5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Референтные лаборатории для определения концентрации препарата в сыворотке крови:

□Майкл Ринальди, кафедра патологии, Центр медицинских наук Те-

хасского университета (Dr. Michael Rinaldi, Dept. of Pathology, Mail Code 7750, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78229-3900), тел. 210-567-4131. Стоимость ис-

следования — 59 долл.

□Для исследования необходимо 2–4 мл сыворотки или плазмы крови, которые доставляют в лабораторию в замороженном виде. Забор крови следует выполнять приблизительно через 2 часа после введения дозы, при этом от начала терапии должно пройти не менее 5 дней. Это необходимо для того, чтобы результат исследования отражал стабильную концентрацию препарата в крови. Результаты сообщаются через 3 дня. Стабильная концентрация препарата в сыворотке крови должна быть ≥1 мкг/мл.

Т1/2: 64 часа.

Выведение: ингибитор и субстрат фермента CYP3A4; среди метаболитов образуется гидроксиитраконазол, который активен in vitro против многих грибков. Почечная экскреция: 0,03% в неизмененном виде выводится с мочой, а 40% введенной дозы выводится в виде метаболитов.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

Коррекция дозы при заболевании печени: нет данных. Компания-

производитель рекомендует отслеживать уровни препарата в сыворотке крови.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Кардиотоксичность. Негативный инотропный эффект был обнаружен при исследовании токсичности в экспериментах на животных и в клинических исследованиях. Кроме того, в работающую при FDA Службу сбора информации и оповещения о побочных эффектах лекарственных препаратов «Drug Watch» на май 2001 года поступили сообщения о 58 отдельных случаях развития застойной сердечной недостаточности на фоне приема итраконазола (Drug Saf 2006; 29:567).

Гепатотоксичность. Повышение активности печеночных ферментов наблюдается у 4% пациентов, но клинически значимый гепатит развивается редко (Lancet 1992; 340:251). При лечении итраконазолом пациентов, страдающих заболеваниями печени, необходимо следить за активностью печеночных ферментов; пациентов следует предупреждать о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах гепатита.

Прочие. Наиболее частыми побочными реакциями являются расстройства ЖКТ (3–10%) и сыпь (1–9%, чаще всего у пациентов с иммунодефицитом).

Редкие. К редким дозозависимым побочным эффектам относятся гипокалиемия, недостаточность надпочечников, импотенция, гинекомастия (при дозах >600 мг/сут), гипертензия и отеки. Сообщалось о случаях фибрилляции желудочков из-за гипокалиемии (J Infect Dis 1993; 26:348).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нарушение всасывания итра-

коназола (капсулы) наблюдается при одновременном применении с диданозином в лекарственных формах, содержащих буферные вещества,

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

сН2-блокаторами, ингибиторами протонного насоса, антацидами и сукралфатом. Итраконазол следует принимать за 2–4 часа до приема лекарственных форм диданозина, содержащих буферные вещества, либо перейти на прием диданозина в кишечнорастворимых капсулах, либо запивать колой для снижения pH желудочного сока. Итраконазол является сильным ингибитором и одновременно субстратом изофермента CYP3A4; поэтому в результате лекарственных взаимодействий наблюдается угнетение метаболизма как итраконазола, так и лекарственного препарата, взаимодействующего с ним; в итоге происходит повышение концентраций обоих препаратов. Это относится к лекарственным взаимодействиям с кларитромицином, эритромицином, делавирдином, всеми ИП, особенно усиленными ритонавиром. При одновременном применении

синдинавиром необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 часов и назначать не более 400 мг итраконазола в сутки. Невирапин и эфавиренз могут снижать концентрацию итраконазола; следить за уровнем препарата в крови (терапевтический мониторинг). При одновременном применении с TPV/r и LPV/r не следует назначать более 200 мг итраконазола в сутки. При одновременном применении с любым ИП необходимо отслеживать появление токсических побочных реакций. Нельзя назначать одновременно с терфенадином (Селданом), цизапридом, пимозидом, хинидином, дофетилидом, астемизолом, триазоламом (Хальционом), ловастатином (Мевакором), симвастатином (Зокором), рифампицином, рифабутином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом. Итраконазол повышает уровни циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, пероральных гипогликемических препаратов, блокаторов кальциевых каналов и дигоксина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на крысах выявлены тератогенные свойства. Вообще говоря, не рекомендуется применять при беременности, но результаты некоторых исследований свидетельствуют о безопасности препарата (Am J Obstet Gynecol 2000; 183:617).

КАЛЕТРА (Kaletra) см. Лопинавир/Ритонавир (стр. 297)

КЕТОКОНАЗОЛ (Ketoconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Низорал (Janssen)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ЦЕНЫ: таблетки 200 мг 3,09 долл.; 2%

крем в тюбиках: 15 г 19,19 долл., 30 г 28,32 долл., 60 г; шампунь 2%: 120 мл 27,75 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-652-6227

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: противогрибковый препарат класса азолов

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ. Применяется нечасто ввиду непредсказуемой абсорбции, многочисленных лекарственных взаимодействий и наличия большого числа альтернативных препаратов. Главным основанием для его применения служит невысокая стоимость по сравнению с другими азолами.

Кандидозный стоматит: 200 мг внутрь 1–2 раза в сутки

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.35. Взаимодействия кетоконазола с антиретровирусными препаратами

Другие: алкоголь возможны дисульфирам-подобные реакции; пероральные антикоагулянты повышение риска гипопротромбинемии; кортикостероиды повышаются уровни метилпреднизолона; циклоспорин повышается активность циклоспорина; фенитоин могут снижаться уровни кетоконазола и повышаться уровни фенитоина; теофиллин повышаются уровни теофиллина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. При введении животным больших доз препарата выявлены эмбриотоксический и тератогенный эффекты; исследования с участием людей не проводились; применять с осторожностью.

ЛАМИВУДИН (Lamivudine, 3ТС)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эпивир (GlaxoSmithKline)

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска и режимы дозирования

□ Эпивир (3TC): таблетки по 150 мг и 300 мг; раствор 10 мг/мл (во флаконе 240 мл). Режим дозирования: 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки

□ Комбивир (AZT/3TC, 300/150 мг). Режим приема: 1 таблетка х 2 раза в сутки

□ Тризивир (AZT/3TC/ABC, 300/150/300 мг). Режим приема: 1 таблетка х 2 раза в сутки

□ Эпзиком (3TC/ABC, 300/600 мг). Режим приема: 1 таблетка х 1 раз в

сутки

medwedi.ru

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

гической неудаче лечения гепатита В и, в некоторых случаях, к обост-

рению гепатита (J Clin Virol 2002; 24:173; Lancet 1997; 349:20; Clin Infect Dis 1999; 28:1032). Обострения гепатита также могут развиваться после прекращения терапии ламивудином. Частота YMDD-мутации существенно увеличивается при сочетанной инфекции ВИЧ (AIDS 2003; 17:1649). Также с наличием резистентности коррелируют положительный результат лабораторного исследования на HBeAg, концентрация ДНК ВГВ >500 пг/мл и активность АЛТ, превышающая ВГН в 5 раз (Chang ML, J Hepatol 2005; 43:72). Тенофовир, энтекавир, телбивудин и адефовир обладают активностью в отношении резистентных к ламивудину штаммов вируса гепатита В и резистентность к ним развивается значительного реже (вероятность развития резистентности <2% в год). Для лечения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В применяются следующие рекомендации (Clin Infect Dis 2006; 43:904):

□Лечение только ВИЧ-инфекции: не включать в схему антиретровирусной терапии НИОТ, обладающие активностью в отношении ВГВ (тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин).

□Лечение только вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения энтекавира, телбивудина, адефовира или пегилированного интерферона, поскольку они не приводят к появлению мутаций резистентности у ВИЧ.

□Лечение и ВИЧ-инфекции, и вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения TDF/FTC (препарата Трувада) или

TDF/3TC.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Обладает активностью против ВИЧ, хорошо переносится, прием препарата не зависит от приема пищи, можно принимать 1 раз в сутки; есть комбинированные лекарственные формы с зидовудином (Комбивир), зидовудином/абакавиром (Тризивир) и абакавиром (Эпзиком), активен против вируса гепатита B. Мутация резистентности к ламивудину (M184V) повышает чувствительность к зидовудину, ставудину и тенофовиру, замедляет накопление МРАТ и может отчасти нивелировать вызываемую ими резистентность. Иногда только наличие мутации 184V позволяет снизить вирусную нагрузку у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ.

НЕДОСТАТКИ. Резистентность высокого уровня обеспечивается точечной мутацией (184V); применение для лечения вирусного гепатита B в качестве монотерапии (без одновременного назначения других препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита B) с высокой вероятностью приведет к возникновению резистентности ВГВ к ламивудину. Отмена препарата у пациентов с хроническим гепатитом B может вызвать обострение гепатита B.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Мутация 184V обеспечивает снижение чувствительности ВИЧ к ламивудину более чем в 100 раз. Эта мутация появляется очень быстро, часто в течение первых трех недель монотерапии. (Все это справедливо и для эмтрицитабина.) Кроме того, мутация 184V немного уменьшает чувствительность вируса к абакавиру, без клинически значимых последствий. Тем не менее, некоторые последствия возникновения мутации 184V весьма благоприятны и в некоторых случаях обуславливают целесообразность сохранения штаммов с этой мутацией на домини-

рующем уровне: 1) мутация 184V повышает чувствительность вируса к

medwedi.ru

AZT>d4T>TDF и всегда замедляет возникновение и накопление МРАТ; 2) она снижает жизнеспособность вируса, поэтому добавление ламивудина или эмтрицитабина в схемы «спасения» усиливает вирусологический ответ на терапию (Clin Infect Dis 2005; 41:236; J Infect Dis 2005; 192:1537); 3) существует гипотеза, что эта мутация снижает вероятность передачи вируса; она косвенно подтверждается тем, что мутация 184V при недостаточном вирусологическом ответе на терапию встречается часто, а среди штаммов ВИЧ, выделенных от недавно инфицированных пациентов — достаточно редко.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Имеется обширный опыт применения ламивудина в комбинации с зидовудином, тенофовиром, ставудином, диданозином, который подтверждает наличие мощного противовирусного действия препарата, прекрасной краткосрочной и долгосрочной переносимости, но также раннее появление мутации резистентности М184V при недостаточном подавлении репликации вируса.

В ходе клинического исследования ACTG 384 было обнаружено, что комбинация AZT/3TC/EFV более эффективно снижает вирусную нагрузку и лучше переносится, чем комбинация ddI/d4T/EFV (N Engl J Med

2003; 349:2298).

В исследовании Gilead 903 проводилось сравнение эффективности комбинаций 3TC/TDF/EFV и 3TC/d4T/EFV при применении в качестве схем начальной терапии. Результаты через 144 недели оказались похожими: в обеих группах вирусная нагрузка составила <50 копий/мл у

69–73% пациентов согласно ITT-анализу (М=Ж) (JAMA 2004; 292:194).

В исследовании CNA 30024 проводилось сравнение эффективности схем ABC/3TC/EFV и AZT/3TC/EFV у 699 пациентов, ранее не получавших АРТ. Через 48 недель согласно ITT-анализу вирусная нагрузка была <50 копий/мл у 69% и 70% пациентов соответственно (Clin Infect Dis 2004; 39:1038). Результаты этого исследования стали предпосылкой для создания комбинированного препарата Эпзиком.

В ходе исследования ESS 30008 проводилось сравнение схем приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточный уровень вирусологического ответа (см. стр. 161).

Схемы, состоящие из трех НИОТ. В исследовании ACTG 5095 прово-

дилось сравнение схем AZT/3TC/ABC и EFV/3TC/AZT ± ABC. См. таблицу 5.1, стр. 161.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия ламивудином или отсутствие адекватного подавления репликации вируса при приеме схемы АРТ, включающей ламивудин, приводят к быстрой селекции штаммов с мутацией М184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к ламивудину и эмтрицитабину. Штаммы с мутацией M184V характеризуются повышенной чувствительностью к зидовудину, ставудину и тенофовиру и немного сниженной чувствительностью к абакавиру и диданозину; это снижение клинически незначимо в отсутствие других мутаций резистентности к НИОТ. Мутация 184V, по-видимому, приводит к снижению способности вируса к репликации, поэтому применение ламивудина у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ приводит к снижению вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий/мл (J Infect Dis 2005; 192:1537), предположительно, за счет снижения жизнеспособности вируса (New

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Microbiol 2004; 27 Suppl 2:31; Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2:147). При наличии мутации K65R и нескольких МРАТ противовирусная эффективность ламивудина снижается в 3–9 раз. Комплекс Q151М и вставка Т69 обеспечивают резистентность к ламивудину, а также полирезистентность к НИОТ. Все вышеперечисленное справедливо также и для эмтрицитабина (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 713).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 86%.

Т1/2: 5–7 часов; из клетки: 18–22 часа.

Проникновение в ЦНС: 13% (соотношение концентраций в СМЖ и

плазме крови = 0,11). Уровень препарата в СМЖ превышает IC50, и было продемонстрировано исчезновение РНК ВИЧ из СМЖ на фоне тера-

пии (Lancet 1998; 351:1547).

Выведение: 71% принятой дозы выводится почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Опыт применения препарата более чем у 25 000 пациентов, получавших ламивудин по программе расширенного доступа к лечению, и более чем у 8000 участников клинических исследований свидетельствует о его минимальной токсичности (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года). Нечастые осложнения включают головную боль, тошноту, диарею, боли в животе и бессонницу. Сравнение побочных реакций, развившихся у пациентов, которые получали ламивудин + зидовудин (n=231), и у пациентов, получавших только зидовудин (n=230), в четырех исследованиях (А3001, А3002, В3001 и В3002), не выявило клинических или лабораторных отклонений, которые можно было бы объяснить только приемом ламивудина. Сообщалось о случаях развития панкреатита при применении ламивудина у детей.

Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: в списке общих побочных эффектов препаратов класса НИОТ указывают лактацидоз и жировую дистрофию печени, хотя неясно, развиваются ли эти побочные эффекты вследствие применения ламивудина. Чаще всего они связаны с приемом ставудина, зидовудина и ди-

данозина (Clin Infect Dis 2002; 34:838).

Гепатит В: у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита В отмена ламивудина может привести к молниеносному обострению гепатита с повышением уровня ДНК ВГВ и повыше-

нием активности АЛТ (предостережение FDA в черной рамке). У па-

циентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B необходимо в течение нескольких месяцев после прекращения приема ламивудина тщательно следить за показателями функции печени и проявлять настороженность в отношении клинических проявлений гепатита. Восстановление иммунной системы и развитие резистентности к вирусу гепатита B также могут вызвать обострение гепатита B.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: 1) лактацидоз; 2) пече-

ночная недостаточность у больных хроническим вирусным гепатитом В при восстановлении иммунной системы, возникновении резистентности вируса гепатита В к ламивудину или при прекращении приема любого АРВ препарата, обладающего активностью в отношении ВГВ (TDF, 3TC, FTC).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ТМП-СМК (160/800 мг 1 раз в сутки) повышает уровни ламивудина, однако, учитывая профиль безопасности ламивудина, коррекция дозы не требуется.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах препарат не оказывал канцерогенного или тератогенного эффекта; исследование проникновения через плаценту у человека установило, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 1,0. Исследования с участием беременных показали хорошую переносимость ламивудина; также было установлено, что фармакокинетические свойства препарата во время беременности практически не изменяются (MMWR 1998; 47[RR-2]:6). Препарат широко используется во время беременности, безопасность его применения установлена, также установлена его эффективность в отношении профилактики перинатальной передачи ВИЧ при применении в комбинации с зидовудином (Lancet 2002; 359:1178). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, частота пороков развития среди новорожденных, чьи матери получали ламивудин во время беременности, составила 2,7% (45 случаев пороков развития на 1663 случая приема ламивудина во время беременности). Среди новорожденных, чьи матери не получали ламивудин, этот показатель был выше и составлял 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 1 сентября 2006 года). Согласно клиническим стандартам DHHS, AZT/3TC является предпочтительной базовой комбинацией НИОТ в составе схемы ВААРТ для лечения ВИЧ-инфекции у беременных (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 95).

ЛЕЙКОВОРИН (Leucovorin) [Фолиевая кислота (Folinic Acid)]

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

Таблетки: 5, 10, 15, 25 мг; таблетка 5 мг стоит 2,85 долл.

Формы для парентерального введения: 50, 100 и 350 мг; 3 мг/мл; 100 мг стоит 36,69 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: кальциевая соль фолиевой кислоты

ПОКАЗАНИЯ: применяется в качестве aнтидотa для устранения токcичеcкого действия препaрaтов–aнтaгониcтов фолиевой кислоты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Простейшие не в состоянии усваивать лейковорин, поскольку им в качестве кофактора необходима парааминобензойная кислота. Препарат не ослабляет противомикробное действие триметоприма и пириметамина. Обычно ВИЧ-инфицированным пациентам препарат назначают для профилактики гематологических токсических эффектов пириметамина и триметрексата. Препарат обычно назначают внутрь, но при рвоте или при предписании «ничего через рот» необходимо парентеральное введение.

Лечение токсоплазмоза: пириметамин 50–75 мг/сут + лейковорин 10– 20 мг/сут на протяжении 6 недель; поддерживающая терапия: пириметамин 50 мг/сут + лейковорин 15 мг/сут.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции