или тщательно отслеживать концентрации препарата (терапевтический мониторинг).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. За исключением повышенной частоты развития лекарственного гепатита и гиперлипидемии, профиль побочных эффектов типранавира не отличается от профиля побочных эффектов других ИП. Наиболее частыми побочными эффектами являются непереносимость со стороны ЖКТ, головная боль, гипертриглицеридемия, сыпь, повышенная утомляемость и повышение активности трансаминаз (у 8% пациентов — 3–4 степени тяжести). Сообщалось о случаях симптоматического лекарственного гепатита, в том числе с развитием печеночной недостаточности и летальным исходом. Гепатотоксические эффекты чаще развиваются у пациентов с вирусными гепатитами В и С. Вопрос о том, следует ли отменять типранавир при повышении активности трансаминаз до уровней, соответствующих 3–4 степени тяжести, остается открытым.

Непереносимость со стороны ЖКТ проявляется тошнотой (5%) и диа-

реей (4–10%). Реже возникают повышенная утомляемость, головная боль и боль в животе. Сыпь чаще развивается у женщин (13% и 8% соответственно). Гиперлипидемия: часто происходит повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов (повышение концентрации триглицеридов до уровня, соответствующего 3–4 степени тяжести, наблюдалось у 31% получавших TPV/r участников исследования RESIST; в контрольной группе — у 23%); необходимо регулярно определять уровни липидов в сыворотке крови. Внутричерепное кровоизлияние: сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, в том числе с летальным исходом, однако связь с нарушениями свертываемости крови не прослеживалась. В большинстве случаев у пациентов были факторы риска, в том числе недавнее нейрохирургическое вмешательство или травма головы.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: Компания Boehringer Ingelheim сообщила о 13 случаях развития внутричерепных кровоизлияний, из которых 8 случаев закончились летальным исходом среди 6840 пациентов, получавших типранавир. Исследования in vitro выявили ингибирование агрегации тромбоцитов. При наличии риска кровотечения или кровоизлияния применять с осторожностью. Этот препарат также вызы-

вал печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом.

medwedi.ru

ТРАЗОДОН (Trazodone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дезирел (Bristol-Myers Squibb) или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг — 0,56 долл., 100 мг —

0,70 долл., 150 мг — 1,46 долл., 300 мг — 6,28 долл. за таблетку

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нетрициклический антидепрессант

(см. таблицу 7.18, стр. 534).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Депрессия, особенно сопровождающаяся тревогой и бессонницей: 400–600 мг/сут перед сном. При бессоннице назначают 50–150 мг перед сном. Дозу повышают на 50 мг каждые 3–4 дня до максимальной суточной дозы 400 мг для амбулаторных пациентов, и до 600 мг — для стационарных больных.

Бессонница: 25–150 мг ежедневно перед сном.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: >90%, улучшается при приеме во время еды.

Т1/2: 6 часов.

Выведение: метаболизируется в печени и выводится с мочой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ зависят от дозы и продолжительности приема, обычно наблюдаются при приеме более 300 мг/сут; интенсивность побочных реакций может уменьшаться при продолжении приема, снижении дозы или смене режима приема.

Основные побочные реакции: Седативный эффект в 15–20% случа-

ев; ортостатическая гипотензия (5%); нервозность; повышенная утомляемость; головокружение; тошнота; рвота; антихолинергические эффекты (сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, задержка мочи). Редко — приапизм (1/6000); возбуждение; побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы; антихолинергические побочные явления встречаются реже и менее выражены, чем при приеме трициклических антидепрессантов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: LPV/r и RTV повышают концен-

трации тразодона. При одновременном применении с тразодоном возможно повышение уровней фенитоина и дигоксина; алкоголь и препараты, угнетающие ЦНС, усиливают седативные побочные реакции тразодона.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ (Tricyclic antidepressants) — см. также Нортриптилин (стр. 326)

Трициклические антидепрессанты улучшают настроение, повышают физическую активность, улучшают аппетит и сон и уменьшают проявления ипохондрии у большинства пациентов с большим депрессивным расстройством.

ПОКАЗАНИЯ

Психические расстройства: большое депрессивное расстройство — улучшение наблюдается у 60–70% пациентов. В небольших дозах часто применяются при расстройствах адаптации, включая депрессию и тревогу. Стандартные терапевтические дозы для лечения депрессии: 50–150 мг (принимать перед сном) для нортриптилина (Памелора) и 100– 300 мг (принимать перед сном) для амитриптилина (Элавила).

Периферическая нейропатия: контролируемые клинические исследования не выявили преимуществ при лечении периферической нейропатии у больных СПИДом, но есть обширный клинический опыт применения этих препаратов для лечения диабетической нейропатии с хорошими результатами. Выбор препарата зависит от времени проявления симптомов (JAMA 1998; 280:1590). Ночные боли: амитриптилин (седативный) 25 мг перед сном. Дневные боли: нортриптилин (у которого меньше выражены седативное и антихолинергическое действие) 25 мг перед сном. Некоторые специалисты считают необходимым проводить терапевтический мониторинг препаратов всем пациентам при лечении депрессии, однако на лечение периферической нейропатии эта рекомендация не распространяется.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: начальный курс лечения депрессии продолжается 4–8 недель; этот период времени необходим для проявления лечебного эффекта. Начальную дозу препарата следует принимать перед сном, особенно при ярко выраженной бессоннице или при нежелательном седативном побочном эффекте. Часто клиницисты назначают неоправданно большую начальную дозу препарата, в результате чего развиваются выраженные антихолинергические побочные реакции или избыточный седативный эффект. Дозу следует повышать каждые 3–4 дня, в зависимости от переносимости и выраженности лечебного эффекта. Лечение большого депрессивного расстройства обычно продолжается еще в течение 4–5 месяцев после наступления реакции на лечение. Пациентам с множественными рецидивами может потребоваться длительное лечение.

УРОВНИ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ. Установлена зависимость выраженности антидепресивного лечебного эффекта от уровня нортриптилина в сыворотке крови. Отслеживание уровней лекарственных веществ в сыворотке крови (терапевтический мониторинг) позволяет подобрать оптимальную дозу препарата. Уровень нортриптилина в сыворотке крови должен быть в пределах 70–125 нг/дл.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: хорошо всасываются, интенсивно метаболизируются, длительный период полувыведения, подбирать дозу на основании уровня препарата в сыворотке крови.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: антихолинергические побочные реакции (сухость во рту, головокружение, нечеткость зрения, запоры, тахикардия, задержка мочеиспускания, седативный эффект), сексуальные дисфункции, ортостатическая гипотензия, прибавка веса тела.

МЕНЕЕ ЧАСТЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: мании, гипомании, аллерги-

ческие кожные реакции, угнетение костного мозга, припадки, поздняя дискинезия, тремор, дизартрия, тревога, бессонница, болезнь Паркинсона, гипонатриемия; нарушения сердечного ритма и проводимости (наиболее часто тяжелые побочные реакции наблюдаются при передозировке препаратов).

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: нарушения сердечной проводимости, заболевания предстательной железы (с гипертрофией простаты), закрытоугольная глаукома.

ТРИМЕТОПРИМ (Trimethoprim)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 100 мг — 1,22 долл.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Пневмоцистная пневмония: назначают в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат ТМП-СМК) или с дапсоном: 5 мг/кг внутрь 3 раза в сутки (обычно 300 мг 3–4 раза в сутки) в течение 21 дня.

Инфекции мочевыводящих путей: 100 мг внутрь 2 раза в сутки или

200 мг 1 раз в сутки в течение 3–14 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: >90%.

Т1/2: 9–11 часов

Выведение: с мочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатини-

на >30 мл/мин — полная доза; 10–30 мл/мин — от половины до двух третей дозы; <10 мл/мин — от трети до половины дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: обычно хорошо переносится; наиболее частые побочные реакции — зуд и кожная сыпь; расстройства ЖКТ; угнетение кроветворения — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; дефицит фолиевой кислоты — предотвращается при помощи лейковорина; обратимая гиперкалиемия у 20–50% больных СПИДом, получавших большие дозы (Ann Intern Med 1993; 119:291,296; N Engl J Med 1993; 238:703).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: усиление действия фенитоина

(отслеживать уровни препарата) и прокаинамида; при одновременном применении дапсона и триметоприма возрастают уровни обоих лекарственных веществ.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Выявлен тератогенный эффект у крыс при приеме больших доз; ограниченный опыт наблюдения за пациентами не выявил влияния на частоту врожденных пороков развития.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ТРИМЕТОПРИМ-СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ (TrimethoprimSulfamethoxazole, TMP-SMX) [котримоксазол (cotrimoxazole)]

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Бактрим (Roche), Септра (Monarch) или гене-

рическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: триметоприм/сульфаметоксазол, таблетка

80/400 мг (SS) — 0,66 долл., 160/800 мг (DS) — 1,44 долл. Для в/в приме-

нения: ампулы 10 мл с 16/80 мг/мл — 19,49 долл./30 мл.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Профилактика пневмоцистной пневмонии: 160/800 мг/сут или

80/400 мг/сут; либо 160/800 мг 3 раза в неделю. Прекращение профилактики ПП после восстановления иммунной системы на фоне ВААРТ безопасно и позволяет избежать выраженного токсического действия препарата (Clin Infect Dis 2001; 33:1901; MMWR 2002; 51[RR-8]:4). Про-

филактика ПП при помощи ТМП-СМК снижает частоту бактериальной пневмонии и других бактериальных инфекций (Clin Infect Dis 2006; 43:90).

Постепенное наращивание дозы для уменьшения выраженности побочных реакций (ACTG 268) (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:337): раствор для приема внутрь (40 мг триметоприма и 200 мг сульфаметоксазола в 5 мл) — 1 мл/сут в течение 3 дней, потом 2 мл/сут в течение 3 дней, потом 5 мл/сут в течение 3 дней, потом 10 мл/сут в течение 3 дней, потом 20 мл/сут в течение 3 дней, потом 1 таблетку 160/800 мг в сутки.

Десенсибилизация: см. таблицу 5.55 на стр. 387.

Лечение пневмоцистной пневмонии: 5 мг/кг (по триметоприму)

внутрь или внутривенно каждые 8 часов в течение 21 дня; обычно 5–6 таблеток по 160/800 мг в сутки.

Профилактика токсоплазмоза: 160/800 мг в сутки.

Лечение токсоплазмоза: альтернатива сульфадиазину — острая стадия (>6 недель): ТМП-СМК, 5 мг/кг (по триметоприму) внутрь или в/в 2 раза в сутки ≥6 недель, затем поддерживающая терапия с использо-

ванием половинной дозы (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11:125; Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1346; Cochrane Database Syst Rev

2006; 19:CD005420).

Изоспороз: 160/800 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 10 дней; может потребоваться поддерживающая терапия в дозе 160/800 мг 1–2 раза в сутки. Рекомендации IDSA: 160/800 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней, потом 160/800 мг 3 раза в неделю или 1 таблетка Фанзидара в неделю в течение неопределенного времени.

Сальмонеллез: 160/800 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5–7 дней; при рецидиве курс лечения >14 дней.

Нокардиоз: 4–6 таблеток по 160/800 мг в сутки ≥6 месяцев.

Инфекции мочевыводящих путей: 1–2 таблетки по 160/800 мг в сутки в течение 3–14 дней.

эффективность в отношении профилактики малярии (Lancet 2006; 367:1256). Согласно начальным результатам исследований, проводящихся в эндемичных по малярии регионах, применение ТМП-СМК для профилактики ПП не приводит к увеличению частоты случаев малярии, резистентной к ТМП-СМК (Ann J Trop Med Hyg 2006; 75:375).

АКТИВНОСТЬ: ТМП-СМК эффективен для лечения и профилактики инфекций, вызываемых P. jiroveci, большинством чувствительных к метициллину S. aureus, практически всеми внебольничными штаммами резистентных к метициллину S. aureus (300 штаммов, выделенных в США), Legionella, Listeria, а также распространенными возбудителями инфекций мочевыводящих путей. Некоторые исследования выявили рост частоты мутаций гена дигидроптероатсинтетазы у P. jiroveci, приводящих к повышению резистентности к сульфаниламидам и дапсону (J Infect Dis 1999; 180:1969); метаанализ показал, что эти мутации связаны с длительным воздействием сульфаниламидов, но клиническая значимость этих мутаций с точки зрения ухудшения ответа на терапию неясна (Emerg Infect Dis 2004; 10:1760). В клинических исследованиях клинические результаты лечения ТМП-СМК при наличии мутации DHPS были не хуже (Lancet

2001; 358:545; Emerg Infect Dis 2004; 10:1721; Proc Am Thorac Soc 2006; 3:655). На сегодняшний день около 15–30% штаммов S. pneumoniae

резистентны к ТМП-СМК (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2651; N Engl J Med 2000; 343:1917), однако их значимость сомнительна (Proc Am Thoracic Soc 2006; 3:655).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: >90% всасывается при пероральном приеме (оба препарата).

Т1/2: триметоприм — 8–15 часов; сульфаметоксазол — 7–12 часов.

Выведение: с мочой; период полувыведения при острых заболеваниях почек увеличивается до 24 часов для триметоприма и до 22–50 часов для сульфаметоксазола.

Почечная недостаточность: клиренс креатинина >30 мл/мин — обычная доза; 10–30 мл/мин — от половины до двух третей дозы; <10 мл/мин — фирма-производитель не рекомендует применять препарат, однако для лечения ПП можно использовать от трети до половины дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наблюдались у 10% пациентов без ВИЧинфекции и у 50% ВИЧ-инфицированных пациентов. Описанный выше метод постепенного повышения дозы ТМП-СМК позволяет снизить частоту и интенсивность побочных реакций на 50% (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:337), что указывает на то, что они не были истинными реакциями гиперчувствительности. Преобладает мнение, что при ВИЧинфекции нарушается метаболизм ТМП-СМК с образованием токсических метаболитов, которые и вызывают большинство побочных реакций. Предполагаемая польза от постепенного наращивания дозы препарата или десенсибилизации состоит в том, чтобы дать возможность ферментным системам, участвующим в метаболизме препарата, повысить свою активность.

Наиболее частые: тошнота, рвота, зуд, сыпь, жар, нейтропения, повышение активности трансаминаз. Многие ВИЧ-инфицированные пациенты могут продолжать прием препарата, несмотря на побочные ре-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции