Основы интенсивной терапии

ные и неблагоприятные исходы, связанные с ними, могут распределяться в популяции пациентов неравномерно. Этих различий можно избежать только при включении в исследование большой группы пациентов, что придает исследованию определенную мощность. Размер и сложность крупных клинических исследований повышает стои­ мость их проведения. Финансовая поддерж­ ка часто оказывается фармацевтическими компаниями и компенсируется прибылью от последующей продажи метода (препара­ та), поэтому и результат исследования, кото­ рое финансировалось организацией с целью выгоды, с большей вероятностью будет по­ ложительным в отношении данного метода

лечения.8 Это подчеркивает необходимость скрупулезной оценки характера исследова­ ния и интерпретации результатов.

Не ограничиваясь только интенсивной те­ рапией, следует отметить проблемы, связан­ ные с двойными публикациями положитель­ ных результатов исследования или отказом от публикации отрицательных результатов (формы публикационной погрешности — см ниже) и поздней публикацией результатов (например, исследование TRACMAN), так что даже очень тщательный обзор литерату­ ры может не обеспечить врача всей инфор­ мацией, которая должны быть доступна для принятия правильного решения в отноше­ нии лечения пациента.

КРИТИЧЕСКАЯ  ОЦЕНКА  ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке пользы определенного РКИ необходимо учитывать внутреннюю и внеш­ нюю обоснованность (валидность). Иссле­ дование должно быть достоверным — то есть результаты и заключения, сделанные авторами после его проведения, должны со­ ответствовать дизайну исследования. Если после проведения исследования мы хотим применить результаты в определенных кли­ нических условиях, в которых мы работаем, мы также должны оценить внешнюю досто­ верность исследования (которая также на­ зывается генерализация или пригодность).

В последующем разделе главы мы рас­ смотрим недавно завершенное РКИ, в кото­ ром проводилась оценка летальности после болюсной инфузионной терапии детям с тяжелыми инфекционными заболевания­ ми в Африке1 (заключение выделено ниже). Для адекватного анализа мы постараемся ответить на три вопроса (пользуясь реко­ мендациями, опубликованными Центром доказательной медицины Оксфордского университета,­ Великобритания):

1.Какова внутренняя валидность результа­ тов?

2.Каковы результаты исследования?

3.Какова внешняя обоснованность резуль­ татов?

Какова внутренняя валидность результатов исследования?

Нам интересно, является ли эффект лече­ ния, опубликованный в статье, достоверным и какова его величина. Другими словами, присутствует ли в исследовании система­ тическая ошибка при определении эффекта лечения, и было ли оказано какое-либо влия­ ние на ход исследования, что привело к лож­ ному заключению?

Погрешность (bias) — это систематиче­ ская ошибка в результатах исследования, ко­ торая может способствовать недооценке или переоценке действительного эффекта данно­ го метода лечения. Источники систематиче­ ской ошибки представлены в таблице 1.

Существуют определенные вопросы, ко­ торые помогут ответить на главный вопрос о внутренней достоверности результатов.

Были ли пациенты рандомизированы?

Рандомизация была выполнена извест­ ным и надежным методом формирования групп определенных размеров (см. ниже).

Анализ по принципу отнесения пациентов к группе, в которую они были распределены, называется «намерение лечить» (intention- to-treat). Анализ проводится исходя из того, какое воздействие было назначено изначально, а не того, что пациент получил на самом деле (даже если они не получали лечения или получили лечение другой группы пациентов). Это сохраняет эффект рандомизации и сводит к минимуму некоторые погрешности.

Все ли пациенты, включенные в исследование, учитывались при проведении анализа групп, в которые они были рандомизированы?

Чем больше пациентов не учитывается при последующей оценке, тем больше веро­ ятность погрешности, связанной с отсевом пациентов. Неучтенные пациенты могут иметь различные исходы по сравнению с группой, из которой они были исключены (например, все неучтенные пациенты могли умереть, или восстановились до уровня, не требующего дополнительного визита для по­ следующей оценки). Если исход нескольких пациентов соответствует ожидаемому, даже небольшие потери при повторной оценке могут привести к погрешности в результатах исследования. Отсев пациентов должен быть минимальным, предпочтительно менее 20 %.

Также необходимо знать общее количе­ ство пациентов, которые оценивались на пригодность к включению в исследование, и причины по которым некоторые пациен­ ты были исключены. Низкие показатели включения в РКИ частично связаны с до­ полнительным (неспецифическим) выбором пациентов, участвующих в исследовании, врачами. Кроме того, пациенты, включенные

вРКИ, могут отличаться от пациентов с под­ ходящими критериями, но не включенных

висследование в связи с возрастом, полом, расовой принадлежностью или тяжестью за­ болевания.

Внашем примере проводился комплексный анализ потока пациентов от оценки критериев включения до статистического

анализа. Все пациенты были анализированы на основе intention-to-treat. Отсев при повторной оценке составил приблизительно 2,5 % и равномерно распределился между группами.

Были ли терапевтические мероприятия объективными и знали ли врачи, какой препарат они получали для введения пациенту?

Слепое исследование снижает вероят­ ность того, что на исход повлияло не само вмешательство, а осведомленность, какое лечение получает пациент. Это важнее при субъективном измерении исхода (напри­ мер, при использовании шкал симптомов или оценке функционального улучшения), по сравнению с объективными признака­ ми исхода (летальный исход или, например, инсульт). Проведение слепого исследования предпочтительно, хотя не всегда возможно (например, при проведении хирургического вмешательства). В сравнительном исследо­ вании 0,9 % раствора хлорида натрия и аль­ бумина в исследовании SAFE сравниваемые растворы вводились в стеклянных бутылках, запечатанных в картонную коробку, чтобы врачи не знали, какой препарат вводится.

В нашем исследовании ни врачи, ни пациенты не могли осуществлять или получать лечение «вслепую». Однако оценка неврологического исхода спустя четыре недели после лечения проводилась персоналом, который не знал, в какую группу был распределен пациент. Это пример, когда элементы слепого исследования вводились по возможности и применялись к наиболее объективной оценке исхода.

Слепое исследование означает, что либо пациент, либо врач, либо тот и другой (двойное слепое) не знают группу, в которую попал пациент. Предвзятое мнение об исследуемом методе (как положительное, так и отрицательное) может привести к системной погрешности при оценке других аспектов лечения и представлении результатов.

Каковы результаты?

По возможности следует использовать дихотомически подход к оценке исхода («да» или «нет», например, при летальном исходе или развитии острого инфаркта миокарда), так как статистический анализ при этом бо­ лее прямолинеен, а результаты более значи­ мы.

Насколько выражен эффект от лечения?

Детальное обсуждение статистических методов выходит за рамки этой главы, но мы представляем способы оценки результатов, которые используются наиболее часто (см. таблицу 2).

Возьмем в качестве примера метод лече­ ния, который применялся для снижения ле­ тальности среди пациентов с тяжелым сеп­ сисом. Относительный риск (RR, relative risk) позволяет нам определить: во сколько раз возможность данного события в экспе­ риментальной группе больше по сравнению с контрольной группой. Относительный риск равен 1, если различия в исходе между груп­ пами отсутствуют. Если RR менее 1, исход с меньшей вероятностью будет отмечаться в экспериментальной группе, и наоборот RR более 1 означает, что в этой группе леталь­ ный исход более вероятен.

Абсолютное снижение риска (ARR, absolute risk reduction) позволяет определить различие рисков (или степени) исхода между экспериментальной и контрольной группа­

ми в абсолютном виде. Если исход одинаково возможен в экспериментальной и контроль­ ной группах, ARR равен 0.

Относительное снижение риска (RRR, relative risk reduction) позволяет опреде­ лить снижение риска развития события в экспериментальной группе по сравнению с риском события в контрольной группе. При этом важно учитывать частоту контрольного события (CER, control event rate). Пред­ ставьте вмешательство, при котором отно­ сительное снижение риска составляет 30 %. Если риск летального исхода в контрольной группе 10 % (частота контрольного события = 0,1), то относительное снижение риска на 30 % снижает риск летального исхода до 7 % в тот период времени, в который проводилось исследование или вмешательство. Однако, если CER при вмешательстве было неболь­ шой (скажем, 0,1 %), то RRR будет означать менее значимое преимущество для пациен­ тов, особенно учитывая стоимость исследо­ вания и риск развития побочных эффектов. Относительное снижение риска являет­ ся наиболее часто используемым методом оценки результата, так как он обеспечивает количественно больший приблизительный эффект лечения, по сравнению с абсолют­ ным снижением риска, особенно при низком значении частоты контрольного события.

Количество пациентов, у которых необходимо использовать метод для предотвращения одного случая неблагоприятного (ле-

тального) исхода (NNT, number needed to treat), считается, хотя это и спорно, наибо­ лее клинически значимым способом оценки исхода и представляет количество пациен­ тов, которым необходимо провести лечение исследуемым методом, чтобы предотвратить один случай нежелательного исхода. Когда изучаемый экспериментальный метод ухуд­ шает исходы, контрольное значение NNT становится отрицательным и обычно пере­ водится в положительное значение за счет переименования в количество пациентов, у которых необходимо использовать метод, для появления одного случая неблагоприятного (летального) исхода (NNH, number needed to harm).

В исследовании детей, получавших или нет болюсное введение раствора хлорида натрия, относительный риск (RR) летального исхода составил 1,44 (то есть летальный исход был более вероятен в группе хлорида натрия). Другими словами, на 44 % более вероятно, что пациент погибнет в группе хлорида натрия по сравнению с контрольной группой. Это достаточно высокий процент, учитывая значение летальности в контрольной группе — 7 %. Абсолютное снижение риска = (0,073 – 0,106) = –0,033, и NNH = 30 (1 / 0,033).

Насколько точно определен эффект от лечения?

По договоренности, мы считаем иссле­ дование положительным (то есть в котором есть различия между исследуемой и кон­ трольной группами), если статистический анализ показал, что с вероятностью в 95 % результат отражает истинные различия между экспериментальной и контрольной группами. Другими словами, результат ис­ следования не будет истинным в 5 % случаев

— если были бы проведены 20 идентичных исследований, 19 представят одинаковый результат, но в одном исследовании резуль­ тат будет противоположным.

Истинный относительный риск вмеша­ тельства, примененный ко всей популяции,

Эффектом плацебо называются преимущества или изменение исхода, отмеченные пациентом или врачом при назначении инертного лечения. Методы лечения сравниваются с соответствующим контролем, чтобы убедиться, что результаты не связаны с эффектом плацебо. Это наиболее важно при субъективной оценке исхода (шкала боли, удовлетворения, качества жизни и т.д.) по сравнению с объективной (летальность, ЧСС и т. д.).

никогда не известен, но тщательно прове­ денное контролируемое исследование мо­ жет обеспечить приблизительный эффект от лечения в выборке пациентов (субъектов исследования) в определенный период вре­ мени — это точечная оценка. Истинное значение относительного риска лечения яв­ ляется ложным в пределах, определенных исследованием; для определения этого пре­ дела используется доверительный интервал. 95 %-й доверительный интервал относитель­ ного риска означает, что мы можем быть уве­ рены на 95 %, что истинный эффект от лече­ ния (или относительный риск) находится в пределах установленного интервала.

При узком доверительном интервале то­ чечная оценка относительного риска по­ пуляции является точным отражением ис­ тинного значения в популяции (если он не появился в результате значительной погреш­ ности). Если 95 %-й доверительный интервал частично совпадает с величиной RR = 1,0, что соответствует отсутствию эффекта; в этом случае результат не является статистически достоверным. Если величина, соответствую­ щая отсутствию эффекта (RR = 1), находится за пределами 95 %-го доверительного интер­ вала, результат является статистически до­ стоверным на уровне 5 % (то есть результат мог стать следствием случайного совпаде­ ния менее чем в 5 % случаев).

Подсчет доверительного интервала для значения относительного риска сложен и не обсуждается в данной главе.

В нашем исследовании, где проводилась

Поможет ли результат исследования в лечении пациентов в моем ОИТ? (или какова внешняя достоверность результатов?)

Мы установили, что данное исследование показало внутреннюю валидность — оно было тщательно спланировано, а результаты, вероятнее всего, являются точным отраже­ нием для выбранной популяции. Теперь мы должны установить, можно ли применять результат данного исследования при лече­ нии прочих пациентов в других условиях (внешнюю обоснованность). В статье, опу­ бликованной Rothwell, описаны некоторые ошибки, связанные с этим критерием.9 Су­ ществует ряд вопросов, которые мы долж­ ны задать себе до принятия решения о при­ менении результатов исследования к своим пациентам.

Столь ли отличаются мои пациенты от пациентов, включенных в исследовании, чтобы не использовать результаты?

В идеале, мы должны задать себе вопрос, мог ли быть включен в исследование паци­ ент, который находится перед нами, и нет ли у него критериев исключения из исследова­ ния. На этот вопрос практически невозмож­ но ответить однозначно. По своей природе, РКИ оценивают метод лечения в контексте протокола клинического исследования, а не в общей клинической практике, поэтому внешняя валидность неизбежно будет мень­ ше идеальной. В реальности на эффект лече­ ния будут влиять такие факторы, как взаи­ моотношения доктора и пациента, эффект плацебо, предпочтения врача и больного и т. д. Все эти факторы минимизированы в

Очень важны условия, в которых прово­ дилось исследование. Различия между си­ стемами здравоохранения (и даже между разными странами с одинаковой системой здравоохранения) могут повлиять на внеш­ нюю валидность. Например, исследования вакцинации БЦЖ для предотвращения туберкулеза продемонстрировали значи­ тельную эффективность в более северных странах со значительно менее выраженным эффектом в южных. Кроме того, могут отме­ чаться значительные различия в использо­ вании вспомогательных методов лечения (не исследуемое лечение) — определенный вид терапии может считаться стандартом лече­ ния при данном состоянии в одной стране, но может редко применяться в другой.

Выбор центра, в котором проводится ис­ следование, также может влиять на внеш­ нюю валидность. Проведение исследования

вспециализированном ОИТ или крупном клиническом учреждении может показаться весьма заманчивым, но результат исследо­ вания будет более обобщенным при вклю­ чении в исследование различных лечебных учреждений. Взять, например, исследование гликемического контроля в ОИТ Бельгии10, в которое более 60 % пациентов были включе­ ны после выполнения кардиохирургического вмешательства. Это исследование показало относительное снижение риска летальности

вОИТ на 42 % у пациентов, рандомизиро­ ванных в группу жесткого гликемическо­ го контроля (концентрация глюкозы крови 4,4–6,1 ммоль/л или 80–110 мг/дл), по срав­ нению с традиционным лечением (концен­ трация глюкозы крови менее 11,1 ммоль/л