Патофизиология (Пособие для резидентуры)

Втечении острой почечной недостаточности выделяют 4 стадии:

начальная;

олиго- и анурии;

полиурии;

выздоровления.

На начальной стадии гемодинамические показатели нарушаются. На стадии олиго- и анурии клинические признаки выявляются более четко (рис. 6.6). На этой стадии наблюдаются уменьшение диуреза, гиперазотемия, нарушение водно-электролитного гомеостаза и кислотно-щелочного равновесия. При этом нарушается деятельность сердечнососудистой системы (сократимость сердца уменьшается, возникают экстрасистолы, брадикардия, блокады), развиваются отек легких, дыхание типа Куссмауля, отек мозга, нарушения функций нервной системы (головные боли, рвота, арефлексия, потеря сознания, судороги, кома и др.).

Олигурия

Рис. 6.6. Механизм развития олигурии при острой почечной недостаточности

У больных с острой почечной недостаточностью смерть наиболее часто наступает на второй стадии. Если своевременно провести эффективное лечение, то в течение 5-10 дней клубочковая фильтрация и мочеиспускание увеличиваются. У больного начинается стадия полиурии. Вследствие отсутствия восстановления функции концентрирования почек удельный вес мочи бывает снижен. На стадии выздоровления происходит нормализация диуреза и постепенно нарушенные функции почек восстанавливаются.

К осложнениям острой почечной недостаточности относится почечная эклампсия. При этом содержание остаточного азота в крови повышается незначительно. Это называется также псевдоуремией. Основу патогенеза клинических признаков, возникающих при почечной эклампсии, составляет повышение внутричерепного давления и отек ткани мозга. Почечная эклампсия развивается быстро: у больного наблюдаются общая слабость, сонливость, острые головные боли, речь теряется, внезапно начинаются эпилептиподобные судороги, артериальное давление быстро повышается, вены шеи набухают, зрение на

441

короткое время нарушается, зрачки расширяются, исчезает их реакция на свет. Приступ эклампсии продолжается несколько минут. Иногда приступы эклампсии повторяются, больной впадает в сопорозное состояние и кому. Для того, чтобы вывести больного из этого состояния, необходимо провести мероприятия, направленные на снижение внутричерепного давления (пункция спинномозговой жидкости и др.).

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) – необратимый процесс, который развивается постепенно в результате некротизации нефронов. К этиологическим факторам ХПН относятся хронические заболевания почек (хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит и др.), патологии сосудистого (гипертоническая болезнь, стеноз почечной артерии и др.) и метаболического происхождения (подагра, диабетический гломерулосклероз, амилоидоз).

Различают следующие стадии ХПН:

начальная стадия;

стадия полиурии;

стадия олигурии;

терминальная.

На I стадии концентрация креатинина в плазме крови и объем клубочковой фильтрации бывают в пределах нормы. Однако наблюдается ослабление функций концентрирования и разведения почек. По мере развития процесса содержание креатинина в плазме крови повышается до верхнего предела нормы.

На II стадии уменьшается масса функционирующих нефронов и за счет повышения деятельности неповрежденных нефронов наблюдается полиурия.

На III стадии масса функционирующих нефронов еще больше снижается, компенсаторные механизмы истощаются, фильтрирующая способность клубочков понижается и наблюдается олигурия.

На IV стадии скорость фильтрации клубочков уменьшается до 5%. Это приводит к возникновению уремии и уремической комы.

Таким образом, к основным признакам почечной недостаточности относятся

уменьшение или полное прекращение выделения мочи, гипо-, изостенурия, уменьшение показателей клиренса, азотемия, дисбаланс электролитов, ацидоз, отек, артериальная гипертензия, анемия (рис. 6.7). В развитии артериальной гипертензии при почечной недостаточности большую роль играют гиперволемия, возникающая в результате уменьшения клубочковой фильтрации, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшение синтеза простагландинов и кининов в почках.

Причиной анемии является уменьшение синтеза эритропоэтина в почках и гемолиз эритроцитов под действием токсических продуктов. Вследствие того, что эритроцитурия и гематурия приводят к недостаточности железа, а протеинурия – к потере трансферрина – анемия еще больше усугубляется.

При хронической почечной недостаточности баланс между системами свертыванияпротивосвертывания нарушается. Так, уменьшение синтеза урокиназы и гепарина при повреждениях почек, а также потеря антитромбина III при протеинурии уменьшают деятельность системы противосвертывания, и возникает гиперкоагуляция. С другой стороны, тромбоцитопения, возникающая вследствие повреждающего воздействия уремических токсинов на миелопоэз, и протеинурия снижают свертывание.

442

Возникновение отека, являющимся одним из основных признаков ХПН, объясняется гидростатическим механизмом. Так, острое снижение фильтрации приводит к гиперволемии, а это, в свою очередь, приводит к повышению гидростатического давления в сосудах.

Хроническая почечная недостаточность

Перикардит

Остеодистрофия

Рис. 6.7. Механизмы развития ХПН.

Самое опасное осложнение почечной недостаточности – это развитие уремического синдрома и уремической комы. Признаки синдрома уремии возникают при уменьшении скорости фильтрации ниже 50 мл/мин. Этот синдром возникает в результате накопления в крови конечных продуктов обмена (мочевины, мочевой кислоты, креатина, метилгуанидина, диметилгуанидина, гуанидина, уксусной кислоты, фенола, индола, алифатических аминов, мелкомолекулярных пептидов и др.). При почечной недостаточности основным признаком накопления токсических веществ является азотемия, т.е. повышение в крови содержания остаточного азота. Эти вещества, накапливающиеся в крови, повышают проницаемость клеточной мембраны и агрегацию тромбоцитов, уменьшают снабжение мозга кислородом, вызывают адинамию и депрессию.

При уремическом синдроме кислотно-щелочное равновесие и водно-солевой обмен остро нарушаются. В результате развития метаболического ацидоза происходит задержка в организме экскретируемых почками фосфатов и сульфатов. Наблюдаются гипокальциемия, гиперфосфатемия и гипермагниемия. На стадии олигурии почечной недостаточности наблюдаются гипернатриемия, гиперкалиемия, а на стадии полиурии – гипокалиемия и гипонатриемия. В результате гипокальциемии развиваются непроизвольные мышечные сокращения и вторичный гиперпаратиреоз, который приводит к остеопорозу и спонтанным переломам костей.

443

При уремическом синдроме из-за удаления азотистых метаболитов через кожу возникает мучительный зуд. Мочевина, выводимая через дыхательные пути, под воздействием ферментных систем бактерий расщепляется до аммиака, вследствие чего изо рта больного появляется характерный запах. Азотистые соединения, проходя через слизистые оболочки пищеварительной системы, а также серозные оболочки, повреждают их

ивызывают соответственно развитие уремического гастрита, колита, плеврита, перикардита

иперитонита.

При уремическом синдроме наблюдаются сонливость и нарушения памяти, головные боли, усталость, анорексия, тошнота, рвота, повреждения периферических нервов и др. Уремическая интоксикация становится причиной спазма сосудов, питающих глазное дно, постепенного снижения зрения, а в тяжелых случаях развития уремической комы. Коматозное состояние характеризуется дыханием Куссмауля, гипоили арефлексией, потерей сознания.

Патогенетическое лечение при ХПН должно быть направлено на выведение токсических продуктов обмена. С этой целью используется аппарат «искусственной почки»,

т.е. гемодиализ.

При гемодиализе токсические вещества, содержащиеся в крови больного, проходят через полупроницаемую мембрану, и происходит обмен с диализирующим раствором (диализатом). Концентрация солей калия, кальция и магния в диализате подобрана так, что разница между составом крови и диализата позволяет нормализовать электролитный состав крови, проходящей через полупроницаемые мембраны, а токсические метаболиты могут проходить в диализирующий раствор. В результате присоединения больного к аппарату «искусственной почки» происходит артерио-венозное шунтирование, т.е. артериальная кровь входит в аппарат, а очищенная кровь поступает из аппарата в венозную систему.

Нужно отметить, что самые современные методики проведения гемодиализа не могут полностью устранить проблему больных с ХПН. Гемодиализ должет представлять собой переходный период к трансплантации донорской почки.

6.5. Почечнокаменнаяболезнь

Почечнокаменная болезнь (нефролитиаз) – полиэтиологическое заболевание, которое характеризуется образованием камней, состоящих из солей, органических веществ в почечной паренхиме, чашечках и лоханках. В развитии этого заболевания большую роль играют наследственные (при нарушении обмена пуринов образование уратов, наследственной цистинурии – цистиновых камней и др.) и приобретенные (гипервитаминоз А и D) нарушения, инфекционно-воспалительные заболевания почек и мочевых путей, застой мочи. Структурные изменения, возникающие в чашечно-лоханочной системе и мочевых путях при инфекционно-воспалительных заболеваниях почек создают благоприятные условия для осаждения солей. Некоторые микроорганизмы оказывают уролитическое действие и становятся причиной ощелачивания мочи и выпадения фосфатов в осадок (например, стафилококки обладают свойством расщеплять мочевину). Аномалии развития почек, аденома предстательной железы, компрессия мочевых путей извне, пузырномочеточниковый рефлюкс и ряд причин, приводящих к застою мочи, могут привести к возникновению нефро- и уролитиаза. При желудочно-кишечных заболеваниях (хронический гастрит, колит, язва) нарушение кислотно-щелочного равновесия и обмена кальция, обезвоживание организма создает условия для выпадения солей мочевой кислоты в почках и

444

образования камней. Помимо этого, повышение содержания в моче мочевины, креатинина и камнеобразующих солей, в особенности кальция, изменение рН (при рН, равном 5,0, выпадают соли мочевой кислоты – ураты, при pH выше 7,0 – кальциево-фосфатно-магниевые соли) также могут стать причиной возникновения почечнокаменной болезни. Некоторые патологии эндокринных желез (первичный и вторичный гиперпаратиреоз) также могут привести к образованию камней в почках.

К признакам, характерным для почечнокаменной болезни, относятся приступообразные боли в области поясницы, гематурия, пиурия и др. Эти признаки часто сопровождаются желудочно-кишечными нарушениями, общей интоксикацией, головной болью, лихорадкой, лейкоцитозом. Несмотря на то, что мелкие камни выводятся с мочой, крупные камни длительное время пребывают в почечной лоханке, чашечках или мочеточниках и могут привести к тяжелым осложнениям (например, острый или хронический калькулезный пиелонефрит, гидронефроз).

Существует две теории образования камней:

Согласно теории кристаллизации повышение в моче содержания склонных к кристаллизации веществ приводит к их выпадению в осадок.

Согласно теории матрицы сначала образуется основа (матрица), состоящая из белков и углеводов, затем на поверхность этой основы оседают кристаллы солей.

По химическому составу выделяют камни, состаящие из оксалатов, фосфатов, уратов, карбонатов, кальцинатов. Цистиновые, ксантиновые, белковые и холестериновые камни встречаются относительно редко.

Для лечения почечнокаменной болезни необходимо нормализовать обмен веществ, соблюдать диету. В тяжелых случаях камни должны быть раздроблены или удалены хирургическим путем.

445

Глава7. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙСИСТЕМЫ

Нарушения функций желез внутренней секреции имеют различные причины возникновения и механизмы развития:

нарушение регуляции функции желез;

патологические процессы, возникающие в самой железе;

внежелезистые изменения активности гормонов.

7.1. Нарушенияцентральнойрегуляциифункции эндокринныхжелез

Центральная регуляция функции эндокринных желез осуществляется нервными,

нервно-эндокринными, эндокринными и неэндокринными механизмами (рис. 7.1).

Эндокринные

железы

Рис. 7.1. Центральные механизмы регуляции функции эндокринных желез.

Нервная система может оказывать влияние на деятельность эндокринных желез путем изменения их перфузии или непосредственно изменения активности функциональных элементов эндокринных желез. К железам, регулируемым таким путем, относятся мозговое вещество надпочечников, нейросекреторные ядра гипоталамуса и эпифиз.

Нервно-эндокринная регуляция осуществляется нейроэндокринными клетками гипоталамуса. К нейроэндокринным клеткам гипоталамуса поступают импульсы от коры головного мозга, лимбической системы, зрительного бугра, ретикулярной формации, среднего, продолговатого и спинного мозга. В результате, нейроэндокринные клетки синтезируют и секретируют рилизинг факторы (олигопептиды). Они стимулируют или тормозят синтез тропных гормонов. Стимулирующие олигопептиды называются либеринами, а тормозящие – статинами /1/.

446

Опухоль также может привести к одновременному повреждению нескольких эндокринных желез. Были отмечены одновременное поражение опухолью паращитовидных желез, островков Лангерганса поджелудочной железы и аденогипофиза. Одна или все эти опухоли могут быть гормонально активными. При этом клинические проявления болезни зависят от повышения секреции определенного гормона.

Синдром Золлингера-Эллисона, носящий семейный характер, относится к мультиэндокринным неоплазиям /7, 11/. Основу этого синдрома составляет образование гастрин-секретирующей опухоли в поджелудочной железе и других органах (желудок, печень, двенадцатиперстная кишка, брыжейка, яичники и др.). Этот синдром характеризуется образованием пептической язвы.

К причинам внежелезистых (периферических) изменений активности гормонов

относятся:

нарушения присоединения гормонов с белками;

нарушения соединения гормонов с клетками-мишенями (циторецепция);

,нарушения инактивации или расщепления циркулирующих гормонов;

нарушения пермиссивного действия и метаболизма гормонов.

Нарушения соединения гормонов с белками. Большая часть секретируемых в кровь

гормонов связана с определенными белками плазмы, незначительная их часть находится в свободном состоянии. Например, 90% кортизола связана с белками плазмы, остальная его часть находится в свободном состоянии. Эффект действия гормонов осуществляется именно за счет их свободной фракции в крови. Поэтому повышение содержания свободной фракции гормонов проявляется гиперфункцией соответствующей железы, а понижение – гипофункцией железы.

Нарушения соединения гормонов с клетками-мишенями (циторецепции). Гормоны оказывают на клетки-мишени дистантное или прямое действие /2/.

Кгормонам дистантного действия относятся гормоны белково-пептидного происхождения, катехоламины. Эти гормоны, соединяясь с рецептором на поверхности клетки-мишени, активируют мембраносвязанный фермент аденилатциклазу, в результате чего в клетках повышается содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ, активируя протеинкиназу, фосфорилирует белковые субстраты. Таким образом, за счет цепных реакций изменяются внутриклеточные обменные процессы. Например, таким путем катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза.

Кгормонам прямого действия относятся гормоны щитовидной железы и гормоны

стероидной природы. Они, проникнув через клеточную мембрану, соединяются в цитоплазме со специфическим рецепторным белком. Образующийся комплекс, проникая в ядро, связывается с соответствующим геном, стимулирует или ингибирует экспрессию этого гена. Это повышает или понижает синтез соответствующего фермента. Например, стероидные гормоны повышают экспрессию генов, кодирующих противовоспалительные белки (эффект липокортина), а экспрессию генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, GM-CSF, TNF и др.), уменьшают /1, 9/.

К нарушениям циторецепции относятся наследственное отсутствие или недостаточное количество рецепторов, изменения структуры рецепторов, образование антител против рецепторов, изменения внутриклеточной и межклеточной среды (например, при уменьшении pH ослабляется способность инсулина соединяться с рецептором). Эндокринопатии, развивающиеся в результате образования антител против рецепторов, часто сопровождаются признаками гиперфункции железы. В этом случае развивается такой же эффект, как при соединении гормона с рецептором.

В образовании аутоантител против гормональных рецепторов играют роль несколько факторов. Одним из факторов являются иммунные патологии, связанные с наследственной предрасположенностью в зависимости от особенностей генов HLA. Другим фактором,

449

ЧАСТЬ II ЧАСТНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

дающим толчок синтезу аутоантител, является вирусная инфекция (вирусы паротита, гепатита, краснухи и др.) /6,7/.

Нарушения инактивации или расщепления циркулирующих гормонов. Гормоны могут инактивироваться в крови вследствие действия ряда факторов:

блокада гормонов синтезируемыми против них аутоантителами. При этом развивается гипофункция железы;

конформационные изменения активного центра (структуры) гормона. В результате различных мутаций в структуре гормона одна аминокислота заменяется другой, что приводит к изменению активного центра гормона, и он теряет свое действие;

нарушение превращения прогормона в активный гормон. Например, в физиологических условиях проинсулин, синтезируемый в островках Лангерганса, неактивный. α- и β-цепочки в его молекуле соединены с C-пептидом. За счет

протеолиза от проинсулина отделяется C-пептид, и он превращается в активный инсулин. У некоторых лиц с сахарным диабетом развитие гипергликемии связано с нарушением превращения проинсулина в активный инсулин.

Нарушение пермиссивного действия гормонов. Под пермиссивным действием подразумевается создание оптимальных условий одним гормоном для проявления физиологической активности другого гормона. Например, глюкокортикоиды выполняют пермиссивную функцию для ряда гормонов дистантного действия (катехоламины, глюкагон, СТГ и др.). Известно, что адреналин осуществляет свое действие на клетки-мишени посредством находящихся на их поверхности адренорецепторов. А активация генов, кодирующих синтез этих рецепторов, осуществляется за счет действия глюкокортикоидов /1/.

Пермиссивное действие помимо глюкокортикоидов свойственно также тироксину и инсулину. Например, тироксин, обеспечивая синтез адренорецепторов, создает условия для действия катехоламинов. Вследствие того, что при инсулиновой недостаточности энергетический обмен в тканях нарушается, СТГ не может оказывать стимулирующее действие на рост.

Нарушения метаболизма гормонов также может привести к развитию эндокринопатий. Большая часть гормонов расщепляется в печени. Поэтому при патологии печени (цирроз печени, гепатит и др.) могут развиться эндокринные нарушения. При снижении метаболизма кортизола наряду с признаками гиперкортизолизма секреция АКТГ (принцип обратной связи) замедляется, что приводит к атрофии надпочечников. Недостаточная инактивация эстрадиола в печени уменьшает по принципу обратной связи секрецию гонадотропина. Это приводит к половым нарушениям у мужчин (уменьшению тестикулярной деятельности и импотенции).

Иногда встречаются эндокринопатии, развитие которых связано с чрезмерной активностью ферментов, участвующих в метаболизме гормонов. Например, высокая активность фермента инсулиназы является причиной относительной инсулиновой недостаточности.

7.2. Патологическаяфизиологиягипофиза

Причиной гиперфункции аденогипофиза являются доброкачественные опухоли железы или нарушение регулирующей функции гипоталамуса.

Гиперсекреция СТГ. Чрезмерная секреция СТГ наблюдается, в основном, при эозинофильной аденоме гипофиза. Гиперсекреция гормона в организме с незавершенным процессом роста приводит к развитию гигантизма, а в организме с завершенным процессом роста – к акромегалии. Рост больного гигантизмом превышает 2 метра, размеры тела увеличиваются. А при акромегалии наблюдается непропорциональное увеличение размеров различных отдельных частей тела, в основном, пальцев рук и ног, нижней челюсти, носа,

450