5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

рованная форма (90% случаев), либо менингит (10% случаев), чаще всего у пациентов с количеством лимфоцитов менее 250 мкл-1. При диссеминированной форме могут наблюдаться лихорадка, генерализованная лимфаденопатия, кожные узелки или язвы, гепатит, поражение костей и суставов, перитонит. Диагноз устанавливается 1) при обнаружении возбудителя в посевах любого биоматериала; 2) при обнаружении типичных сферул при гистологическом исследовании биоптатов; 3) при положительном результате реакции связывания комплемента (РСК) с антигеном C. immitis; титр антител в РСК более 1:16 указывает на диссеминированную форму заболевания. У пациентов с менингитом обычно наблюдается лихорадка, сонливость, головные боли, тошнота и рвота. В спинномозговой жидкости обнаруживается мононуклеарный плеоцитоз, уровень глюкозы <50 мг/дл, уровень белка в пределах нормы или слегка повышен. Диагноз ставится на основании наличия антител в спинномозговой жидкости (выявляемых с помощью РСК).

НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯСхемы выбора

□ Флуконазол 400–800 мг/сут внутрь, или итраконазол в капсулах, 200 мг 2 раза в сутки внутрь

□При менингите: флуконазол 400–800 мг/сут в/в или внутрь

Альтернативная схема: амфотерицин B 0,5–1 мг/кг/сут в/в до клинического улучшения, общая доза амфотерицина обычно составляет

500–1000 мг

Дополнительные сведения

□Сравнительное испытание флуконазола в дозе 400 мг/сут и итраконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, проведенное с участием 198 пациентов с неменингеальными формами кокцидиоидомикоза, не выявило значительного различия между этими двумя схемами, однако некоторое преимущество все-таки было у итраконазола (Ann Intern Med 2000; 133:676). Тем не менее, для лечения менингита препаратом выбора служит флуконазол (Ann Intern Med 1993; 119:28).

□Азолы в значительной степени вытеснили амфотерицин из схем лечения, особенно схем лечения хронических заболеваний (Clin Infect Dis 2006; 42:1289).

□При неэффективности флуконазола при кокцидиоидном менингите дополнительно назначают интратекальное введение амфотерицина В. Препаратами выбора служат флуконазол и итраконазол — целесообразность применения новых препаратов группы азолов не дока-

зана (Clin Infect Dis 2006; 42:1289).

□Нет опубликованных данных об опыте применения липидных форм амфотерицина B для лечения кокцидиоидомикоза. Рекомендации относительно доз отсутствуют.

□При очаговых поражениях часто возникает необходимость во вскрытии и дренировании абсцессов.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Состояние улучшается медленно (в течение нескольких недель), часто возникают рецидивы. При неэффективности лечения можно увеличить дозу флуконазола, назначить другой азол или амфотерицин, при необходимости вскрыть и дренировать абсцесс. Лечение продолжают в течение всей жизни, даже после восстановления им-

мунитета. Определены показания к отмене поддерживающей терапии.

medwedi.ru

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

Схема выбора: флуконазол 400 мг/сут или итраконазол 200–400 мг внутрь 2 раза в сутки. Преимущества флуконазола по сравнению с другими азолами: флуконазол лучше всасывается и вступает в лекарственные взаимодействия с меньшим количеством препаратов (Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1907; J Antimicrob Chemother; 2006; 57:384).

Cryptococcus neoformans

Криптококковый менингит

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА (рекомендации Группы по изучению микозов при Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний

[NIAID Mycosis Study Group Recommendations], Clin Infect Dis 2000; 30:710). Обычно входными воротами инфекции являются легкие, поэтому у многих больных развивается пневмонит. Заболевание обычно развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1; характерен подострый менингит с лихорадкой, головной болью и общим недомоганием. У некоторых пациентов заболевание протекает бессимптомно; у многих возникают неменингеальные очаги поражения, особенно поражение кожи с образованием везикул или папул, которые похожи на контагиозный моллюск. Всем пациентам с клиническими симптомами криптококковой инфекции следует проводить анализ СМЖ. Установить диагноз криптококкового менингита обычно нетрудно, поскольку результат посева крови оказывается положительным в 50–70% случаев, скрининговый тест на наличие криптококкового антигена в сыворотке крови положителен в >95% случаев; при исследовании СМЖ культура возбудителя выделяется в >95% случаев, криптококковый антиген в >95% случаев, а окраска мазков тушью позволяет выявить возбудителя в 60–80% случаев. В спинномозговой жидкости обычно наблюдается повышенное содержание белка (50–150 мг/дл) и отмечается мононуклеарный плеоцитоз (5–100 мкл-1); давление СМЖ, как правило, повышено (>200 мм H2O в 75% случаев) (N Engl J Med 1992; 329:83: N Engl J Med 1997; 337:15).

ЛЕЧЕНИЕ (Clin Infect Dis 2006; 42:1289)

Схема выбора: амфотерицин В 0,7 мг/кг/сут в/в + флуцитозин 100 мг/кг/сут внутрь в течение двух недель (фаза «индукции» — курс лечения нагрузочными дозами препаратов для достижения эффекта), затем флуконазол в дозе 400 мг/сут в течение 8 недель или до тех пор, пока СМЖ не станет стерильной (фаза «консолидации» — фаза закрепления достигнутого эффекта), после этого поддерживающая терапия флуконазолом в дозе 200 мг/сут (фаза «супрессии»). Амфотерицин отменяют, если количество лимфоцитов CD4 становится выше 100–200 мкл-1, при условии, что начальный курс терапии завершен и у пациента нет клинических симптомов заболевания (Clin Infect Dis 2003; 36:1329).

Повышенное внутричерепное давление. При наличии очаговой неврологической симптоматики или при нарушении сознания (заторможенности) перед люмбальной пункцией необходимо получить изображения ЦНС с помощью визуальных методов диагностики, чтобы выявить возможные противопоказания к проведению пункции.

□У некоторых пациентов давление СМЖ может быть очень высоким

(>400 мм Н2О); им может потребоваться люмбальный дренаж или вентрикулярно-перитонеальный шунт.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

□Если давление остается повышенным, следует поставить люмбальный дренаж или наложить вентрикулярно-перитонеальный шунт.

Альтернативные схемы (фазы индукции и консолидации)

□Амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в/в (без флуцитозина) в течение 2 недель, затем флуконазол 400 мг/сут в течение 8–10 недель

□Флуконазол 400–800 мг/сут внутрь + флуцитозин 100 мг/кг/сут внутрь в течение 6–10 недель

□Фаза консолидации: итраконазол 200 мг внутрь 2 раза в сутки

Дополнительные сведения

□Повторные люмбальные пункции показаны только для снижения повышенного внутричерепного давления; также показанием к повторной люмбальной пункции служит прогрессирование заболевания с появлением новых симптомов через 2 недели от начала терапии, свидетельствующее о неэффективности проводимого лечения.

□Очень важно нормализовать внутричерепное давление (Clin Infect Dis 2000; 30:47). С повышенным внутричерепным давлением связаны 90% случаев смерти в первые 2 недели и 40% случаев смерти в период с 3-й по 10-ю недели (Clin Infect Dis 2000; 30:47). Отсутствие

эффективных мер по снижению повышенного внутричерепного давления — наиболее частая и наиболее опасная ошибка в ле-

чении больного (Clin Infect Dis 2005; 40:477).

□Пациентам с почечной недостаточностью, которые получают терапию флуконазолом, необходимо отслеживать уровни флуконазола в крови; через 2 часа после приема флуконазола его концентрация в крови должна быть <100 мкг/мл.

□Комбинация амфотерицина B с флуцитозином эффективнее монотерапии амфотерицином B для предупреждения рецидивов заболевания, но не в отношении краткосрочных результатов лечения (N Engl J Med 1997; 337:15; Ann Intern Med 1990; 113:183).

□Комбинация флуконазол + флуцитозин эффективна, но более токсична; это может быть связано с тем, что флуцитозин применяется в высоких дозах (Clin Infect Dis 1994; 19:741; Clin Infect Dis 1998; 26:1362).

