Патофизиология (Пособие для резидентуры)

К осложнениям портальной гипертензии относятся асцит, спленомегалия, печеночная энцефалопатия и др.

Рис. 5.2. Осложнения портальной гипертензии.

Асцит – это накопление свободной жидкости в брюшной полости. Ниже приведены основные механизмы формирования асцита при портальной гипертензии:

повышение давления в воротной вене и проницаемости сосудов. При повышении гидростатического давления в воротной вене ускоряется фильтрация в сосудах органов брюшной полости;

уменьшение онкотического давления плазмы. Гипопротеинемия (гипоальбуминемия), возникающая в результате уменьшения синтеза альбуминов в печени, приводит к уменьшению онкотического давления крови. Это приводит к транссудации жидкости из сосудов;

вторичный гиперальдостеронизм. При нарушении функций печени повышается содержание альдостерона в организме. Уменьшение ОЦК также приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Альдостерон ускоряет реабсорбцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах почек;

гиперсекреция вазопрессина. Гипернатриемия, возникающая в результате вторичного гиперальдостеронизма, становится причиной повышения осмотического давления и раздражения осморецепторов. В результате этого секреция АДГ (вазопрессина) повышается. Гиперсекреция вазопрессина связана также с гиповолемией;

затруднение лимфотока. Гипоонкия приводит к ускорению фильтрации и динамической недостаточности лимфообращения. Объем лимфы, повышаясь, может достигать 20 л/сутки. Это затрудняет работу грудного лимфатического протока. Нетранспортированная жидкость накапливается в брюшной полости. Сдавливание лимфатических сосудов регенераторными узлами при внутрипеченочной портальной гипертензии затрудняет отток из печени лимфы, богатой содержанием белков.

Спленомегалия (увеличение размеров селезенки) развивается в результате застоя крови

вселезенке. Задержка циркулирующей крови в селезенке и разрушение форменных элементов крови в синусоидах селезенки приводит к лейкопении, анемии и тромбоцитопении /4/.

Портальная гипертензия также оказывает влияние на общую гемодинамику. Большая часть циркулирующей крови накапливается в органах брюшной полости, что приводит к гиповолемии, тахикардии, уменьшению систолического и минутного объема сердца, снижению артериального давления. Обеспечение тканей кислородом нарушается. Воздействие на сосуды вазодилататоров, синтезируемых в организме при гипоксии, приводит к еще большему снижению артериального давления. Расширение капилляров приводит к гиперперфузии органов брюшной полости, что углубляет развитие асцита.

421

5.4. Нарушениесекрециижелчи

К экскреторным функциям печени относятся образование и секреция желчи. Желчь содержит желчные кислоты, соли желчных кислот, холестерин, лецитин, фосфолипиды, билирубин, электролиты и др.

Метаболизм билирубина. Билирубин является конечным продуктом разрушения гема, образующийся в результате разрушения гемоглобина (рис. 5.3) /9/.

Толстая

кишка

Уробилиноген

Рис. 5.3. Метаболизм билирубина /9/.

Гемоглобин расщепляется макрофагами печени и селезенки на гем и глобин. Здесь гем под действием гемоксигеназы окисляется и превращается в биливердин (пигмент зеленого цвета), а биливердин под действием биливердин-редуктазы превращается в неконъюги-

рованный (непрямой, или свободный) билирубин. В течение дня в организме образуется 0,2- 0,3 г билирубина. Некоъюгированный билирубин не растворяется в воде, токсичный, не дает с диазореактивом прямую реакцию, не обнаруживается в моче. Свободный билирубин, поступая в кровь, соединяется с альбуминами плазмы. Комплекс билирубин-альбумин, поступающий в печень, соединяясь со специфическими рецепторами на синусоидальной мембране гепатоцитов, отделяется от альбуминов и посредством транспортных белков

422

доставляется в эндоплазматическую сеть. В эндоплазматической сети билирубин под действием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы конъюгируется с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты, и образуются моно- и диглюкурониды. Конъюгированный билирубин (прямой, или связанный) дает прямую реакцию с диазореактивом, нетоксический, растворяется в воде, составляет 1/3 части общего содержания билирубина в крови (малая часть связанного билирубина может переходить из гепатоцитов в кровяные капилляры). Конъюгированный билирубин переходит из гепатоцитов в желчные капилляры. Конъюгированный билирубин, поступивший в тонкий кишечник в составе желчи, превращается здесь под действием бактериальных β-глюкуронидаз в уробилиноген и 80-90% его выводится с калом. 10-20% уробилиногена, всасываясь из подвздошной и толстой кишки, поступает в печень, вновь конъюгируется и вновь переходит в состав желчи. Малая часть абсорбированного уробилиногена переходит в общий кровоток и выводится с мочой. Уробилиноген, входящий в состав мочи, окисляясь на открытом воздухе, превращается в уробилин и придает моче соломенно-желтый цвет, а уробилиноген кала, окисляясь, превращается в стеркобилин и придает характерный цвет каловым массам.

Одним из основных признаков нарушения образования и выведения желчи является желтуха. Под желтухой подразумевается пожелтение кожи и слизистых оболочек. Если содержание билирубина в сыворотке крови выше 2 мг/дл (в норме 0,3-1,2 мг/дл), то наблюдается пожелтение склер, если выше 5 мг/дл, то наблюдается пожелтение кожи. С патогенетической точки зрения выделяют три вида желтух: постгепатическую, прегепати-

ческую и интрагепатическую /1/.

Постгепатические (механические) желтухи возникают при обструкции внепеченоч-

ных желчных путей (желчнокаменная болезнь, врожденная атрезия желчных путей и др.) или их компрессии (опухолью, рубцовой тканью и др.). При нарушении оттока желчи в желчных путях возникает застой, в желчных капиллярах наблюдается повышение давления. В результате расширения желчных капилляров и нарушения их целостности желчь переходит в кровяные или лимфатические капилляры. В крови повышается содержание конъюгированного билирубина. Переход желчи в кровь называется холемией. В результате воздействия желчных кислот на тонус блуждающего нерва и синусно-предсердный узел артериальное давление и число сердцебиений уменьшаются (брадикардия). Раздражение нервных окончаний желчными метаболитами приводит к зуду кожи. В деятельности нервной системы на ранних этапах превалирует возбуждение, которое на поздних стадиях сменяется депрессией. Повышение содержания желчных кислот, холестерина в плазме и накопление их в периферических тканях приводит к образованию ксантом. Длительный холестаз вызывает увеличение печени и нарушение ее функций.

При закупорке желчных путей поступление желчи в кишечник затрудняется. Отсутствие поступления желчи в кишечник называется ахолией. При ахолии в кишечнике нарушается полостное и мембранное пищеварение, возникает стеаторея, дисбактериоз, кишечная аутоинтоксикация, дефицит жирорастворимых витаминов, обесцвечивание кала и др. При механической желтухе прохождение конъюгированного билирубина через почечные канальцы вызывает потемнение мочи. В моче отсутствует уробилин, а в кале – стеркобилин. Повышается содержание щелочной фосфатазы, что характерно для холестаза.

В возникновении интрагепатической (паренхиматозной, или гепатоцеллюляр-

ной) желтухи большую роль играют повреждающее действие на гепатоциты инфекций (вирусы, бактерии), алкоголя, лекарственных препаратов (изониазид, галотан и др.) и различных ядов (ядовитые грибы и др.), гепатоцеллюлярные патологии (гепатит, цирроз, опухоли и др.), сепсис (эндотоксины), застойные явления в печени, возникающие при различных заболеваниях (правосторонняя сердечная недостаточность) и т.д. Этот вид желтух развивается в результате повреждения гепатоцитов, недостаточности ряда ферментов, нарушения экскреции желчи. Выделяют печеночно-клеточную, энзимопати-

423

ческую и холестатическую формы паренхиматозной желтухи.

При печеночно-клеточной желтухе гепатоциты подвергаются патологическому процессу. В зависимости от уровня повреждения гепатоцитов может развиться холемия, ферментемия, прогрессирующая печеночная недостаточность и кома. При желтухах, сопровождающихся повреждением гепатоцитов, повышается активность ферментов АЛТ, АСТ, ЛДГ и др. ферментов.

Энзимопатические желтухи могут быть первичными (наследственными) и вторичными

(приобретенными). Первичная энзимопатия возникает при генетической недостаточности ферментов, участвующих в метаболизме билирубина, и белков, играющих роль в пигментном обмене в печени. К первичным энзимопатиям относятся синдромы Жильбера,

Криглер-Найяра, Дабин-Джонсона и Ротора /7/.

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, которое передается по аутосомно-доминантному пути наследования, доброкачественное, встречается относительно часто. Согласно патогенезу, у этих больных наблюдается недостаточность фермента глюкуронилтрансферазы печени, а также нарушается захват билирубина гепатоцитами. У больных наблюдается повышение содержания неконъюгированного билирубина (3-6 мг/дл). При этом характерные признаки повреждения печени и гемолиза эритроцитов не наблюдаются. Заболевание носит семейный характер, сопровождается пожелтением склер. Желтуха носит непостоянный характер, то исчезает, то усиливается. После применения фенобарбитала с лечебной целью наблюдается относительная нормализация уровня билирубина.

Выделяют два типа синдрома Криглера-Найяра. Первый тип имеет более тяжелое течение и характеризуется полной недостаточностью фермента глюкуронилтрансферазы, а второй тип – частичной недостаточностью этого фермента. Основу патогенеза этого заболевания составляет нарушение конъюгации билирубина. I тип синдрома Криглер-Найяра встречается в редких случаях. При этом уровень неконъюгированного билирубина бывает выше 20 мг/дл, функциональные печеночные тесты бывают в пределах нормы, желчь обесцвечена. Лечение фенобарбиталом не эффективно. I тип синдрома Криглер-Найяра может осложниться билирубиновой энцефалопатией (ядерной желтухой). Так, не связанный с альбумином, неконъюгированный билирубин переходит через гематоэнцефалический барьер и, повреждая ткань мозга, вызывает энцефалопатию. Возникновение тяжелых неврологических признаков приводит к смерти на первом году жизни больного. При II типе синдрома Криглер-Найяра уровень неконъюгированного билирубина составляет ниже 20 мг/дл, заболевание имеет доброкачественное течение, лечение фенобарбиталом дает временный эффект.

Синдромы Дабин-Джонсона и Ротора возникает в результате генетического дефекта транспортного белка, обеспечивающего переход конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные пути. Оба синдрома передаются из поколения в поколение аутосомно-рецессивным путем. Синдром Дабин-Джонсона сопровождается транзиторной (непостоянной) желтухой. У больных повышается уровень конъюгированного билирубина, цвет печени становится темным, развивается гепатомегалия, при биопсии обнаруживаются пигментные гранулы (липохром).

Синдром Ротора имеет сходство с синдромом Дабина-Джонсона, уровень конъюгированного билирубина бывает ниже 10 мг/дл, в биоптате печени пигментные частички не обнаруживаются.

Вторичная энзимопатия развивается при приобретенной недостаточности ферментов и белков, участвующих в обмене билирубина и пигментов. Приобретенные энзимопатии возникают при повреждении печени инфекционными факторами (вирус, бактерии и др.), экзо- и эндотоксинами, гепатотропными ядами (этанол, карбон-4-хлорид и др.), лекарственными препаратами, аутоиммунных патологиях и т.д.

424

Черные пигментные камни образуются при хронических гемолитических анемиях (наследственный сфероцитоз, серповидно-клеточная анемия др.), имплантации сердечных клапанов и других патологиях. В составе этих камней холестерина не бывает, они состоят преимущественно из билирубина. А коричневые камни образуются при хроническом застое желчи и воспалительных процессах желчного пузыря (кишечная палочка, лямблиоз и др.). Под действием бактериальной глюкуронидазы происходит деконъюгация конъюгированного билирубина. Это приводит к осаждению неконъюгированного билирубина и образованию желчных камней. Коричневые камни состоят из кальцийпальмитата, стеората и холестерина.

К факторам риска возникновения желчнокаменной болезни относятся возраст (с возрастом вероятность возникновения камней увеличивается), пол (у женщин встречается чаще), наследственность, заболевания печени, географическая зона (чаще встречается в развитых странах), заболевания, сопровождающиеся снижением двигательной активности желчного пузыря, ожирение, резекции кишечника, действие различных лекарственных препаратов и др. К общим признакам желчнокаменной болезни относятся боль, желтуха, повышение температуры, вздутие живота, запор, зуд и др.

426

Глава6. ПАТОФИЗИОЛОГИЯПОЧЕК

Почки являются одним из жизненно важных органов, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, они выполняют экскреторную и инкреторную функции. Они регулируют ОЦК, артериальное давление, содержание осмотически активных веществ, рН крови, а также выводят образующиеся в организме токсические вещества (мочевину, мочевую кислоту и др.), билирубин, являющийся продуктом распада гемоглобина, метаболиты гормонов, поступающие в организм инородные вещества (лекарственные препараты, яды и др.). Почки также участвуют в синтезе биологически активных веществ (ренин, кинины, эритропоэтин, урокиназа, простагландин и др.), активной формы витамина D.

Известно, что в клубочках просходит фильтрация, а в канальцах – реабсорбция и секреция. Выполнение этих функций соответственно потребностям организма зависит от кровоснабжения почек и количества нефронов, являющихся структурно-функциональной единицей почек. В норме в каждой почке имеется до 1 миллиона нефронов. По мере старения количество функционирующих нефронов уменьшается (после 40 лет через каждые 10 лет 10%, к 80 годам - 40%), однако за счет увеличения деятельности остальных нефронов функции почек не нарушаются.

В норме в почки поступает 1150-1250 мл/мин. крови, а количество плазмы, проходящей через почки, составляет 550-650 мл/мин. 80% крови, поступающей к почкам, проходят через корковое вещество.

6.1. Основныемеханизмынарушениядеятельностипочек

Процесс фильтрации происходит в капиллярах клубочков. Клубочковые капилляры состоят из трех слоев (эндотелий, базальная мембрана и эпителий). Эпителиальные клетки, т.е. подоциты, снаружи покрывают своими ножками базальную мембрану. Через капилляры почечных клубочков в 1 минуту проходит 1 литр крови и жидкая часть крови фильтруется в капсулу Боумена, образуется первичная моча. По составу первичная моча отличается от плазмы крови низким содержанием белков и отсутствием форменных элементов. Количество первичной мочи, образующейся за день, составляет 170-180 л. Из них только 1-1,5 л выводится из организма (конечная моча).

Процесс ультрафильтрации действует гидростатическое давление в гломерулярных капиллярах, коллоидно-осмотическое давление крови и внутрипочечное давление.

Гидростатическое давление зависит от тонуса приносящей и выносящей артериол, а онкотическое давление от содержания белков. Под внутрипочечным давлением подразумевается гидростатическое давление внутри капсулы Боумена или мочеточниках. Фильтрационное давление вычисляется по нижеследующей формуле /1/:

ФД Рк (Ро Рб )

Здесь:

ФД – фильтрационное давление;

Pk – гидростатическое давление в капиллярах клубочков; Po – онкотическое давление крови в капиллярах клубочков; Pб – гидростатическое давление в капсуле Боумена.

Повышение онкотического давления крови в клубочковых капиллярах и внутрипочечного давления приводит к уменьшению фильтрации. В норме гидростатическое давление в

427

Вследствие того, что в проксимальных канальцах реабсорбируется 65% электролитов, создаются благоприятные условия для прохождения воды. Здесь реабсорбция происходит в изоосмотических условиях и не зависит от действия антидиуретического гормона. Осмолярность первичной мочи, поступающей в проксимальные канальцы (300 мосм/л), и ее удельный вес (1010) бывает одинаковым с плазмой крови. Первичная моча после прохождения через проксимальные канальцы проходит через петлю Генле. Процессы концентрирования и разведения мочи происходят в основном в петле Генле и собирательных канальцах. В нисходящей части петли Генле молекулы воды переходят в межклеточное пространство, а натрий – из межклеточного пространства в канальцы. В результате, осмолярность мочи в нисходящей части петли Генле увеличивается (1400 мосм/л). Сюда также секретируются соли желчных кислот, оксалаты, ураты и катехоламины. Восходящая часть петли Генле не проницаема для воды. Из-за того, что в этой части ионы натрия путем активного транспорта переходят в интерстициальное пространство, осмолярность мочи уменьшается (от 1400 мосм/л до 100 мосм/л) и происходит разведение мочи. Осмотическое давление здесь бывает меньше осмотического давления плазмы. В верхней части восходящей петли ионы Na+, Cl- и K+ активно реабсорбируются.

Вдистальных извитых и собирательных трубочках на реабсорбцию воды оказывает действие АДГ, а на реабсорбцию натрия и секрецию калия – альдостерон. Реабсорбция в дистальных канальцах называется факультативной (регулируемой гормонами), а реабсорбция в проксимальных канальцах называется облигатной. На уровне собирательных канальцев осмолярность зависит от АДГ. Если секреция АДГ уменьшится (несахарный диабет), концентрирование мочи в дистальных извитых и собирательных канальцах становится невозможным и в течение дня выводится до 6-20 литров гипотоничной мочи. При сахарном диабете причиной полиурии является высокое содержание нереабсорбированных осмотически активных веществ в составе фильтрата. Это называется осмотическим диурезом.

Впроцессе реабсорбции имеются определенные закономерности. Например, при превышении концентрации глюкозы, бикарбонатов в крови определенного уровня (для глюкозы – 9-10 ммоль/л, для бикарбонатов – 27 ммоль/л) часть этих веществ, превышающая почечный порог, не может реабсорбироваться из клубочкового фильтрата и выводится с мочой. Реабсорбция некоторых веществ не зависит от их концентрации в крови. Например, инулин, креатин, карбамид и др. обратно не всасываются и выводятся с мочой, мочевина, мочевая кислота, аммиак и др. в очень малом количестве всасываются обратно.

Нарушение клубочковой фильтрации. На процесс фильтрации влияют площадь фильтрации, число функционирующих нефронов и проницаемость фильтрирующей мембраны. Одним из показателей эффективности фильтрации является скорость фильтрации. Скорость гломерулярной фильтрации основывается на определении клиренса. Клиренс (по англ. “clear” – очищать) показывает объем плазмы крови, который очищается от определенного вещества за 1 минуту посредством почек. Для определения клиренса нужно выбрать такое вещество, которое только фильтрируется, не подвергается реабсорбции и секреции. К таким веществам относятся инулин, креатинин и др. Клиренс инулина (120 мл/мин) более точно отражает скорость клубочковой фильтрации. Однако инулин является экзогенным

веществом, поэтому более практично определять клиренс эндогенного креатинина (100 мл/мин). У здоровых лиц скорость клубочковой фильтрации равна клиренсу эндогенного креатинина (80-120 мл/мин). Клиренс (C, мл/мин ) вычисляется по нижеследующей формуле /2/:

C U V P

где, U – концентрация определяемого вещества в моче, P – концентрация определяемого вещества в плазме, V –количество мочи, образующейся за 1 минуту.

429

По показателю клиренса можно оценить фильтрационную и секреторную функции почек.

Путем определения клиренса парааминогиппурной кислоты (ПАГ) также можно определить скорость фильтрации. Из-за того, что эта кислота путем интенсивной секреции переходит в состав мочи, она не содержится в составе возвращающейся от почек крови. В норме клиренс ПАГ кислоты составляет 600-650 мл/мин.

Различные патологии почек могут сопровождаться уменьшением или повышением процесса фильтрации.

При уменьшении фильтрационной способности клубочков наблюдаются задержка воды в организме, нарушение электролитного баланса, повышение содержания остаточного азота в крови. Нарушение фильтрации затрудняет выведение фосфатов, сульфатов, органических кислот. Гиперфосфатемия, гиперсульфатемия и гиперацидемия приводят к уменьшению щелочного запаса крови и развитию ренального ацидоза.

Куменьшению объема фильтрации могут привести как почечные, так и внепочечные факторы. Ниже приведены зависимые от почек причины уменьшения фильтрации /7/:

уменьшение числа функционирующих нефронов;

уменьшение проницаемости фильтрирующей мембраны;

сужение приносящей артериолы почек (стеноз почечных артериол, гиперсекреция ренина и др.);

повышение гидростатического давления в капсуле Боумена и мочеточниках (аденома предстательной железы, почечнокаменная болезнь, сдавливание мочеточников снаружи опухолям, экссудатом, рубцовой тканью и др.). При повышении внутрипочечного давления выше 40 мм рт.ст. процесс фильтрации останавливается.

Квнепочечным причинам уменьшения фильтрации относятся:

уменьшение давления в общей системе кровообращения (кровопотеря, шок, коллапс,

сердечная недостаточность и др.). Если систолическое давление снижается ниже 50 мм рт.ст., то процесс фильтрации может полностью остановиться;

повышение онкотического давления крови (обезвоживание, внутривенное введение белковых препаратов в большом количестве, ДВС-синдром, миелома и др.);

длительное пребывание тела в вертикальном положении и физическое напряжение.

К причинам повышения фильтрационной способности клубочков относятся:

уменьшение онкотического давления крови (нефротический синдром, белковое голодание, гидремия и др.);

уменьшение тонуса приносящих артериол и ускорение кровообращения в почках;

спазм выносящих артериол (при действии низких концентраций адреналина).

Ниже приведены причины нарушения реабсорбции в почечных канальцах:

повреждение канальцевого эпителия (яды, радиация, инфекция и др.) и нарушения их структуры (при дистрофии, некрозе);

уменьшение транспортных белков и активности ферментов (синдром Фанкони и др.);

нарушение энергоснабжения (гипоксия, гиповитаминоз, голодание и др.);

нарушение гуморальной регуляции (изменение концентрации альдостерона,

натрийуретического гормона предсердий, вазопрессина).

Нарушение реабсорбции белков. В эпителиальных клетках проксимальных канальцев белки, подвергнутые пиноцитозу, переходят в кровеносные сосуды. При повреждении клубочковых мембран фильтрация белков повышается. При этом все белки не могут реабсорбироваться в почечных канальцах и выводятся в составе конечной мочи из организма. Обнаружение белков в моче называется протеинурией. Протеинурия один из основных признаков почечной патологии. Выделяют несколько видов протеинурии.

Клубочковая протеинурия наблюдается при повышении проницаемости фильтрирующих мембран клубочков.

430