Патофизиология (Пособие для резидентуры)

клетках этот лимит утрачивается, и клетка приобретает потенциал к безпредельному делению. В норме при замещении эпителиальных клеток новыми, количество пролиферирующих клеток не превышает 5%, а при опухоли этот показатель может составлять более 40-60%.

Беспредельное деление клеток опухолевой ткани обеспечивается активацией теломеразы. Так, у лиц среднего возраста в постоянно пролиферирующих клетках отмечается высокая активность фермента теломеразы. В других соматических клетках активность фермента теломеразы резко снижена или ее не бывает. В результате этого в делящихся соматических клетках по мере увеличения числа делений клетки длина теломеров на одной или нескольких хромосомах постепенно укорачивается, деление клеток приостанавливается и она стареет. А в опухолевых клетках активность теломеразы бывает высокой, что обеспечивает репликацию теломер и в результате чего клетки приобретают способность к беспредельному делению.

Нарушение дифференциации проявляется полным или частичным прекращением созревания опухолевых клеток. Причиной этого является инактивация генов, обеспечивающих в норме дифференциацию клеток, которая возникает в результате дополнительных мутаций в процессе канцерогенеза.

Инвазивный рост – это проникновение опухолевых клеток в окружающее межклеточное пространство. Этот процесс сопровождается деструкцией тканей. Инвазия опухолевых клеток

вэкстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) состоит из четырех стадий (рис. 15.9):

отделение опухолевых клеток друг от друга;

деградация (расщепление) ЭЦМ;

соединение опухолевых клеток с деградированными компонентами;

миграция опухолевых клеток.

D. Миграция

C. Сочетание с деградированной внеклеточной матрицей

Рис. 15.9. Механизм выхода опухолевой клетки через базальную мембрану /9/.

262

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА 15

На первой стадии инвазии происходит отделение опухолевых клеток друг от друга.

Известно, что кадгерин Е, обеспечивающий межклеточную адгезию, является трансмембранным белком. Молекулы кадгерина соседних клеток соединяются друг с другом с участием ионов Ca2+, а участки кадгерина, обращенные в сторону цитоплазмы, постредством белков β-катенина создают связь с элементами цитоскелета. Соединение кадгеринов с катенином обеспечивает передачу антипролиферативных сигналов в сторону ядра. В результате процесс митоза не происходит. Это называется контактным торможением. При мутации генов, кодирующих белки β-катенина и кадгерина E, этот процесс останавливается и пролиферация клеток ускоряется. В то же самое время нарушается межклеточная связь и опухолевая клетка отделяется от места первичного расположения.

На второй стадии инвазии происходит локальная деградация базальной мембраны и интерстициальной соединительной ткани. Для этого путем выделения опухолевой клеткой протеолитических ферментов (коллагеназа, эластаза, катепсин, плазмин и др.) или путем их активации происходит деградация базальной мембраны и интерстициальной соединительной ткани. При этом возникают условия для миграции опухолевых клеток в здоровую ткань.

На третьей стадии инвазии опухолевые клетки соединяются с ламинином и фибронектином, которые являются компонентами деградированного ЭЦМ. Это связано с тем, что на всей поверхности опухолевых клеток имеются рецепторы ламинина и фибронектина (в норме такие рецепторы располагаются только на базальной поверхности клетки). При неоплазии деградированный ЭЦМ создает условия для инвазии и метастазирования. Так, при расщеплении ЭЦМ образуются перегородки и расположенные на поверхности опухолевых клеток рецепторы ламинина и фибронектина обеспечивают их миграцию в эти зоны.

На заключительной стадии инвазии опухолевые клетки под действием синтезируемых в них самих аутокринных факторов, совершая амебоподобные движения, мигрируют в прилежащее межклеточное пространство. Помимо этого клетки стромы, воздействуя на подвижность клеток, могут выделять паракринные вещества.

Злокачественные опухолевые клетки, отделяясь от места образования опухолевой ткани, способны проникать в другие ткани и органы и образовывать там опухолевые узлы с одинаковой структурой. Этот процесс называется метастазированием, а опухоли, образующиеся таким путем, называются метастатическими опухолями. Выделяют следующие пути метастазирования опухолевых клеток:

лимфатический путь – опухолевые клетки (больше всего карциномы), попадая в лимфатические сосуды, дают метастазы в регионарные и отдаленные лимфатические узлы;

гематогенный путь – опухолевые клетки (больше всего саркомы), распространяются, попадая в кровеносные пути;

контактный или имплантационный путь – это проникновение опухолевых клеток в близлежащие органы и ткани (например, метастазирование рака желудка в брыжейку, рака легких в плевру).

Иногда опухолевая клетка метастазирует несколькими путями. Процесс метастазирования состоит из трех стадий: интравазация, диссеминация (перенос опухолевых клеток

263

повышена, а активность ферментов тканевого дыхания (например, цитохромоксидаза, каталаза) снижена. Нарушение равновесия между гликолизом и тканевым дыханием, накопление в опухолевой ткани недоокисленных продуктов приводит к снижению рН среды. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает 85% ресинтеза АТФ, в опухолевой ткани этот показатель составляет 10-50%. Было установлено, что опухолевая клетка в сравнение с нормальной клеткой потребляет меньше кислорода, и ее устойчивость к гипоксии высока. Активация процесса гликолиза приводит к уменьшению содержания глюкозы в крови. За счет возникшей гипогликемии в организме компенсаторно повышается синтез глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов (увеличивается глюконеогенез). Эти гормоны повышают расщепление белков и жиров (депонированные жиры и белки мобилизуются). В результате возникает опухолевая кахексия.

В плазме крови и биоптатах онкологических больных наблюдается повышение ферментов гликолиза (гексокиназы, лактатдегидрогеназы, альдолазы и др.), ДНК полимеразы, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы и др.

Атипизм липидного обмена характеризуется повышением утилизации жирных кислот высокой плотности и холестерина («опухолевая клетка – ловушка для липидов»), увеличением синтеза липидов, составляющих клеточную структуру. Активность ферментов, обеспечивающих метаболизм липидов в опухолевой клетке, повышается. При злокачественных опухолях увеличивается катаболизм жирных кислот в организме, в результате усиливается мобилизация депонированных жиров. В этих условиях вследствие активации перекисного окисления липидов, в крови и тканях увеличивается количество свободных радикалов. Вследствие интенсивного усвоения опухолевыми клетками жирных кислот, липопротеинов и холестерина из крови, вероятность возникновения атеросклеротических изменений в сосудах онкологически больных относительно низкая.

Атипизм обмена электролитов и воды характеризуется ионным дисбалансом (в опухолевой клетке низкое содержание ионов Ca2+, K+ и высокое содержание ионов Na+, Mg2+) и избыточным накоплением воды в опухолевых клетках. При этом создаются благоприятные условия для интенсивного течения обмена веществ. Причина развития ионного дисбаланса в опухолевых клетках связана с нарушением структуры клеточной мембраны, а гипергидратация клетки – с повышением коллоидно-осмотического давления в опухолевых клетках.

Атипизм обмена витаминов. Опухолевые клетки используют витамины как субстрат для обмена веществ. Поэтому создаются благоприятные условия для разрастания и деления опухолевых клеток. Витамин Е, обладающий свойствами антиоксиданта, усваивается опухолевыми клетками, нейтрализуя свободные радикалы, он обеспечивает целостность мембраны. Согласно этому механизму опухолевые клетки обладают устойчивостью против цитотоксического действия свободных радикалов.

Функциональный атипизм опухолевой ткани характеризуется уменьшением функ-

ции бласттрансформированных клеток или ее качественным изменением (дисфункцией), а иногда ее повышением. Например, при гемобластозах лейкоциты не могут выполнять фагоцитоз, при карциноме печени гепатоциты теряют способность синтезировать альбумин, при глюкагономе, феохромоцитоме, инсулиноме увеличивается синтез опухолевыми клетками соответствующих гормонов.

Опухолевая клетка способна синтезировать белки, гормоны и др., не относящиеся к ткани, из которой она развилась. Например, при мелкоклеточном раке легких трансформированные клетки эпителия бронхов, синтезируя глюкокортикоиды, приводят к развитию эктопической формы синдрома Кушинга. При первичной опухоли печени опухолевые клетки усиленно синтезируют эмбриональный α-фетопротеин, при миеломе – белок Бенс-Джонса. Выявление этих веществ в плазме крови (онкомаркеры) имеет большое значение в диагностике опухолевых заболеваний.

Иммунологический атипизм опухолевой ткани – это изменение антигенных свойств опухолевых клеток. К опухолевым антигенам относятся:

266

клетки, несущие антигены, не распознаваемые иммунной системой, во время элиминации клеток, несущих опухолевые антигены, не выводятся из организма;

процесс костимуляции в иммунном ответе не происходит (лиганда T-лимфоцита, соответствующая молекуле костимуляции, не экспрессируется на поверхность опухолевых клеток)

в организме возникает состояние иммунной супрессии (ряд канцерогенных факторов сами могут вызывать состояние иммуносупрессии, а иногда опухолевые клетки секретируют иммуносупрессивные факторы).

Взаимодействие организма с опухолью. Взаимодействие организма с опухолью проявляется в следующих аспектах:

влияние опухоли на организм;

влияние организма на опухоль.

Влияние опухоли на организм проявляется общими признаками, возникающими в связи с местными изменениями. К общим признакам относятся опухолевая кахексия, паранеопластический синдром, образование язв, вторичные инфекции, кровотечения, болевой синдром, сдавливание опухолью окружающих тканей и функциональные изменения сдавленных органов.

Кахексия, расцениваемая как общее истощение организма, – это потеря массы тела за счет уменьшения мышечной и жировой ткани. Ниже приведены основные причины, вызывающие кахексию:

TNF-α (фактор некроза опухоли – раньше он назывался кахектином), синтезируемый макрофагами, моноцитами и другими клетками повышает катаболизм липидов в организме, что в свою очередь, снижает массу тела;

опухолевая клетка потребляет все субстраты, участвующие в метаболических и пластических процессах организма, нарушая тем самым все обменные процессы в организме;

продукты расщепления опухолевой ткани вызывают интоксикацию в организме;

первичные и метастатические опухоли, возникающие в пищеварительном тракте, приводят к нарушению процесса пищеварения;

опухолевая интоксикация и психическая депрессия, возникающая у онкологических больных, приводит к снижению аппетита.

Паранеопластический синдром – это совокупность неспецифических признаков, возникающих у онкологически больных. К ним относятся психоневрологический синдром (психоз, слабоумие, нейротрофическая патология и др.), эндокринопатии (эктопический синдром Кушинга и др.), гиперкальциемия (наиболее часто встречается при карциноме молочных желез, яичников, почек, щитовидной железы), дерматологические патологии (например, гиперкератоз, кожная порфирия, ихтиоз, гипертрихоз, псориаз, зуд кожи неизвестной этиологии и др.), повреждения костей и суставов (при аденоме паращитовидных желез и раке легких наблюдается остеопороз), сосудистые и гематологические нарушения (тромбоз, геморрагический синдром, анемия и др.) /6/.

Влияние организма на опухолевую ткань. Влияние канцерогенных веществ на организм, активация онкогенов и вознкновение опухолевой клетки не всегда приводит к формированию опухолевой ткани. В формировании опухоли ослабление антибластомной резистентности организма также играет важную роль. К противоопухолевой резистентности организма относятся антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные механизмы.

Основу антиканцерогенных механизмов составляют:

инактивация и расщепление канцерогенных веществ в жидких средах организма и клетках в результате окисления, деметилирования, сульфирования и т.д.;

268

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА 15

блокада проникновения канцерогенов в клетку или клеточное ядро, их инактивация и элиминация из организма;

инактивирование и расщепление канцерогенных веществ в результате их фагоцитоза;

элиминация из организма некоторых канцерогенов со свойствами гаптенов, которые подвергаются деструкции с участием антител и Т-лимфоцитов и т.д. Антимутационныемеханизмынаправленынапредотвращениетрансформациинормальной

клетки в опухолевую. Антимутационный механизм осуществляется за счет активации онкосупрессоров(восновном, антионкогенар53) иактивациисистемырепарацииДНК.

Значение антицеллюлярного механизма заключается в выявлении и уничтожении генотипически и фенотипически чужеродных клеток для сохранения постоянства нормального клеточного состава. Выделяют неспецифические и специфические механизмы

антицеллюлярной системы, оказывающей противоопухолевое действие. Неспецифические антицеллюлярные механизмы осуществляются со стороны макрофагов, NK – натуральных киллеров. Как и другие для организма генетически чужеродные вещества, опухолевые клетки подвергаются со стороны макрофагов фагоцитозу. А NК-клетки уничтожают опухолевые клетки, потерявшие в результате мутации молекулы MHC I. Специфические антицеллюлярные механизмы реализуются с участием клеточного и гуморального иммунитета. При клеточном иммунном ответе цитотоксические Т-лимфоциты, стимулированные опухолевыми антигенами, или путем непосредственного (прямого) соединения с опухолевыми клетками, или выделяя различные цитолитические вещества, уничтожают опухолевые клетки. При гуморальном иммунном ответе со стороны плазматических клеток синтезируются специфические иммуноглобулины (характерно для лейкозов).

Профилактика, диагностика и общие принципы лечения неоплазий. Под профилактикой неоплазий подразумевается устранение канцерогенных веществ из окружающей среды организма и уменьшение их количества (путем улучшения экологии и питания), индивидуальная защита организма (использование на производстве особой одежды, респираторов и т.д.), здоровый образ жизни (отказ от вредных привычек), проведение профилактических мероприятий. Ранняя диагностика опухолей основывается на современных достижениях молекулярной биологии и генной инженерии. С этой точки зрения большое значение имеет своевременное определение опухолевых маркеров. Клиническая и прогностическая оценка злокачественных опухолей зависит от их размеров, вовлечения в процесс регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов. Для этого используются критерии системы TNM (T – tumor, опухоль N – node, лимфатический узел, M – metastasis, метастаз). T – указывает на размеры опухоли, N – вовлечение в процесс регионарных лимфатических узлов, M – показывает наличие метастазов.

Одним из критериев, позволяющих верифицировать степень гистологической и биологической злокачественности опухоли, является пролиферационный индекс (ПИ). Маркером для определения ПИ является экспрессия Кi-67. Ki-67 – ядерный антиген, который является показателем нахождения клетки в стадии деления (пролиферации). ПИ показывает соотношение клеток, находящихся в стадии деления ко всем остальным и позволяет выделить опухолевые клетки, находящиеся в активной фазе клеточного цикла, на всём его протяжении (G1-, S-, G2- и M-фазы). Кi-67 отсутствует только в G0-периоде. Зная уровень индекса можно сделать прогноз выживаемости и выбрать оптимальную тактику лечения. Если уровень индекса высок, то есть делящихся клеток много, то такой рак хорошо подается химиотерапии. Это связано с тем, что препараты химиотерапии убивают только те клетки, которые находятся в стадии пролиферации.

Для лечения онкологических больных наряду с классической триадой (хирургическая, химио- и радиотерапия) используется и иммунотерапия (лечение моноклональными антителами).

269

Глава16. ГИПОКСИЯ

16.1. Гипоксия, видыиихклассификация

Типический патологический процесс, развивающийся в результате недостаточного снабжения тканей кислородом или нарушения усвоения кислорода со стороны клеток, называется гипоксией. Виды гипоксий различают по причинам возникновения, механизмам их развития, степени распространенности, скорости развития и продолжительности.

По причинам возникновения различают: экзогенную (гипобарическую, нормобарическую) и эндогенную (респираторную, циркуляторную, гемическую, тканевую, смешанную), а также нагрузочную (гипоксические нагрузки) и субстратную гипоксию. По степени

распространения: местную, общую; по скорости развития и продолжительности:

молниеносную, острую, подострую, хроническую; по степени тяжести: легкую, средней тяжести, критическую виды гипоксий.

Экзогенная гипоксия. Этот вид гипоксии возникает при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. К гипоксии экзогенного происхождения относится нормо- и гипобарическая гипоксии /7/. Гипобарическая гипоксия связана со снижением барометрического давления воздуха и соответствующего снижения парциального давления кислорода (в норме парциальное давление кислорода в воздухе – 159 мм рт.ст.). Гипобарическая гипоксия возникает при подъеме в горы, на высоту или разгерметизации в летательном аппарате (горная и высотная болезнь).

Нормобарическая гипоксия развивается при нормальном барометрическом давлении и низком парциальном давлении кислорода в воздухе. Например, при пребывании в закрытой комнате с малой площадью, в шахтах с плохой вентиляцией, выполнении работ в глубоких колодцах, подводных лодках и неисправности системы кислородного снабжения костюма подводников, а также при неисправности аппаратов искусственной вентиляции легких может наблюдаться такая гипоксия.

Во всех случаях патогенетическую основу экзогенной гипоксии составляет артериальная гипоксемия. Гипоксемия – это снижение общего содержания кислорода в артериальной крови. При этом уменьшается разница концентрации кислорода между кровью и тканями, затрудняется проникновение его в ткани. В результате в тканях нарушается газовый обмен и метаболизм.

Всвязи с гипоксемией наблюдается компенсаторная гипервентиляция легких, а это

приводит к гипокапнии (снижение в крови CO2). Гипокапния, являясь причиной смещения кривой диссоциации оксигемоглобина влево, еще больше затрудняет отдачу кислорода тканям. Развивается респираторный алкалоз. Затем в результате накопления в тканях недоокисленных продуктов газовый алкалоз может смениться на метаболический ацидоз. Другое отрицательное действие гипокапнии – это уменьшение поступления крови к сердцу и головному мозгу в результате сужения их артериол.

Внекоторых случаях (например, при пребывании в закрытой комнате с высоким содержанием углекислого газа во вдыхаемом воздухе) экзогенная гипоксемия сопровождается гиперкапнией и ацидозом. Гиперкапния легкой степени улучшает кровообращение сердца и головного мозга, оказывает возбуждающее действие на дыхатель-

ный центр. Однако повышение содержания CO2 в крови приводит к ацидозу, смещению кривой диссоциации оксигемоглобина вправо и еще большему осложнению гипоксии.

Дыхательная (респираторная) гипоксия. Причиной развития дыхательной гипоксии

270