□Липидные формы амфотерицина: наилучшие результаты были получены при использовании Амбизома в дозе 4 мг/кг/сут (AIDS 1997; 11:1463).

□При применении комбинации амфотерицина В и флуцитозина через 2 недели посевы спинномозговой жидкости отрицательны у 60–90%

пациентов (N Engl J Med 1987; 317:334).

□Изменения концентрации криптококкового антигена в сыворотке крови не коррелируют с ответом на проводимое лечение; возможно, динамика уровня криптококкового антигена в СМЖ более точно отражает ответ на лечение (HIV Clin Trials 2000; 1:1).

□В клиническом исследовании, в котором сравнивалась эффективность постоянной супрессивной терапии амфотерицином В еженедельно и флуконазолом, частота рецидивов в течение первого года терапии составила 2% в группе флуконазола и 19% в группе амфо-

терицина (N Engl J Medmedwedi1993; 326:793). В.другомru исследовании час-

тота рецидивов на фоне приема флуконазола составила 4%, а на фоне приема итраконазола — 23% (Clin Infect Dis 1999; 28:291).

□Резистентность к амфотерицину В встречается крайне редко, или ее трудно выявить (Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1383; Clin Microbiol Rev 2001; 14:643: Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1463).

При монотерапии флуцитозином резистентность развивается быстро (Lancet 2002; 359:1135). Устойчивость к флуконазолу формируется редко (Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1856: Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:420).

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При применении трехфазной медикаментозной терапии смертность составляет 5%, а посевы СМЖ через 2 недели отрицательны у 60% больных (N Engl J Med 1997; 337:15). Первоочередной задачей является лечение повышенного внутричерепного давления, поскольку оно может привести к нарушению функций внутричерепных нервов или вклинению головного мозга в большое затылочное отверстие. При высоком внутричерепном давлении необходимо установить люмбальный дренаж (Clin Infect Dis 2000; 30:47). С повышенным внутричерепным давлением связано большинство случаев смерти больных криптококковым менингитом (Clin Infect Dis 2000; 30:47). Через 2 недели терапии посевы спинномозговой жидкости отрицательны у 70% больных (Clin Infect Dis 2000; 30:710). Если через 2 недели у пациента обнаруживаются новые симптомы заболевания, люмбальную пункцию следует повторить. Частота рецидивов на фоне поддерживающей терапии флуконазолом (фаза 3) составляет 2% (N Engl J Med 1992; 326:796). Изменения концентрации криптококкового антигена в сыворотке крови не коррелируют с ответом на проводимое лечение; возможно, динамика уровня криптококкового антигена в СМЖ более точно отражает ответ на лечение (HIV Clin Trials 2000; 1:1).

В ходе длительного наблюдения за 82 ВИЧ-инфицированными пациентами с криптококковым менингитом (в эпоху ВААРТ) было установлено, что среди тех, кто прожил более 3 месяцев, частота рецидива составила 0,9/100 пациенто-лет. Через 48 месяцев криптококковый антиген не обнаруживался в сыворотке крови у 71% пациентов (AIDS 2006; 20:2183).

НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ. Лечение считают неэффективным, если через 2 недели от начала терапии отсутствуют признаки клинического улучшения. Рекомендуется: (1) продолжить лечение по старой схеме,

(2) увеличить дозу флуконазола, применяемого в комбинации с флуцитозином, (3) назначить альтернативные препараты, например, вориконазол. В случае явной неэффективности проводимой терапии следует исключить синдром восстановления иммунитета как одну из возможных причин данного явления (J Infect Dis 2005; 51:165).

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ИММУНИТЕТА. Из 21 проанализированного случая, вскоре после начала ВААРТ у 3 пациентов появились начальные симптомы криптококковой инфекции, а у 18 пациентов на фоне ВААРТ криптококковый менингит стал хуже поддаваться лечению (Clin Infect Dis 2005; 40:1049). Частота повторного возникновения криптококкового менингита после начала ВААРТ у пациентов с криптококковым менингитом в анамнезе составила 30% (у 18 из 59 пациентов). При проведении дифференциального диагноза прежде всего необходимо ответить на вопрос, какова причина криптококкового менингита: воспалительный синдром восстановления иммунитета или простой рецидив криптококковой инфекции. В пользу воспалительного синдрома восстановления иммунитета говорят:

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

1) начало ВААРТ в течение 30 дней от начала терапии криптококкового менингита; 2) хороший ответ на ВААРТ (медиана прироста количества лимфоцитов CD4 составляла 94 мкл-1 против 4 мкл-1, а медиана снижения вирусной нагрузки составляла –2,3 log10 копий/мл против –0,15 log10 копий/мл); 3) более выраженная воспалительная реакция (среднее количество лейкоцитов в СМЖ 56 мл-1 против 12 мл-1) и более низкая смертность (9% против 38%). Также для криптоккового менингита, обусловленного воспалительным синдромом восстановления иммунитета, характерны появление симптомов через 2–8 месяцев от начала ВААРТ и отрицательные результаты посевов СМЖ (AIDS 2005; 19:1043). К неменингеальным проявлениям криптококковой инфекции при воспалительном синдроме восстановления иммунитета относятся лимфаденит, некротическая пневмония, церебрит, медиастинит, поражение спинного мозга, очаговые образования (криптококкомы) головного мозга, кожные абсцес-

сы (AIDS Read 2006; 16:199; Scand J Infect Dis 1998; 30:615; AIDS 2004; 18:349).

Рекомендации по лечению: продолжать ВААРТ и терапию флуконазолом; может потребоваться короткий курс кортикостероидной терапии, который в некоторых случаях приводит к быстрому улучшению состояния больного (Neurology 2006; 67:383). При лечении криптококкового лимфаденита на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета были очень эффективны противовоспалительные препараты (J Infect Dis

1998; 30:615).

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Схема выбора: флуконазол 200 мг/сут внутрь

Альтернативные схемы

□Амфотерицин В 1,0 мг/кг 1 или 2 раза в неделю пациентам с неоднократными рецидивами на фоне терапии азолами

□Флуконазол: можно повышать поддерживающую дозу до 400 мг/сут

□Итраконазол 200 мг в капсулах внутрь 1 раз в сутки (при неэффективности или непереносимости флуконазола)

Дополнительные сведения

□Поддерживающая терапия флуконазолом (200 мг/сут внутрь) эффективнее поддерживающей терапии амфотерицином В (N Engl J Med 1992; 326:793) и поддерживающей терапии итраконазолом в дозе

200 мг/сут внутрь (Clin Infect Dis 1999; 28:291).

□Восстановление иммунитета: лечение (вторичную профилактику)

прекращают при стабилизации количества лимфоцитов CD4 на уровне >100–200 мкл-1 при ежемесячных измерениях в течение более 6 месяцев подряд при условии завершения начального курса лечения и отсутствия симптомов (Clin Infect Dis 2003; 36:1329).

Диссеминированная форма, легочная форма или антигенемия

ДИАГНОСТИКА. Обнаружение криптококка в посевах крови, мочи и/или секрета бронхов практически всегда свидетельствует о развитии заболевания (криптококкоза) и служит показанием к проведению люмбальной пункции для исключения менингита. Обнаружение антител к криптококку позволяет заподозрить криптококкоз, особенно при титре более 1:8; в таком случае диагноз необходимо подтвердить с помощью посевов.

ЛЕЧЕНИЕ

Схема выбора: флуконазол 200–400 мг/сут внутрь до восстановления иммунитета

Альтернативные схемы: итраконазол 200 мг в капсулах 2 раза в сутки внутрь во время еды, или 200 мг в форме суспензии для приема внутрь 2 раза в сутки натощак постоянно до восстановления иммунитета

Дополнительные сведения

□Цель лечения — профилактика менингита.

□При рефрактерных к терапии поражениях легких и костей может потребоваться хирургическое вмешательство.

□К неменингеальным формам инфекции относятся: поражения легких, кожных покровов, суставов, глаз, надпочечников, ЖКТ, печени, поджелудочной железы, простаты и мочевых путей.

□В случае антигенемии необходимо выполнить следующие исследования: рентгенографию органов грудной клетки, люмбальную пункцию, посевы крови и мочи. Если в результате обследования не удается выяснить локализацию инфекционного процесса и антигенемия превышает 1:8, проводят курс лечения флуконазолом (Clin Infect Dis

1996; 23:827).

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (необходимость в поддерживающей терапии при неменингеальной форме криптококкоза не доказана)

Схема выбора: флуконазол 200 мг/сут внутрь

Альтернативные схемы: итраконазол 200 мг/сут в капсулах внутрь во время еды с кислым питьем, или 100–200 мг/сут в форме суспензии для приема внутрь натощак, или амфотерицин В 0,6–1,0 мг/кг в/в 1–2 раза в неделю.

Cryptosporidium parvum

Криптоспоридиоз (см. Clin Microbiol Rev 1999; 12:554; Clin Infect Dis 2001; 32:331; N Engl J Med 2002; 346:1723).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Для криптоспоридиоза типично развитие острого, подострого или хронической профузной диареи (частого жидкого стула), часто сопровождавшегося спастическими болями в животе, тошнотой и рвотой; лихорадка возникает примерно у трети больных (Ann Intern Med 1996; 124:429; Clin Infect Dis 2003; 36:903). Для установления диагноза применяют микроскопию мазка кала, окрашенного на кислотоустойчивые ооцисты, иммунофлюоресцентный анализ и иммуноферментный анализ; все эти методы достаточно чувствительны, специфичны и обладают практически одинаковой диагностической ценностью при исследовании образцов неоформленного стула (N Engl J Med 2002; 346:1723). При оформленном стуле лучше провести иммунофлюоресцентный анализ. При тяжелой диарее достаточно исследовать один образец. При менее тяжелом течении диареи рекомендуется исследовать несколько образцов, взятых в разное время. Особенности течения заболевания у больных СПИДом: 1) бессимптомное носительство — 4%; 2) диарея продолжительностью менее 2 месяцев, который проходит спонтанно — 29%; 3) хроническая диарея более 2 месяцев — 60%; 4) крайне тяжелая (молниеносная, холероподобная) диарея (с потерей веса более 2 кг/сут) — 8% (N Engl J Med 2002; 346:1723). Хронические и холероподобные формы встречаются практически только у пациентов с количест-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

вом лимфоцитов CD4 <100 мкл-1. Серологическое исследование образцов сывороток крови, полученных от 78 ВИЧ-инфицированных пациентов в Сан-Франциско, показало, что показатели частоты случаев сероконверсии и случаев развития заболевания намного выше, чем те, которые обычно приводятся в литературе, и составляют около 250 на 1000 пациенто-лет

(J Infect Dis 2006; 194:1428).

ЛЕЧЕНИЕ

Схемы выбора

□Вылечить персистирующий криптоспоридиоз позволяет только восстановление иммунитета с помощью ВААРТ. Симптомы обычно ис-

чезают при повышении количества лимфоцитов CD4 до уровня >100 мкл-1; для улучшения клинического состояния может быть достаточно лишь небольшого увеличения количества лимфоцитов.

□Симптоматическая терапия: восполнение потери жидкости (регидратирующие напитки для спортсменов, такие как Gatorade, бульон и др., см. «Дополнительные сведения» ниже); пищевые добавки и противодиарейные препараты: Ломотил, лоперамид, парегорик, субсалицилат висмута (Пепто-Бисмол) и дезодорированная настойка опия.

Схемы, которые иногда рекомендуются, однако нечасто оказываются эффективными

□Нитазоксанид (Alinia, United Pharmaceuticals, Буффало-Гров, Иллинойс) 500 мг внутрь 2 раза в сутки (Curr Opin Infect Dis 2004; 17:557).

□Паромомицин 500 мг внутрь 4 раза в сутки или 1000 мг внутрь 2 раза

всутки в течение 14–28 дней, затем 500 мг внутрь 2 раза в сутки.

□Паромомицин 1 г 2 раза в сутки + азитромицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель, затем только паромомицин в течение 8 недель.

□Октреотид (Сандостатин) 50–500 мкг 3 раза в сутки п/к или в/в со скоростью 1 мкг/час.

□Азитромицин 1200 мг внутрь 2 раза в первый день, затем 1200 мг/сут

втечение 27 дней, затем 600 мг/сут.

□Атоваквон 750 мг в форме суспензии для приема внутрь во время еды 2 раза в сутки.

Дополнительные сведения

□Антимикробные препараты: для лечения криптоспоридиоза пытались применять более 95 различных препаратов, однако ни один из них не оказывал достаточного лечебного эффекта (N Engl J Med 2002; 346:1723; Lancet 2002; 360:1375), в том числе паромомицин, азитро-

мицин и нитазоксанид. В ходе одного рандомизированного клинического испытания паромомицина (аминогликозида, который не всасывается в ЖКТ) было выявлено умеренное, но статистически значимое улучшение клинического состояния больных и уменьшение количества ооцист в каловых массах (Clin Infect Dis 2000; 31:1084); другое рандомизированное клиническое испытание не выявило улучшения на фоне лечения паромомицином (J Infect Dis 1995; 170:419).

□Пероральная регидратация (при тяжелой форме диареи): NaCl 3,5 г (3/4 чайной ложки), NaHCO3 2,5 г (чайная ложка пищевой соды), KCl 1,5 г (чашка апельсинового сока или банан) на 1 литр воды. В продаже имеются готовые смеси в пакетиках (Cera Product (888-237-2598)

или Jianas Brothers (816medwedi-421-2880)). .ru

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

□Фоскарнет 60 мг/кг в/в каждые 8 часов или 90 мг/кг в/в каждые 12 часов в течение 14–21 дня, затем 90–120 мг/кг в/в каждые 12 часов

□ Ганцикловир 5 мг/кг в/в 2 раза в сутки в течение 14–21 дня, затем

5мг/кг/сут в/в

□Валганцикловир 900 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 21 дня, затем

900мг/сут

□ Цидофовир в/в 5 мг/кг дважды с недельным интервалом, затем

5 мг/кг 1 раз в 2 недели (+ пробенецид)

Дополнительные сведения

□При отсутствии восстановления иммунной системы внутриглазной имплантат ганцикловира подлежит замене каждые 6–8 месяцев.

□Некоторые специалисты не назначают лечение при небольших очагах на периферии, если ожидается восстановление иммунитета, однако при отсутствии противоцитомегаловирусной терапии риск развития увеита не фоне восстановления иммунной системы может быть выше (Arch Ophthalmol 2003; 121:466; J Infect Dis 1999; 179:179;

Am J Ophthalmol 2000; 130:49).

□Валганцикловир представляет собой «пролекарство» ганцикловира. При приеме валганцикловира внутрь обеспечивается такой же уровень ганцикловира в сыворотке крови, как и при в/в введении стандартных доз ганцикловира (N Engl J Med 2002; 346:1119).

□Витрасерт (внутриглазной имплантат, выделяющий ганцикловир) эффективнее, чем в/в ганцикловир, поддерживает ремиссию ЦМВ ретинита (рецидивы заболевания развивались через 220 дней и 71 день соответственно), но при этом возрастает риск вовлечения в процесс непораженного глаза, а также развития экстраокулярных форм ЦМВ инфекции, если одновременно с имплантацией Витрасерта не проводить системную противоцитомегаловирусную терапию (N Engl J Med 1997; 337:83). Поэтому любое местное лечение необходимо проводить на фоне системной терапии против ЦМВ инфекции (например, валганцикловиром).

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ИЛИ РЕЦИДИВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Схемы выбора

□Внутриглазной имплантат ганцикловира, если не применялся до настоящего времени (даже если на фоне системной терапии ганцикловиром возникали рецидивы, поскольку при использовании имплантата уровни препарата во внутриглазных жидкостях выше) + системная терапия ганцикловиром, фоскарнетом, цидофовиром или валганцикловиром. Выбор препарата зависит от предполагаемых или установленных резистентных свойств ЦМВ.

□Назначение того же препарата в нагрузочной дозе (ганцикловир 10 мг/кг/сут, фоскарнет 180–240 мг/кг/сут или валганцикловир 900 мг 2 раза в сутки). При первом рецидиве обычно не меняют препарат; показаниями к переходу на другой препарат служат подозрение о том, что вирус устойчив к используемому препарату (см. ниже), и токсичность.

□Поздний рецидив: перейти на альтернативный препарат (см. ниже).

□Фомивирсен 330 мг, инъекции в стекловидное тело на 1-й и 15-й день, затем 1 раз в месяц.

Дополнительные сведения

□При отсутствии восстановления иммунной системы ожидается реци-

□Ранние рецидивы (в течение первых 3 месяцев) обычно не связаны с резистентностью ЦМВ к лекарственному препарату, в отличие от поздних рецидивов (более чем через 6 месяцев).

□Продолжительность безрецидивного периода зависит от того, каковы критерии рецидива, используется ли метод фотографирования сетчатки, а также от применяемых методов лечения. Последующие рецидивы возникают через более короткие промежутки времени.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Цель лечения — предупредить дальнейшую потерю зрения. На фоне лечения зрение, как правило, перестает ухудшаться, однако нарушения зрения, имеющиеся на момент начала терапии, необратимы. Появление высвобождающих ганцикловир имплантатов и ВААРТ кардинально изменило тактику ведения больных и результаты лечения. Основная проблема, связанная с применением ганцикловира, состоит в формировании резистентности вируса к ганцикловиру, как правило, вследствие мутаций гена фосфотрансферазы UL97, обеспечивающих резистентность низкого уровня, которую можно преодолеть путем использования имплантата ганцикловира, и мутаций гена ДНК-полимеразы UL54, обеспечивающих резистентность высокого уровня к ганцикловиру, а также перекрестную резистентность к цидофовиру и, в некоторых случа-

ях, к фоскарнету (J Infect Dis 2001; 183:333; J Infect Dis 2000; 182:1765).

Мутацию гена UL97 можно обнаружить с помощью анализа генетических последовательностей (секвенирования ДНК), проводящегося непосредственно с образцом крови (плазмой и лейкоцитами), результаты которого получают менее чем через 48 часов, вместо 4 недель, необходимых для классического выделения вируса в культуре клеток (J Infect Dis 2006; 193:1728). Частота формирования резистентности к ганцикловиру составляет менее 10% через 3 месяца терапии и 25–30% через 9 месяцев (J Infect Dis 1998; 177:770; J Infect Dis 2001; 183:333; Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:873). Таким образом, рецидивы инфекции в первые 3 месяца терапии обычно не связаны с формированием резистентности к ганцикловиру, в отличие от рецидивов, возникающих более чем через 9 месяцев от начала терапии. Установлена сильная корреляция между долгосрочными результатами лечения ЦМВ инфекции и ответом на ВААРТ — как вирусологическим, так и иммунологическим. Анализ последовательностей ДНК 271 пациента с ЦМВ ретинитом показал, что частота прогрессирования заболевания (расширение границы очага более чем на 750 мкм или возникновение нового очага поражения) составляет 0,6 на 1 пациенто-год среди пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 и 0,02 на 1 пациенто-год среди пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1. АРТ эффективна даже при отсутствии прироста количества лимфоцитов CD4 (Ophthalmology 2004; 111:2224). Результаты длительного наблюдения 494 глаз с ЦМВ ретинитом показали, что острота зрения через 3,1 года уменьшилась до ≥20/50 (0,4 и менее) у 29% глаз и до ≥20/200 (0,1 и менее, т. е. слепота) у 15% глаз (Ophthalmology 2006; 113:1432). Среди пациентов, у которых наблюдалось улучшение иммунологических показателей, частота увеита, связанного с синдромом восстановления иммунитета, составила 17%. Это осложнение приводило к снижению остроты зрения до ≥20/50 (0,4 и менее) с частотой 0,2 на 1 пациенто-год, однако частота развития слепоты оказалась намного меньше — 0,04 на 1 пациенто-год. Это значение вероятности развития слепоты сопоставимо со значением вероятности развития слепоты у пациентов с улучшением иммунологических показателей, без увеита. Дальнейший анализ базы данных обследований 494 глаз выявил, что 1) причинами снижения остроты зрения до ≥20/50 были поражение зоны 1

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции