5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

допустить монотерапии энфувиртидом; быстрое развитие резистентности вируса у пациентов с почечной недостаточностью.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: энфувиртид связывается с участком HR1 субъединицы gp41, входящей в состав гликопротеиновой оболочки вируса, препятствуя конформационным изменениям, необходимым для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной и проникновения вируса в клетку.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. TORO 1 (Северная Америка и Брази-

лия) и TORO 2 (Европа и Австралия): в FDA были представлены совокупные данные двух рандомизированных контролируемых открытых исследований с участием в общей сложности 995 ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых была зарегистрирована вирусологическая неэффективность очередной схемы ВААРТ (N Engl J Med 2003; 348:2175; N Engl J Med 2003; 348:2186). Добавление энфувиртида к индивидуально подобранной схеме (ИПС) АРТ значимо повышало эффективность лечения. Исходная вирусная нагрузка у пациентов составляла в среднем 5,2 log10 копий/мл; каждый пациент ранее получал в среднем 12 антиретровирусных препаратов; у 80–90% пациентов исследование вируса на резистентность выявило ≥5 мутаций резистентности к НИОТ, ННИОТ и ИП. У пациентов, получавших энфувиртид вдобавок к ИПС, через 24 недели было зарегистрировано снижение вирусной нагрузки на 1,52 log10 копий/мл; у пациентов, получавших только индивидуально подобранную схему, вирусная нагрузка снизилась на 0,73 log10 (p <0,0001). Как и ожидалось, у пациентов, у которых в индивидуально подобранную схему лечения были включены 2 и более эффективных антиретровирусных препаратов, определенных с помощью анализа анамнестических сведений, а также результатов тестирования вируса на резистентность методами генотипирования или фенотипирования, чаще происходило снижение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл.

Таблица 5.19a. Анализ результатов клинических исследований TORO 1 и TORO 2 через 24, 48 и 96 недель

*N Engl J Med 2003; 348:2175 и 2186

†J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40:404

‡Arasteh K, XV Международная конференция по СПИДу, Бангкок, 2004, тезисы MoOrB1058; данные собраны после

завершения клинического исследования ** p <0,001 по сравнению с группой сравнения

Таблица 5.19b. Результаты трех клинических исследований антиретровирусных препаратов (с включением и без включения ENF в схему терапии). Указаны процентные доли пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл через 48 недель терапии

*N Engl J Med 2003; 348:2175; N Engl J Med 2003; 348:2186; Katlauna C, Международная конференция по СПИДу,

2003 г., тезисы LB2

†Lancet 2006; 368:466

‡Lazzarin A, Международная конференция по СПИДу, Торонто, 2006 г., тезисы TUAB-0104

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ПРЕПАРАТУ И ПЕРЕКРЕСТНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне недостаточного подавления вирусной нагрузки резистентность к энфувиртиду возникает очень быстро. Резистентные свойства появляются при наличии мутаций в кодонах 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43 и 45 гена, кодирующего первый семикратно повторяющийся участок (HR1) гликопротеина gp41 (J Virol 2005; 79:4991). Эти мутации уменьшают эффективность процесса слияния, тем самым снижая жизнеспособность вируса; мутации в кодонах 36 и 38 на фоне недостаточного вирусологического ответа возникают быстро (AIDS 2006; 20:2075; J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:60), обычно в течение первых двух недель. В клинических исследованиях TORO-1 и TORO-2 замены аминокислотных остатков в молекуле гликопротеина gp41 на участке с 36-й по 45-ю аминокислоту обнаруживались у 98% пациентов с недостаточным вирусологи-

ческим ответом на лечение (AIDS Res Human Retroviruses 2006; 22:375).

Эти мутации не приводят к перекрестной резистентности с другими пре-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

паратами, ингибирующими процесс проникновения вируса в клетку, например, блокаторами рецепторов CCR5 и CXCR4. Прекращение терапии энфувиртидом у пациентов, у которых есть резистентные к энфувиртиду штаммы ВИЧ, приводит к умеренному возрастанию вирусной нагрузки и исчезновению штаммов с мутациями резистентности к энфувиртиду через

16 недель (J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:60; J Infect Dis 2007; 195:387).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание: хорошо всасывается в кровь из места подкожной инъекции; абсолютная биодоступность 84,3%. После подкожной инъекции

90 мг препарата максимальная концентрация препарата в крови (Cmax) в среднем составляет 5,0 мкг/мл, минимальная концентрация препара-

та в крови (Cmin) — 3,3 мкг/мл, AUC — 48,7 мкг/мл•час. Если минимальная концентрация препарата в крови не превышает 2,2 мкг/мл, то сле-

дует ожидать, что терапия будет вирусологически неэффективной (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 643).

Распределение: объем распределения составляет 5,5 л. В СМЖ не проникает (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 402).

Связывание с белками: 92%.

Метаболизм: после подкожной инъекции препарат полностью всасывается и в основном подвергается катаболизму, однако около 17% превращаются в дезаминированную форму, сохраняющую противовирусную активность. Система цитохрома P450 не участвует в метаболизме препарата (Clin Pharmacokinet 2005; 44:175).

Т1/2: 3,8 часа.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: нет данных.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: при клиренсе креатинина >35 мл/мин: 90 мг подкожно каждые 12 часов; при клиренсе креатинина <35 мл/мин: у единственного пациента с умеренной почечной недостаточностью, получавшего энфувиртид, не было обнаружено изменений фармакокинетики препарата (Clin Infect Dis 2004; 39:119). Вероятно, следует вводить препарат в стандартной дозе.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: отсутствуют. В экспериментах in vitro энфувиртид не подавлял и не ускорял метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 и CYP2E1. Не всту-

пает в лекарственные взаимодействия с SQV/r, RTV и рифампицином

(Boyd et al.; X CROI, 2003 г., тезисы 541).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Частые побочные эффекты. Проведенный FDA обзор побочных эффектов, развившихся у 663 пациентов, получавших энфувиртид, показал, что реакции в месте введения препарата возникали у 98% пациентов, включая боль (96%; сильная боль у 11% пациентов), уплотнение (90%; выраженное у 57% пациентов), эритема (91%), узелки или кисты (80%), зуд (65%). Местные реакции сохранялись более трех дней у 41% пациентов и более 7 дней у 24% пациентов. У 7% пациентов реакции в местах введения препарата послужили причиной отмены этого препа-

рата (XII CROI, Бостон,medwediфевраль 2005 г., тезисы.ru837). Сообщалось о

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ЭНТЕКАВИР (Entecavir)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Бараклуд (Bristol-Myers Squibb)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: аналог гуанозина

ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 0,5 и 1 мг по 25,65 долл. за таблетку; раствор для приема внутрь, 0,05 мг/мл (во флаконах по 210 мл) по 538,74 долл. за флакон.

ЦЕНЫ: таблетки — 769,50 долл. в месяц; флакон 210 мл (на 21 день) — 538,74 долл.

РЕКОМЕНДУЕМЫЙ РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки натощак, за 2 часа до еды или через 2 часа после еды. Пациентам, у которых терапия гепатита В ламивудином была неэффективна, или если установлено, что вирус гепатита В обладает устойчивостью к ламивудину, препарат назначают в дозе 1 мг 1 раз в сутки натощак.

КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ ПРИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: при кли-

ренсе креатинина >50 мл/мин обычно назначают 0,5 мг 1 раз в сутки; 30– 50 мл/мин — 0,25 мг 1 раз в сутки; 10–30 мл/мин — 0,15 мг 1 раз в сутки; <10 мл/мин или при диализе — 0,05 мг 1 раз в сутки. При резистентности вируса гепатита В к ламивудину: при клиренсе креатинина >50 мл/мин — 1 мг 1 раз в сутки; 30–50 мл/мин — 0,5 мг 1 раз в сутки; 10–30 мл/мин — 0,3 мг 1 раз в сутки; <10 мл/мин или при диализе — 0,1 мг 1 раз в сутки.

КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: не требуется.

ПОКАЗАНИЯ: см. стр. 490. Лечение гепатита В у взрослых при наличии признаков репликации вируса + постоянно повышенной активности АЛТ или АСТ или гистологических признаках активности заболевания. Анализ экономической эффективности показал, что стоимость одного года сохраненной жизни с поправкой на ее качество (QALY*) при лечении энтекавиром составляет 25 000 долл. Лечение эти препаратом значительно дороже, но вместе с тем эффективнее, чем лечение адефовиром (Am J Gastroenterol 2006; 101:2076). Энтекавир более эффективен, чем ламивудин, вне зависимости от того, получал ли пациент ламивудин раньше

(Drugs 2006; 66:1605).

* QALY (Quality adjusted Life Years) — количество пpожитыx дополнительныx лет жизни в pезультате пpимененныx меp пpофилактики или лечения, умноженное на показатель (коэффициент) качеcтва жизни. ― Прим. пер.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследованиях A1463022 (HBeAg(-)) и A1463027 (HBeAg(+)) приняли участие 1363 пациента с хроническим гепатитом В. Эти пациенты были рандомизированы на две группы: одна группа получала энтекавир, вто-

рая — ламивудин (N Engl J Med 2006; 354:1001 and 1011). Данные че-

рез 48 недель терапии приведены в таблице 5.20.

Таблица 5.20. Клинический ответ на терапию энтекавиром при хроническом гепатите B (источник: листок–вкладыш в упаковку с препара-

том; N Engl Med 2006; 354:1011 и N Engl J Med 2004; 354:1001)

*Значимо лучше, чем при лечении ламивудином (p <0,05).

Лечение гепатита В, резистентного к ламивудину: 189 пациентов получали энтекавир в суточной дозе 1 мг/сут. Генотипический анализ выявил мутации резистентности вируса к препарату у 13 из 189 пациентов (7%), у троих из них через 48 недель терапии была зарегистрирована вирусологическая неэффективность терапии.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В исследованиях in vitro резистентные к ламивудину штаммы были в 8–30 раз менее чувствительны к энтекавиру. Резистентность к энтекавиру может сформироваться на фоне приема препарата, однако это происходит нечасто; для возникновения резистентности необходимо несколько мутаций гена обратной транскриптазы (Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:3498). Штаммы вируса гепатита В, выделенные из крови пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на лечение энтекавиром, были резистентны к ламивудину, но чувствительны к адефовиру.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 100% как при приеме раствора, так и при приеме таблеток. Препарат следует принимать натощак. При приеме с жирной пищей Cmax снижается на 45%, AUC уменьшается на 18–20%.

T1/2: 24 часа (J Clin Pharmacol 2006; 46:1250).

Выведение: энтекавир не индуцирует и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Препарат выводится в основном почками.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не установлены.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Такие же, как у ламивудина (по результатам сравнительных исследований с периодом наблюдения 48 недель).

Редко развивается тяжелый побочный эффект: лактацидоз с жировой дистрофией печени, в том числе с летальным исходом.

К серьезным побочным эффектам относится также обострение гепатита В после отмены энтекавира.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C.

ЭПИВИР (Epivir) — см. Ламивудин (стр. 291)

ЭПО (EPO) — см. Эритропоэтин

ЭПЗИКОМ — см. Абакавир (стр. 160) и Ламивудин (стр. 291)

ЭРИТРОПОЭТИН (Erythropoietin, EPO, ЭПО)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Прокрит (Ortho Biotech).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие 2000, 3000, 4000, 10 000, 20 000 и 40 000 единиц. Стоимость стандартной дозы 40 000 единиц (вводится 1 раз в неделю) — 626 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-553-3851

ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: рекомбинантный человеческий эритропоэтин представляет собой гормон, полученный методом генной инженерии с использованием рекомбинантной ДНК. По аминокислотному составу и биологическим свойствам идентичен эндогенному эритропоэтину, который синтезируется в основном почками в ответ на гипоксию и анемию. Оба гормона стимулируют пролиферацию эритроидных клетокпредшественников в костном мозге.

ПОКАЗАНИЯ: содержание эритропоэтина в сыворотке крови <500 мЕд/мл плюс анемия, обусловленная ВИЧ-инфекцией или лекарственными препаратами, в том числе зидовудином (Ann Intern Med 1992; 117:739; J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5:847).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 504. Хотя начальная доза, утвержденная FDA, составляет 10 000 единиц 3 раза в

неделю, стандартная начальная доза, используемая в клинической прак-

medwedi.ru

тике, составляет 40 000 единиц 1 раз в неделю; результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности режима введения препарата с двухнедельным интервалом (Clin Infect Dis 2004; 38:1447). Препарат начинает действовать в течение первых 1–2 недель, ретикулоцитоз наблюдают через 7–10 дней, повышение гематокрита — в течение 2–6 недель; желаемый уровень гематокрита достигается обычно через 8–12 недель. Ответ на терапию зависит от тяжести анемии, исходного уровня эритропоэтина, дозы ЭПО и запасов железа в организме. Насыщение трансферрина должно быть ≥20%; содержание ферритина в сыворотке крови должно быть ≥100 нг/мл. Если эти показатели ниже, то назначают препараты железа. (Некоторые специалисты рекомендуют назначать препараты железа всем пациентам, получающим эритропоэтин). Если по прошествии 4 недель терапии прирост гемоглобина не превышает 10 г/л, можно увеличить дозу ЭПО до 60 000 Ед п/к 1 раз в неделю. Если еще через 4 недели прирост уровня гемоглобина по сравнению с исходным показателем не достигает хотя бы 10 г/л, введение ЭПО прекращают. После достижения желаемого результата (т. е., увеличения уровня гемоглобина или гематокрита или уменьшения потребности в переливаниях крови), дозу ЭПО постепенно снижают до поддерживающей. Желательно добиться повышения уровня гемоглобина до 100–113 г/л. Попытки добиться дальнейшего повышения уровня гемоглобина до 135 г/л сопровождаются значительным риском сердечнососудистых осложнений (N Engl J Med 2006; 355:2085 и 2144; предостережение FDA от 22 ноября 2006 года). Не изменяйте дозу ЭПО или уменьшите ее на 25%, если уровень гемоглобина >120 г/л. Уменьшите дозу ЭПО на 25%, если за любые две недели прирост уровня гемоглобина составит 10 г/л. Приостановите введение ЭПО, если уровень гемоглобина >130 г/л или гематокрит >40%; возобновите терапию ЭПО в уменьшенной на 25% дозе, когда уровень гемоглобина станет меньше 110 г/л. Если реакция на введение ЭПО отсутствует или слабо выражена, необходимо исключить наличие дефицита железа, скрытого кровотечения, дефицита фолиевой кислоты, дефицита витамина В12, гемолиза.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Было проведено клиническое исследование эффективности эритропоэтина с участием 1943 пациентов, у которых исходно уровень гематокрита был ниже 30%. Начальная доза ЭПО составила 4 000 Ед п/к 6 дней в неделю; средняя недельная доза колебалась в пределах 22 700–32 500 Ед в неделю (340–490 Ед/кг в неделю). Ответ на лечение, определяемый как прирост гематокрита на 6 процентилей по сравнению с исходным значением (например, с 30% до 36%) без переливаний крови в течение 28 дней, был достигнут у 44% пациентов. Количество пациентов, нуждавшихся в переливаниях крови, через 24 недели значительно уменьшилось: с 40% до 18%. Средний уровень гематокрита у пациентов был 28% до начала исследования и 35% через год после начала исследования. Анализ данных по подгруппам пациентов показал, что ответ на лечение эритропоэтином не зависел от приема зидовудина (Int J Antimicrob Agent 1997; 8:189). Результаты одного исследования показали, что анемия является фактором риска летального исхода. Терапия эритропоэтином снижает этот риск (Clin Infect Dis 1999; 29:44).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: эритропоэтин представляет собой гликопротеин из 165 аминокислотных остатков, который не всасывается при приеме внутрь. Препарат вводят в/в или, что предпочтительнее, подкожно.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Т1/2: 4–16 часов.

Выведение: изучено плохо, однако наличие почечной недостаточности не влияет на выведение ЭПО.

Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточно-

стью: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Попытки добиться повышения уровня гемоглобина с 113 г/л до 135 г/л сопровождаются значительным риском сердеч- но-сосудистых осложнений; не рекомендуется стремиться увеличивать уровень гемоглобина выше 113 г/л (N Engl J Med 2006; 355:2085). Другие побочные эффекты развивались нечасто и были нетяжелыми. Чаще всего испытуемые жаловались на головную боль и артралгии; реже отмечались гриппоподобная реакция, расстройства ЖКТ, диарея, отеки, повышенная утомляемость. Артериальная гипертензия развивалась редко, чаще у пациентов с почечной недостаточностью. Эритропоэтин противопоказан пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией. Наиболее распространенными реакциями, наблюдаемыми в клиническом исследовании, в котором участвовали 1943 пациента со СПИДом, были высыпания, реакции в месте введения препарата, тошнота, гипертензия и судорожные припадки.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; исследования с участием людей не проводились.

ЭТАМБУТОЛ (Ethambutol)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Миамбутол (Lederle) или генерическое.

ФОРМА ВЫПУСКА И ЦЕНА: таблетки по 100 и 400 мг; таблетки 400 мг по 1,78 долл. за таблетку.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-859-8586.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: активная форма туберкулеза или инфекции, вызванные M. avium complex или M. kansasii (см. стр. 440). Режим дозирования этамбутола при МАК-инфекции: 15 мг/кг/сут + макролид.

Таблица 5.21. Дозы этамбутола для лечения туберкулеза

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 77%.

Т1/2: 3,1 часа.

Выведение: с мочой. medwedi.ru

Коррекция дозы в связи с почечной недостаточностью: клиренс креатинина >50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24 часа; клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 24–36 часов; клиренс креатинина <10 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 48 часов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые нарушения зрения (уменьшение остроты зрения, ограничение полей зрения, скотомы и потеря способности различать цвета) при дозе 25 мг/кг (0,8%), реакции гиперчувствительности (0,1%), периферическая нейропатия (редко); расстройства ЖКТ. После отмены препарата состояние больных обычно улучшается, однако часто наблюдаются остаточные нарушения (J Commun Dis 2003; 35:230).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: пациентам, которым планируется назначить этамбутол в дозе 25 мг/кг, необходимо исследовать остроту зрения, а также восприятие красного и зеленого цветов до начала терапии; это обследование должно проводиться ежемесячно в течение всего периода лечения (MMWR 1998; 47[RR-20]:31).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: антациды, содержащие ионы

Al3+, могут нарушать всасывание препарата.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; о побочных эффектах при применении у беременных женщин (более 320 случаев) не сообщалось.

ФАМЦИКЛОВИР (Famciclovir) — см. Ацикловир (стр. 166)

ФЕНОФИБРАТ (Fenofibrate)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Трикор (Abbott Laboratories), Антара (Reliant), Лофибра (Gate), Триглид (Sciele Pharmaceutical, Inc.)

ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки Трикор, 48 и 145 мг; капсулы Лофибра, 67, 134 и 200 мг; капсулы Антара, 43 и 130 мг.

ЦЕНЫ: таблетки 48 мг — 1,16 долл., таблетки 145 мг — 3,17 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: фибрат.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: гипертриглицеридемия, осо-

бенно >500–700 мг/дл. Начальная доза 48 мг/сут; затем в случае необходимости дозу увеличивают каждые 4–8 недель; максимальная доза — 145 мг/сут; в некоторых рекомендациях эта доза приводится как стандартная (Clin Infect Dis 2006; 43:645). Препарат принимают 1 раз в день во время еды.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТОВ. Отслеживать уровень триглицеридов; если прием максимальной дозы препарата (145 мг/сут) в течение двух месяцев не приводит к адекватному снижению уровня триглицеридов, препарат следует отменить. Пациентам следует рассказать о риске миозита и предупредить о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу при появлении типичных симптомов; определить уровень активности КФК, если у пациента появились боли в мышцах, болезненность или слабость мышц. Следить за уровнем активности АЛТ и АСТ — при превышении верхней границы нормы этих показателей в 3

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции